imported>Thomas Dresler: Klammern korrigiert

2025-03-01T11:01:00Z

Klammern korrigiert

Neue Seite

{{Infobox ICD
| 01-CODE = D81.8
| 01-BEZEICHNUNG = Sonstige kombinierte Immundefekte
}}
Das '''WHIM-Syndrom''' (kurz für ''[[Warze]]n-[[Hypogammaglobulinämie]]-[[Immundefizienz]]-[[Myelokathexis]]-[[Syndrom]]'') ist eine vererbbare, seltene [[Immunschwächekrankheit]].

== Geschichte ==
Das gemeinsame Auftreten der charakteristischen [[Symptom]]e des WHIM-Syndroms wurde erstmals 1964 beschrieben.<ref name="pmid14122792">{{Literatur |Autor=C. E. Krill, H. D. Smith, A. M. Mauer |Titel=Chronic idiopathic granulocytopenia |Sammelwerk=[[N Engl J Med]] |Band=270 |Datum=1964-05 |Seiten=973–979 |PMID=14122792}}</ref> Im Jahr 2000 konnte die genetische Ursache für dieses Syndrom gefunden werden.<ref name="pmid10767001">{{Literatur |Autor=R. J. Gorlin, B. Gelb, G. A. Diaz, K. G. Lofsness, M. R. Pittelkow, J. R. Fenyk Jr |Titel=WHIM syndrome, an autosomal dominant disorder: clinical, hematological, and molecular studies |Sammelwerk=Am J Med Genet |Band=91 |Nummer=5 |Datum=2000-04 |Seiten=368–376 |PMID=10767001}}</ref><ref name="pmid14612668">{{Literatur |Autor=A. V. Gulino |Titel=WHIM syndrome: a genetic disorder of leukocyte trafficking |Sammelwerk=[[Curr Opin Allergy Clin Immunol]] |Band=3 |Nummer=6 |Datum=2003-12 |Seiten=443-450 |PMID=14612668}}</ref> Das WHIM-Syndrom ist der erste Immundefekt, der auf einen Zytokinrezeptordefekt zurückzuführen ist.

In der Fachzeitschrift ''Cell'' stand Anfang 2015 ein Bericht des Clinical Center der National Institutes of Health in Bethesda/Maryland über einen Fall von Spontanheilung durch [[Chromothripsis]].<ref>[https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/61737 ''Spontanheilung einer Erbkrankheit durch Chromothripsis.''] In: ''Dt. Ärzteblatt.'' vom 6. Februar 2015, abgerufen am 7. Februar 2015. [[doi:10.1016/j.cell.2015.01.014]]</ref>

== Symptome ==
Charakteristisch für das WHIM-Syndrom ist eine Immunschwäche, die sich in wiederkehrenden bakteriellen und viralen Infektionen äußert. Davon sind insbesondere die Atemwege mit [[Sinusitis|Nasennebenhöhlenentzündungen]], [[Tonsillitis|Mandelentzündungen]] und [[Lungenentzündung]]en betroffen. Die Patienten sind anfällig für Infektionen mit [[Humane Papillomviren|humanen Papillomaviren]], die sich in zahlreichen Warzen, insbesondere im Hand- und Fußbereich, äußern. WHIM-Syndrom-Patienten haben darüber hinaus ein erhöhtes Risiko, an viral-bedingten Krebsarten, wie beispielsweise dem
[[Cervixkarzinom]], zu erkranken. Im [[Blutserum]] der Patienten können erniedrigte [[IgG]]-Konzentrationen gemessen werden (Hypogammaglobulinämie). [[Histologie|Histologisch]] erscheint das [[Knochenmark]] der WHIM-Patienten voller [[T-Vorläuferzelle]]n. Dem gegenüber kann eine [[Neutropenie]] beobachtet werden, die auf eine gestörte Auswanderung und somit Zurückhaltung [[neutrophiler Granulozyt]]en aus dem Knochenmark zurückgeführt werden kann (Myelokathexis). 

== Ursachen ==
Das WHIM-Syndrom ist eine autosomal-dominant vererbte Krankheit. Als häufigste Ursache, die bei 92 % der betroffenen Patienten gefunden wurde, werden [[Mutation]]en eines [[Gen]]s auf dem [[Genlocus]] 2q21, das den [[Chemokinrezeptor]] [[CXCR4]] codiert, angesehen.<ref name="pmid12692554">{{Literatur |Autor=P. A. Hernandez, R. J. Gorlin, J. N. Lukens u. a. |Titel=Mutations in the chemokine receptor gene CXCR4 are associated with WHIM syndrome, a combined immunodeficiency disease |Sammelwerk=[[Nature Genetics]]. |Band=34 |Nummer=1 |Datum=2003-05 |Seiten=70–74 |DOI=10.1038/ng1149 |PMID=12692554}}</ref> Diese Mutationen im intrazellulären Teil des membranständigen Rezeptors für das [[Zytokin]] [[CXCL12]] (SDF-1) führen zu einem verkürzten Rezeptorprotein, dem die Fähigkeit der Internalisierung nach Aktivierung fehlt. Somit sind Mechanismen der negativen Selbstregulation unterbrochen und der Rezeptor kann dauerstimuliert werden.<ref name="pmid18436740">{{Literatur |Autor=B. Lagane, K. Y. Chow, K. Balabanian u. a. |Titel=CXCR4 dimerization and beta-arrestin-mediated signaling account for the enhanced chemotaxis to CXCL12 in WHIM syndrome |Sammelwerk=[[Blood (Zeitschrift)|Blood]] |Band=112 |Nummer=1 |Datum=2008-07 |Seiten=34–44 |DOI=10.1182/blood-2007-07-102103 |PMID=18436740}}</ref> Eine Verminderung der Expression von CXCR4 ist zudem Voraussetzung für das Verlassen von [[T-Vorläuferzelle]]n aus dem [[Knochenmark]]. Aufgrund der Mutation und der fehlenden Internalisierung von CXCR4 bleibt auf der Oberfläche der TZ-Vorläuferzellen. Diese Vorläuferzellen können daher das Knochenmark nicht verlassen und sind die Ursache für die histologischen Befunde im Knochenmark und Blut.

Das WHIM-Syndrom kann jedoch vereinzelt auch bei Patienten (bei 8 % der Patienten) mit einem nicht-mutierten (Wildtyp) CXCR4 beobachtet werden. Eine mögliche Ursache bei diesen Patienten ist eine Fehlfunktion von Proteinen, die an der Internalisierung von CXCR4 beteiligt sind, wie beispielsweise [[G-Protein-gekoppelter Rezeptor|G-Protein-gekoppelte Rezeptorkinasen (GRKs)]].<ref name="pmid18274673">{{Literatur |Autor=K. Balabanian, A. Levoye, L. Klemm u. a. |Titel=Leukocyte analysis from WHIM syndrome patients reveals a pivotal role for GRK3 in CXCR4 signaling |Sammelwerk=J. Clin. Invest. |Band=118 |Nummer=3 |Datum=2008-03 |Seiten=1074–1084 |DOI=10.1172/JCI33187 |PMC=2242619 |PMID=18274673}}</ref>

Da der CXCR4-Rezeptor auch bei anderen Migrations- und Homingprozessen eine Rolle spielt, ist auch die Immunabwehr in der Peripherie gestört.<ref name="pmid19057201">{{Literatur |Autor=T. Kawai, H. L. Malech |Titel=WHIM syndrome: congenital immune deficiency disease |Sammelwerk=[[Curr Opin Hematol]] |Band=16 |Nummer=1 |Datum=2009 |Seiten=20–26 |PMID=19057201}}</ref>

== Therapie ==
Zur Behandlung von Patienten wird in den USA der [[CXCR4|CXCR4-Antagonist]] [[Mavorixafor]] (Handelsname: ''Xolremdi''; Hersteller: [[X4 Pharmaceuticals]] resp. [[Norgine]]) eingesetzt. Zulassungsstudien zufolge erhöht ''Xolremdi'' die [[Neutrophiler Granulozyt|Neutrophilen]]- und [[Lymphozyt]]enwerte signifikant. Dadurch verringerte sich die durchschnittliche jährliche Infektionsrate bei Betroffenen um 60 %, und schwere Infektionen traten um über 75 % seltener auf.<ref>[https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda%20docs/nda/2024/218709Orig1s000RiskR.pdf RISK ASSESSMENT and RISK MITIGATION REVIEW(S)], FDA vom 30. April 2024, abgerufen am 27. Februar 2025 (englisch)</ref> Außerdem reduzierte sich die Warzenanzahl durchschnittlich um 75 %.<ref>[https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32870250/ Results of a phase 2 trial of an oral CXCR4 antagonist, mavorixafor, for treatment of WHIM syndrome], blood, abgerufen am 27. Februar 2025 (englisch)</ref>

In Europa befindet sich Mavorixafor derzeit im Bewertungsverfahren der Europäischen Arzneimittel Agentur (EMA).<ref>[https://investors.x4pharma.com/news-releases/news-release-details/x4-pharmaceuticals-announces-ema-validation-marketing/ X4 Pharmaceuticals Announces EMA Validation of Marketing Authorization Application (MAA) for Mavorixafor for the Treatment of WHIM Syndrome], PM X4 vom 4. Januar 2025, abgerufen am 27. Februar 2025 (englisch)</ref><ref>[https://www.drugs.com/mavorixafor.html Mavorixafor], drugs.com, abgerufen am 27. Februar 2025 (englisch)</ref> Im Juli 2019 klassifizierte die EMA Mavorixafor bereits als Orphan Drug.<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/orphan-designations/eu-3-19-2183 orphan designation for treatment of WHIM syndrome], EMA, abgerufen am 27. Februar 2025 (englisch)</ref>
Die Verwendung weiterer CXCR4-Antagonisten, wie Plerixafor, wird derzeit in klinischen Studien untersucht.

== Weblinks ==
* {{Orphanet|ID=51636 |Name=WHIM-Syndrom |Abruf=}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

{{SORTIERUNG:Whim Syndrom}}
[[Kategorie:Erbkrankheit]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Inneren Medizin]]

WHIM-Syndrom - Versionsgeschichte

imported>Thomas Dresler: Klammern korrigiert