Spadea wurde 1993 Profi. Bereits in seinem zweiten Jahr auf der ATP Tour beendete er die Saison unter den ersten 100 der Tennis-Weltrangliste als jüngster Amerikaner. Er war zunächst in Doppelwettbewerben erfolgreicher als im Einzel, so feierte er 1995 seinen ersten Titel im Doppelwettbewerb von Buenos Aires. Auch das Jahr 2005 schloss er als jüngster Amerikaner in den Top 100 ab. 1997 folgten zwei weitere Doppelerfolge in Orlando und Taschkent.
In den folgenden Jahren erlangte er zweifelhafte Berühmtheit durch eine Negativserie von 21 Niederlagen in Folge, die er erst in der Saison 2000 in Wimbledon gegen Greg Rusedski brechen konnte. Als Folge dieser Erfolglosigkeit betätigte er sich in der Saison 2001 mehr bei der ATP Challenger Series, wo er das Turnier in Houston gewinnen konnte und außerdem drei weitere Finals erreichte. 2002 gewann er ein weiteres Challenger-Turnier in Miami.
In der Saison 2003 kämpfte er sich durch gute Ergebnisse vor allem bei Masters-Turnieren wieder in der Weltrangliste hoch. So erreichte er die Halbfinals der Indian Wells Masters und dem Masters-Turnier in Monte Carlo. 2004 war dann seine erfolgreichste Saison, die er mit seinem einzigen Einzeltitel in Scottsdale krönen konnte. Außerdem konnte er sich über 704.105 $ Preisgeld freuen, was 2004 auch zu seinem lukrativsten Jahr machte.
Seine Bestmarke in der Weltrangliste erreichte er im Einzel am 28. Februar 2005 mit dem 18. Rang, im Doppel mit dem 90. Platz am 12. Juni 2006.
Im Jahr 2010 beendete Vincent Spadea seine Profikarriere.
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