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2024-12-05T20:11:56Z

BKL De novo aufgelöst

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[[Datei:VEGF Vammin.png|250px|mini|Kristallstruktur von Vammin, einem VEGF-F aus Schlangengift]]
Die '''vaskulären endothelialen Wachstumsfaktoren''' (die englische Abkürzung '''VEGF''' für '''Vascular Endothelial Growth Factor''' ist auch im Deutschen üblich) sind eine Gruppe wichtiger [[Signaltransduktion|Signalmoleküle]], die hauptsächlich sowohl in der [[Vaskulogenese]] (''[[Genetische Variation (Mensch)#de-novo-Mutation|de novo]]''-Bildung des embryonalen [[Blutkreislauf|Blutgefäßsystems]] und [[Lymphatisches System|Lymphgefäßsystems]]) als auch in der [[Angiogenese]] und der [[Lymphangiogenese]] (dem Wachstum neuer Blut- bzw. Lymphgefäße ausgehend von existierenden Gefäßen) seine Wirkung entfaltet. Wie der Name bereits impliziert, stimuliert dieser Faktor hauptsächlich die direkt an das Blut angrenzende Zellschicht (das vaskuläre [[Endothel]]), hat aber auch Effekte auf andere Zellen (z. B. Stimulation der Migration von [[Monozyt]]en und [[Makrophage]]n). ''In vitro'' stimuliert VEGF die [[Zellteilung|Teilung]] und [[Zellmigration|Migration]] von Endothelzellen. In Säugetieren sind fünf verschiedene VEGFs bekannt (A-D sowie PlGF), von denen jedes einzelne in verschiedenen Formen auftreten kann, die durch [[alternatives Spleißen]] und [[posttranslationale Modifikationen]] erzeugt werden.<ref name="Yla">S Yla-Herttuala, TT Rissanen, I Vajanto, J Hartikainen: ''Vascular endothelial growth factors: biology and current status of clinical applications in cardiovascular medicine''. In: ''[[J Am Coll Cardiol]].'', 2007 Mar 13, 49(10), S. 1015–1026, PMID 17349880.</ref>

Der Begriff ''VEGF'' beschreibt eine Familie von [[Protein]]en, welche unterschiedliche Eigenschaften haben. Zuerst entdeckt wurde VEGF-A, danach wurden die Faktoren VEGF-B und PlGF ''(Placental Growth Factor)'' sowie [[VEGF-C]] und VEGF-D (beide wichtig für die Bildung der [[Lymphgefäß]]e) entdeckt. Daneben existieren noch die verwandten viralen Homologen (VEGF-E) und die im [[Schlangengift]] vorhandenen VEGF-F.

== VEGF-A ==
VEGF-A wird in allen vaskularisierten Geweben gefunden, und es wird vermutet, dass es für die vaskuläre [[Homöostase]] notwendig ist. Das [[Gen]], das für VEGF-A kodiert, kann durch [[Alternatives Spleißen|alternatives Splicing]] verschiedene Varianten des Proteins von unterschiedlicher Länge hervorbringen. So wurden bisher in Menschen die Varianten
VEGF-A121, VEGF-A138, VEGF-A145,VEGF-A162,VEGF-A165, VEGF-A165b, VEGF-A189 und VEGF-A206
beschrieben (die Zahlen entsprechen der Anzahl der [[Aminosäuren]] im jeweiligen Protein).

Diese Proteine unterscheiden sich jeweils nur durch kurze Domänen am C-Terminus, was jedoch einen großen Einfluss auf ihre biologische Funktion hat und ihre Interaktion mit [[Heparansulfat|Heparan-Sulfaten]] und dem Ko-Rezeptor Neuropilin steuert.<ref name="DOI10.1007/s00018-006-6254-9">S. Cebe Suarez, M. Pieren u. a.: ''A VEGF-A splice variant defective for heparan sulfate and neuropilin-1 binding shows attenuated signaling through VEGFR-2.'' In: ''Cellular and Molecular Life Sciences.'' 63, 2006, S. 2067–2077, [[doi:10.1007/s00018-006-6254-9]].</ref>

== Funktion ==
Alle Mitglieder der VEGF-Familie bewirken eine zelluläre Antwort, indem sie an eine [[Tyrosinkinase]], den VEGF-Rezeptor (VEGFR), binden und so das extrazelluläre Signal ins Zellinnere weiterleiten. Es existieren drei Rezeptoren (VEGFR 1–3), wobei unterschiedliche [[Affinität (Biochemie)|Affinitäten]] zu beobachten sind. So bindet VEGF-A nur an den Rezeptor Typ 1 und 2, während PlGF und VEGF-B nur an den Rezeptor Typ 1 binden und VEGF-C und VEGF-D nur an die Rezeptoren Typ 2 und 3. VEGF-E und F binden beide an die Rezeptoren Typ 2.
Die Rezeptoren dimerisieren, nachdem sie VEGF gebunden haben, und [[Phosphorylierung|phosphorylieren]] sich dann gegenseitig. Damit werden sie aktiv und leiten das [[Signaltransduktion|Signal]] weiter.

Die Produktion von VEGF wird angeregt, wenn Zellen [[Hypoxie (Medizin)|nicht genug Sauerstoff]] erhalten. In diesem Fall produzieren Zellen [[Hypoxie-induzierter Faktor|hypoxie-induzierte Faktoren]], welche zur Ausschüttung von VEGF und schließlich zur [[Angiogenese]] führen. Dies wurde an Zelllinien aufgeklärt.<ref>K. M. Mohamed, A. Le u. a.: ''Correlation between VEGF and HIF-1alpha expression in human oral squamous cell carcinoma.'' In: ''Experimental and molecular pathology'', Band 76, Nummer 2, April 2004, S. 143–152, [[doi:10.1016/j.yexmp.2003.10.005]], PMID 15010293.</ref><ref>D. Shweiki, A. Itin u. a.: ''Vascular endothelial growth factor induced by hypoxia may mediate hypoxia-initiated angiogenesis.'' In: ''[[Nature]]'' Band 359, Nummer 6398, Oktober 1992, S. 843–845, [[doi:10.1038/359843a0]], PMID 1279431.</ref>

In der Gefäßwand fördert VEGF die Produktion von [[Stickstoffmonoxid]] (NO), dies wiederum führt zur [[Vasodilatation|Gefäßerweiterung (Vasodilatation)]] und zum Absinken des [[Blutdruck]]s.<ref>{{Literatur|Autor=Timothy D. Henry et al.|Titel=The VIVA Trial: Vascular Endothelial Growth Factor in Ischemia for Vascular Angiogenesis|Sammelwerk=[[Circulation]]|Nummer=107|Jahr=2003|Seiten=1359–1365|Online=[http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/107/10/1359 ahajournals.org]}}</ref>

== Medizinische Bedeutung ==
[[Datei:VEGF-inhibitors v.01.svg|mini|hochkant=2.0|Schematische Darstellung verschiedener VEGF-A-Inhibitoren.]]

Eine erhöhte [[Genexpression|Expression]] von VEGF-A wird bei einer Reihe von [[Tumor]]en gefunden, bei denen er die Durchlässigkeit der Blutgefäße erhöht und damit die [[Blut-Tumor-Schranke]] öffnet. Zudem spielt die Interaktion zwischen VEGF und dem VEGF-Rezeptor in der [[Niere]] eine wichtige Rolle bei der Entwicklung des Organs und in der Aufrechterhaltung der [[Nierenkörperchen#Blut-Harn-Schranke|Filtrationsbarriere]].<ref>{{Literatur|Autor=Hassane Izzedine et al.|Titel=Angiogenesis Inhibitor Therapies: Focus on Kidney Toxicity and Hypertension|Sammelwerk=[[American Journal of Kidney Diseases]]|Nummer=50|Jahr=2007|Seiten=203–218|Online=[http://www.ajkd.org/article/PIIS0272638607008359/abstract?browse_volume=50&issue_key=S0272-6386%2807%29X0231-2&issue_preview=no&select1=no&select1=no&vol= ajkd.org]}}</ref>

Der [[monoklonaler Antikörper|monoklonale Antikörper]] [[Bevacizumab]] bindet an VEGF-A und hemmt so die [[Angiogenese|Gefäßneubildung]] (Angiogenese).
Bevacizumab wurde in [[Klinische Studie#Phasen einer Arzneimittelstudie|Phase-III-Studien]] erfolgreich gegen [[Darmkrebs]], [[Lungenkrebs]] und [[Brustkrebs]] eingesetzt. In Phase-II-Studien wurde Bevacizumab eingesetzt bei der Behandlung von [[Bauchspeicheldrüsenkrebs]], [[Nierenkrebs]] und [[Prostatakrebs]]. Nebenwirkungen sind [[Blutung]]en, [[Geschwür]]e im [[Magen-Darm-Trakt]] sowie Nierenschäden mit [[Bluthochdruck]] und [[Proteinurie]] (Eiweiß im Urin).<ref>{{Literatur|Autor=Xiaolei Zhu et al.|Titel=Risks of Proteinuria and Hypertension With Bevacizumab, an Antibody Against Vascular Endothelial Growth Factor: Systematic Review and Meta-Analysis|Sammelwerk=American Journal of Kidney Diseases|Nummer=49|Jahr=2007|Seiten=186–193|Online=[http://www.ajkd.org/article/PIIS0272638606018336/abstract ajkd.org]}}</ref> In der [[Ophthalmologie]] (Augenheilkunde) wird Bevacizumab ''[[Off-Label-Use|off label]]'' anstelle des teureren Ranibizumab verwendet.

[[Ranibizumab]] ist ein Fragment des Bevacizumab. Es wird zur Behandlung der [[Makuladegeneration|feuchten Makuladegeneration]], einer häufig zur Erblindung führenden Augenkrankheit, die vielfach mit Gefäßneubildung einhergeht, eingesetzt. Außerdem ist es – wie die anderen VEGF-Hemmer – das Mittel der Wahl zur Behandlung des zystoiden [[Makulaödem]]s als Folge eines Venenastverschlusses (VAV) oder [[Zentralvenenverschluss im Auge|Zentralvenenverschluss]]es (ZVV) in der Retina.

Die [[Tyrosinkinase-Inhibitor]]en [[Sunitinib]], [[Sorafenib]] und [[Vatalanib]] hemmen ebenfalls die Signaltransduktion von VEGF-Rezeptor.
Sunatinib und Sorafenib werden bei der Behandlung von fortgeschrittenem Nierenkrebs eingesetzt, Vatalanib unter anderem bei der Behandlung von Darmkrebs, [[Ramucirumab]] ist ein monoklonaler Antikörper gegen den VEGF2 Rezeptor und wird verwendet bei der [[Therapie]] von [[Magenkrebs]].

[[Aflibercept]] (VEGF Trap) ist ein [[Rekombinantes Protein|rekombinantes]] [[Fusionsprotein]], in dem die [[Proteindomäne|bindende Domäne]] des löslichen VEGF-Rezeptors mit dem [[Antikörper#Struktur von Antikörpern|Fc-Fragment]] von [[Antikörper|Immunglobulin G]] kombiniert ist. Aflibercept bindet alle [[Isoform]]en von VEGF-A.<ref>J. Holash, S. Davis u. a.: ''VEGF-Trap: a VEGF blocker with potent antitumor effects.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America]]'' Band 99, Nummer 17, August 2002, S. 11393–11398, [[doi:10.1073/pnas.172398299]], PMID 12177445, {{PMC|123267}}.</ref><ref>A. Dowlati: ''Hunting and trapping the vascular endothelial growth factor.'' In: ''[[Journal of clinical oncology]]: official journal of the American Society of Clinical Oncology'', Band 28, Nummer 2, Januar 2010, S. 185–187, [[doi:10.1200/JCO.2009.25.4359]], PMID 19949005.</ref> Aflibercept ist in der EU zugelassen zur Behandlung der altersbedingten feuchten Makuladegeneration und des diabetischen Makulaödems (2012) sowie des [[Kolorektales Karzinom|kolorektalen Karzinoms]] (2013).

[[Pegaptanib]] ist ein [[Aptamer]], das spezifisch an VEGF-A bindet. Es ist zur Behandlung der Feuchten Makuladegeneration zugelassen.

Im [[Nierenkörperchen]] ist VEGF für die Aufrechterhaltung der Integrität der [[Nierenkörperchen#Blut-Harn-Schranke|fenestrierten kapillären Endothelzellen]] verantwortlich. In der [[Schwangerschaft]] kann VEGF durch den löslichen VEGF-Rezeptor ([[sFlt1]]) gehemmt werden. Dieser wird in der [[Plazenta]] gebildet und gelangt mit dem Blut in die Niere. Folge der verminderten VEGF-Aktivität sind Schwellungen der Endothelzellen im Nierenkörperchen, die letztlich zum Krankheitsbild der [[Präeklampsie]] führen.<ref>{{Literatur|Autor=Isaac E. Stillman, S. Ananth Karumanchi|Titel=The Glomerular Injury of Preeclampsia|Sammelwerk=[[J Am Soc Nephrol]]|Nummer=18|Jahr=2007|Seiten=2281–2284|PMID=17634433}}</ref>
Bei Krebspatienten kann eine anti-VEGF-Behandlung zu [[Proteinurie]]<ref>{{Literatur|Autor=Roncone D et al.|Titel=Proteinuria in a patient receiving anti-VEGF therapy for metastatic renal cell carcinoma|Sammelwerk=[[Nat Clin Pract Nephrol]]|Nummer=3(5)|Jahr=2007|Seiten=287–293|PMID=17457362}}</ref>
und [[Thrombotisch-thrombozytopenische Purpura|thrombotischer Mikroangiopathie]]<ref>{{Literatur|Autor=Izzedine H et al.|Titel=Thrombotic microangiopathy and anti-VEGF agents|Sammelwerk=[[Nephrol Dial Transplant]]|Nummer=22|Jahr=2007|Seiten=1481–1482|Online=[http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/content/full/22/5/1481 oxfordjournals.org]}}</ref>
führen.

== Weblinks ==
* [https://www.biooncology.com/pathways/cancer-tumor-targets/vegf.html Explore VEGF and Angiogenesis | BioOncology] (englisch)

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Angiogenese]]
[[Kategorie:Wachstumsfaktor]]

Vascular Endothelial Growth Factor - Versionsgeschichte

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