https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?action=history&feed=atom&title=VemurafenibVemurafenib - Versionsgeschichte2026-06-09T10:29:51ZVersionsgeschichte dieser Seite in Wikipedia (Deutsch) – Lokale KopieMediaWiki 1.43.8https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?title=Vemurafenib&diff=2359115&oldid=previmported>ChemoBot: Entferne Parameter „Suchfunktion“ aus {{Infobox Chemikalie}} und bereinige Leerzeilen2026-01-24T09:29:03Z<p>Entferne Parameter „Suchfunktion“ aus {{Infobox Chemikalie}} und bereinige Leerzeilen</p>
<p><b>Neue Seite</b></p><div>{{Infobox Chemikalie<br />
| Strukturformel = [[Datei:Vemurafenib Formula V.svg|300px|Strukturformel von Vemurafenib]]<br />
| Freiname = Vemurafenib<br />
| Andere Namen = * ''N''-(3-{[5-(4-Chlorphenyl)-1''H''-pyrrolo[2,3-''b'']pyridin-3-yl]carbonyl}-2,4-difluorphenyl)-1-propansulfonamid <small>([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])</small><br />
* PLX4032<br />
* RG7204<br />
* RO5185426<br />
* Vemurafenibum <small>([[Latein]])</small><br />
| Summenformel = C<sub>23</sub>H<sub>18</sub>ClF<sub>2</sub>N<sub>3</sub>O<sub>3</sub>S<br />
| CAS = {{CASRN|918504-65-1}}<br />
<!-- 1029872-54-5 gelöscht --><br />
| EG-Nummer = 850-250-7<br />
| ECHA-ID = 100.287.801<br />
| PubChem = 42611257<br />
| ChemSpider = 24747352<br />
| DrugBank = DB08881<br />
| ATC-Code = {{ATC|L01|EC01}}<br />
| Wirkstoffgruppe = [[Proteinkinase#Serin/Threonin-Kinasen|Serin/Threonin-Kinase]]-Inhibitor<br />
| Wirkmechanismus = Hemmung der B[[Raf (Protein)|RAF]]-Kinase<br />
| Molare Masse = 489,92 g·[[mol]]<sup>−1</sup><br />
| Aggregat = fest<br />
| Dichte = <br />
| Schmelzpunkt = <br />
| Siedepunkt = <br />
| Dampfdruck = <br />
| Löslichkeit = <br />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="BLD">{{BLDpharm|213|BD212389|Name=N-(3-(5-(4-Chlorophenyl)-1H-pyrrolo[2,3-b]pyridine-3-carbonyl)-2,4-difluorophenyl)propane-1-sulfonamide, 98+%|Abruf=2024-03-12}}</ref><br />
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|07}}<br />
| GHS-Signalwort = Achtung<br />
| H = {{H-Sätze|315|319|335}}<br />
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}<br />
| P = {{P-Sätze|261|305+351+338}}<br />
| Quelle P = <ref name="BLD"/><br />
}}<br />
<br />
'''Vemurafenib''' (Handelsname ''Zelboraf'') ist ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Proteinkinaseinhibitor]]en, der in der Behandlung des [[Malignes Melanom|malignen Melanoms]] als [[Palliativtherapie]] eingesetzt wird, um in einem unheilbaren Stadium der Erkrankung das Überleben zu verlängern. Die Zulassung in der EU besteht seit 2012. Vemurafenib wurde von [[Hoffmann-La Roche|Roche]] und [[Plexxikon]] entwickelt. Plexxikon wurde im April 2011 von [[Daiichi Sankyō|Daiichi-Sankyo]] gekauft, so dass diese beiden Firmen Vemurafenib nun gemeinsam vermarkten.<ref>[http://www.daiichisankyo.com/media_investors/media_relations/press_releases/detail/005917.html ''Plexxikon Announces European Approval of Zelboraf(R) for the Treatment of Patients with BRAF Mutation-Positive Metastatic Melanoma''.] Pressemeldung von Daiichi-Sankyo vom 20. Februar 2012, abgerufen am 6. September 2013.</ref><ref>[http://www.akdae.de/Arzneimitteltherapie/NA/Archiv/2012034-Zelboraf.pdf Neue Arzneimittel: Zelboraf<sup>®</sup> (Vemurafenib)] (PDF; 123&nbsp;kB) Information der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ), Stand: 12. Juni 2012.</ref><ref>[http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/medicines/human/medicines/002409/human_med_001544.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 ''Zelboraf EPAR - Summary for the public''.] Europäische Arzneimittelagentur (EMA); abgerufen am 6. September 2013 (englisch).</ref><ref>[http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002409/WC500124320.pdf Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit.] (PDF; 113&nbsp;kB) EMA (deutsch) abgerufen am 6. September 2013.</ref><br />
<br />
== Wirkmechanismus ==<br />
Vemurafenib ist ein selektiver Inhibitor des [[Onkogen]]s [[Raf (Protein)#B-Raf|B-Raf]], einer [[Proteinkinase#Serin/Threonin-Kinasen|Serin/Threonin-Kinase]]. In einer Reihe von Krebserkrankungen wird das Onkogen B-Raf in den Tumorzellen aktiviert. Beim malignen Melanom ist dies in etwa 70&nbsp;%, beim [[Schilddrüsenkrebs]] zu 30 bis 70&nbsp;%, beim [[Ovarialkarzinom]] zu 15 bis 30&nbsp;% und beim [[Kolorektales Karzinom|kolorektalen Karzinom]] zu 5 bis 20&nbsp;% der Erkrankungen der Fall.<ref name="PMID18458053" /> Mutationen in B-Raf bewirken eine erhöhte Kinaseaktivität, was eine Überaktivierung des mitogenaktivierten Proteinkinase-Wegs zur Folge hat. In Modellorganismen mit [[Xenotransplantation|xenotransplantatierten]] malignen Melanomen konnte mit Vemurafenib B-Raf deaktiviert und eine Regression der Tumoren beobachtet werden. Die Deaktivierung von B-Raf bewirkt in den Tumorzellen deren [[Apoptose]].<ref name="PMID18458053">E. Sala, L. Mologni, S. Truffa, C. Gaetano, G. E. Bollag, C. Gambacorti-Passerini: {{Webarchiv |url=http://mcr.aacrjournals.org/content/6/5/751.full.pdf+htm |text=''BRAF silencing by short hairpin RNA or chemical blockade by PLX4032 leads to different responses in melanoma and thyroid carcinoma cells.'' |wayback=20160202045719}} In: ''[[Molecular Cancer Research]]'' Band 6, Nummer 5, Mai 2008, S.&nbsp;751–759, [[doi:10.1158/1541-7786.MCR-07-2001]]. PMID 18458053.</ref><br />
<br />
Etwa 50&nbsp;% der humanen malignen Melanome weisen die Mutation V600E in B-Raf auf. Nur bei diesem Genotyp wirkt Vemurafenib. Bei diesem Mutationstyp ist in der Position 600 an Stelle von [[Valin]] (V) [[Glutaminsäure]] (E) in das B-Raf-Protein eingebaut. Aus den Ergebnissen früher [[Klinische Studie|klinischer Studien]] (Phase I und II) wurde bei einigen Patienten ein zeitlich begrenztes Ansprechen des Tumors auf den Wirkstoff festgestellt, das heißt, dass sich nach einer bestimmten Behandlungsdauer eine Resistenz der Tumorzellen gegenüber Vemurafenib einstellt. Als Ursache für die Resistenzbildung wird ein „Umschalten“ der Tumorzellen auf einen anderen Signalweg vermutet.<ref name="PMID20942773">E. Livingstone, L. Zimmer, S. Piel, D. Schadendorf: ''PLX4032: does it keep its promise for metastatic melanoma treatment?'' In: ''[[Expert Opinion on Investigational Drugs]]'' Band 19, Nummer 11, November 2010, S.&nbsp;1439–1449, [[doi:10.1517/13543784.2010.527945]]. PMID 20942773. (Review).</ref> So wurde bei einigen Zellen mit Resistenzbildung eine verstärkte [[Genexpression|Expression]] von PDGFRB (ein ''[[Platelet Derived Growth Factor]]'' Rezeptor) beobachtet, wodurch ein alternativer Überlebensweg (an Stelle von B-Raf) eingeschlagen wurde. Bei anderen resistenten Zellen wurde die Aktivierung des Onkogens NRAS (Neuroblastom-[[Ras (Protein)|RAS]]) festgestellt, was den normalen B-RAF-Überlebensweg wieder aktiviert.<ref name="PMID21107323">R. Nazarian, H. Shi, Q. Wang, X. Kong, R. C. Koya, H. Lee, Z. Chen, M. K. Lee, N. Attar, H. Sazegar, T. Chodon, S. F. Nelson, G. McArthur, J. A. Sosman, A. Ribas, R. S. Lo: ''Melanomas acquire resistance to B-RAF(V600E) inhibition by RTK or N-RAS upregulation.'' In: ''[[Nature]]'' Band 468, Nummer 7326, Dezember 2010, S.&nbsp;973–977, [[doi:10.1038/nature09626]]. PMID 21107323.</ref><br />
<br />
Die IC<sub>50</sub> gegenüber V600E-Mutanten liegt bei 44&nbsp;nmol/L,<ref name="PMID18458053" /> während es bei Zellen vom [[Wildtyp]] bei über 2,4&nbsp;µmol/L liegt.<ref name="PMID20149136">R. Halaban, W. Zhang, A. Bacchiocchi, E. Cheng, F. Parisi, S. Ariyan, M. Krauthammer, J. P. McCusker, Y. Kluger, M. Sznol: ''PLX4032, a selective BRAF(V600E) kinase inhibitor, activates the ERK pathway and enhances cell migration and proliferation of BRAF melanoma cells.'' In: ''[[Pigment Cell & Melanoma Research]]'' Band 23, Nummer 2, April 2010, S.&nbsp;190–200, [[doi:10.1111/j.1755-148X.2010.00685.x]]. PMID 20149136. {{PMC|284897}}.</ref><br />
<br />
== Nebenwirkungen ==<br />
Im August 2013 wies der Hersteller [[Hoffmann-La Roche|Roche]] in einem [[Rote-Hand-Brief]] auf zwei Nebenwirkungen von Vemurafenib hin<ref>{{Internetquelle |url=http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2013/20130830.pdf |titel=Rote-Hand-Brief von Roche am 30. August 2013 |format=PDF; 127&nbsp;kB |abruf=2013-09-05}}</ref>:<br />
* Risiko für eine Progression maligner Erkrankungen, die mit einer [[G-Protein Ras|RAS]]-Mutation in Verbindung stehen<br />
* Arzneimittelausschlag mit Eosinophilie und systemischen Symptomen ([[DRESS-Syndrom]])<br />
<br />
Die Kombination mit [[Strahlentherapie]] beim [[Melanom]] kann zur [[Cutis verticis gyrata]] führen.<ref name="emed">[https://emedicine.medscape.com/article/1113735-overview emedicine]</ref><br />
<br />
== Zulassung ==<br />
Die US-amerikanische [[Food and Drug Administration]] (FDA) hat im August 2011 Zelboraf<sup>®</sup> (Vemurafenib) für die Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem Melanom und einer BRAF-V600-Mutation zugelassen.<ref>[http://www.roche.de/presse/meldungen/FDA-erteilt-Zulassung-fuer-Zelboraf-Vemurafenib-und-Begleittest-fuer-BRAF-Mutation-positives-metastasierendes-Melanom-einer-toedlichen-Form-von-Hautkrebs-Alle-1-2687.html FDA erteilt Zulassung für Zelboraf (Vemurafenib) und Begleittest für BRAF-Mutation-positives metastasierendes Melanom, einer tödlichen Form von Hautkrebs], Pressemeldung Roche vom 22. August 2011</ref> im Februar 2012 folgte die Zulassung durch die [[Europäische Kommission|EU-Kommission]] für den europäischen Markt.<ref>[http://www.nzz.ch/nachrichten/wirtschaft/aktuell/roche_erhaelt_eu-zulassung_fuer_hautkrebs-medikament_1.15164782.html ''Roche erhält EU-Zulassung für Hautkrebs-Medikament''.] [[Neue Zürcher Zeitung|NZZ]] Online, 27. Februar 2012.</ref> In Deutschland hat das Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen ([[Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen|IQWiG]]) den Zusatznutzen von Vemurafenib überprüft. Demnach stehen im Vergleich mit [[Dacarbazin]] erhebliche Vorteile in Bezug auf das Gesamtüberleben jedoch gravierende Nebenwirkungen gegenüber. Insgesamt ergibt sich ein Hinweis auf einen beträchtlichen Zusatznutzen.<ref>{{IDW-online | ID=483382 | Titel=Hinweis auf beträchtlichen Zusatznutzen von Vemurafenib bei fortgeschrittenem Melanom | Autor= Anna-Sabine Ernst | Institution=[[Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen]] (IQWiG) | Datum=15. Juni 2012 |Abruf=2015-08-24}}</ref><br />
<br />
Vemurafenib befindet sich derzeit in der klinischen Phase II bei Patienten mit malignem Melanom mit [[Hirnmetastase]]n.<ref>{{clinicaltrials|NCT01378975|A Study of Vemurafenib in Metastatic Melanoma Patients With Brain Metastases|II}}</ref><br />
<br />
== Literatur ==<br />
* K. S. Smalley: ''PLX-4032, a small-molecule B-Raf inhibitor for the potential treatment of malignant melanoma.'' In: ''[[Current Opinion in Investigational Drugs]]'', Band 11, Nummer 6, Juni 2010, S.&nbsp;699–706, PMID 20496265. (Review).<br />
* C. A. Pratilas, D. B. Solit: ''Targeting the mitogen-activated protein kinase pathway: physiological feedback and drug response.'' In: ''[[Clinical Cancer Research]]'', Band 16, Nummer 13, Juli 2010, S.&nbsp;3329–3334, [[doi:10.1158/1078-0432.CCR-09-3064]]. PMID 20472680. {{PMC|291221}}. (Review).<br />
* C. Shepherd, I. Puzanov, J. A. Sosman: ''B-RAF inhibitors: an evolving role in the therapy of malignant melanoma.'' In: ''[[Current Oncology Reports]]'', Band 12, Nummer 3, Mai 2010, S.&nbsp;146–152, [[doi:10.1007/s11912-010-0095-2]]. PMID 20425073. (Review).<br />
* C. Wellbrock, A. Hurlstone: ''BRAF as therapeutic target in melanoma.'' In: ''[[Biochemical Pharmacology]]'', Band 80, Nummer 5, September 2010, S.&nbsp;561–567, [[doi:10.1016/j.bcp.2010.03.019]]. PMID 20350535. (Review).<br />
<br />
== Weblinks ==<br />
* [https://www.focus.de/gesundheit/ratgeber/krebs/news/malignes-melanom-neue-hoffnung-fuer-hautkrebspatienten_aid_646044.html ''Malignes Melanom – Neue Hoffnung für Hautkrebspatienten.''] In: [[Focus Online]], 15. Juli 2011<br />
<br />
== Einzelnachweise ==<br />
<references /><br />
<br />
{{Gesundheitshinweis}}<br />
<br />
[[Kategorie:Proteinkinaseinhibitor]]<br />
[[Kategorie:Arzneistoff]]<br />
[[Kategorie:Sulfonamid]]<br />
[[Kategorie:Chlorbenzol]]<br />
[[Kategorie:Diarylketon]]<br />
[[Kategorie:Pyridin]]<br />
[[Kategorie:Pyrrol]]<br />
[[Kategorie:Difluorbenzol]]</div>imported>ChemoBot