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2026-02-18T09:09:08Z

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{{Infobox ICD
| BREITE =
| 01-CODE = G47.3
| 01-BEZEICHNUNG = (zentrale) Schlafapnoe
}}
Das '''Undine-Syndrom''' oder '''kongenitale zentrale Hypoventilationssyndrom''' (früher auch ''Undine-Fluch-Syndrom'') ist eine seltene angeborene [[Erkrankung]] des zentralen [[Nerven]]systems, dessen Hauptsymptom eine Störung der Atemregulation ist. Aus dem Englischen übertragen ist die Abkürzung '''CCHS''' (''congenital central hypoventilation syndrome'') auch im deutschsprachigen Bereich gebräuchlich.

Das Syndrom umfasst neben der Atmungsstörung auch weitere Fehlregulationen autonomer Funktionen wie Über- oder Untertemperatur, [[Herzrhythmusstörung]]en, Schluckstörungen oder selten Tumoren. Das gleichzeitige Vorliegen eines CCHS und eines [[Kongenitales Megakolon|Morbus Hirschsprung]] wird auch als '''Haddad-Syndrom'''<ref>{{Orphanet |ID=99803 |Name=Haddad-Syndrom |Abruf=2018-11-02}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=G. G. Haddad u. a. |Hrsg=Medicine |Titel=CCongenital Failure of Automatic Control of Ventilation, Gastrointestinal Motility and Heart Rate |Band=57 |Nummer=6 |Datum=1978-11 |Seiten=517-526}}</ref> bezeichnet.

Die [[Schlafmedizin]] spezifiziert diese [[Schlafstörung]] als ''Schlafbezogene Atmungsstörung'' und teilt sie nach [[ICD-10]]-GM in G47.35 (''Angeborenes zentrales alveoläres Hypoventilationssyndrom''<ref name="S3Schlaf">{{AWMF|https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/063-001.html|Nicht erholsamer Schlaf/Schlafstörungen|S3|Deutschen Gesellschaft für Schlafforschung und Schlafmedizin (DGSM)|2009}}</ref>) oder als [[Schlafapnoe]] in G47.32 (''Kongenitales zentral-alveoläres Hypoventilations-Syndrom''<ref>{{Internetquelle |url=https://www.dimdi.de/static/de/klassifikationen/icd/icd-10-gm/kode-suche/htmlgm2019/ |titel=ICD-10-GM Version 2019 |hrsg=Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information |sprache=de |abruf=2018-11-01}}</ref>) ein.

In der Internationalen Klassifikation der Schlafstörungen [[International Classification of Sleep Disorders]] ICDS-3<ref>{{Literatur |Autor=G. Mayer, Andrea Rodenbeck, Peter Geisler, Hartmut Schulz |Titel=Internationale Klassifikation der Schlafstörungen: Übersicht über die Änderungen in der ICSD-3 |Sammelwerk=Somnologie – Schlafforschung und Schlafmedizin |Band=19 |Nummer=2 |Datum=2015 |ISSN=1432-9123 |Seiten=116–125 |Online=[https://www.researchgate.net/profile/Hartmut_Schulz/publication/278681401_Internationale_Klassifikation_der_Schlafstorungen_Ubersicht_uber_die_Anderungen_in_der_ICSD-3/links/55fd3c7f08ae07629e209d1e/Internationale-Klassifikation-der-Schlafstoerungen-Uebersicht-ueber-die-Aenderungen-in-der-ICSD-3.pdf ResearchGate] |Format=PDF |KBytes= |DOI=10.1007/s11818-015-0006-8}}</ref> werden die Diagnosekriterien festgelegt. Diese sind das Vorliegen einer schlafbezogenen [[Hypoventilation]] und das Vorhandensein einer Mutation im ''PHOX2B''-Gen.

== Verbreitung / Inzidenz ==
Betroffen ist etwa einer von 180.000 Lebendgeborenen.<ref>{{Literatur |Autor=J. G. Schöber, S. Neumayer, H. Meisner, R. von Kries |Titel=Prävalenz und Inzidenz des Undine-Syndroms in Deutschland |Sammelwerk=Monatsschr Kinderheilkd |Band=142 |Datum=1994 |Seiten=S32}}</ref>

== Ursache ==

=== Das ''PHOX2B''-Gen ===
Das die Krankheit definierende Gen ist das ''PHOX2B''-Gen, welches auf dem kurzen Arm des [[Chromosom 4 (Mensch)|Chromosoms Nummer 4]] liegt.<ref>{{OMIM|603851|PAIRED-LIKE HOMEOBOX 2B; PHOX2B }}</ref> Es besteht aus 3 Exons, welche Informationen für den Aufbau des PHOX2B-[[Protein]]s (Eiweiß) in der [[DNA]] kodieren. Im Exon 3 liegt eine Region, die für eine Wiederholung eines Einbaus der [[Aminosäuren|Aminosäure]] [[Alanin]] in das Protein kodiert. Im Normalfall werden in dieser Genregion 20 Alanine hintereinander kodiert. Daher wird die Stelle im Gen '''P'''oly'''a'''lanin'''r'''epeat, (wörtlich: Vielfachalaninwiederholung) oder kurz '''PAR''', genannt.

=== Mutationen im ''PHOX2B''-Gen ===

[[Datei:Autodominant 01.png|mini|Der autosomal-dominante Erbgang]]
Bei ca. 80 % der CCHS-Patienten liegt eine Verlängerung des PARs vor. Ab einer Verlängerung von 4 Alaninen tritt die Erkrankung auf. Die längste Verlängerung des PARs ist 33 Alanine.<ref>{{Literatur |Autor=Jeanne Amiel, Béatrice Laudier, Tania Attié-Bitach, Ha Trang, Loïc de Pontual |Titel=Polyalanine expansion and frameshift mutations of the paired-like homeobox gene PHOX2B in congenital central hypoventilation syndrome |Sammelwerk=Nature Genetics |Band=33 |Nummer=4 |Datum=2003-03-17 |ISSN=1061-4036 |Seiten=459–461 |Online=https://www.nature.com/articles/ng1130 |Abruf=2018-11-01 |DOI=10.1038/ng1130}}</ref> Diese Art von Gen-Veränderung wird als Polyalaninrepeat-Mutation bezeichnet und mit '''PARM''' abgekürzt. Die in der Normalbevölkerung vorkommende [[Allel]]<nowiki />kombination wird bezüglich des PARs als 20/20 beschrieben. Beide PHOX2B-Gene enthalten einen PAR von 20 Alaninen. Bei PARMs, die das CCHS verursachen können, lauten diese 20/24, 20/25, 20/26 ... bis 20/33. Sehr selten kann auch eine Verkürzung des PARs ein CCHS verursachen.

Neben den PARMs kommen auch [[Frameshift]]-, [[Punktmutation|Punkt]]- oder [[Genmutation|Missense]]-Mutationen vor. Diese Genveränderungen liegen bei ungefähr 20 % der Patienten vor.

Zumeist handelt es sich um Neumutationen, welche bei den CCHS-Erkrankten festgestellt werden. Die Eltern sind in dem Fall weder erkrankt, noch tragen sie das veränderte Gen in sich. Die Krankheit kann jedoch auf Kinder vererbt werden, wenn ein Elternteil selbst das CCHS hat oder eine Mutation für das betreffende Gen in den Keimdrüsen trägt. Letzteres kann ohne jedes Symptom vorkommen und wird als Genetisches Mosaik bezeichnet.

Der [[Erbgang (Biologie)|Erbgang]] der Erkrankung ist [[autosom]]al dominant. Damit wird die Erkrankung mit einer statistischen Wahrscheinlichkeit von 50 % auf die Kinder übertragen, wenn ein Elternteil selbst betroffen ist.

== Symptome ==

=== Hypoventilation ===
Dabei handelt es sich um eine Störung der zentralen CO<sub>2</sub>-Chemorezeptorsensitivität (verminderte CO<sub>2</sub>-Antwort). Die Atemantwort eines Menschen mit CCHS auf eine [[Hyperkapnie]] ([[Kohlendioxid|Kohlendioxidanstieg)]] im Blut oder eine [[Hypoxie (Medizin)|Hypoxie]] (niedrige [[Sauerstoff]]sättigung) ist typischerweise im Schlaf, bei vielen aber auch im Wachzustand, eingeschränkt. Bei Neugeborenen fallen die fehlende Spontanatmung oder eine unzureichende, oberflächliche Atmung auf. Dies ist im Schlaf stärker ausgeprägt als im Wachzustand und kann von Episoden mit normaler Atmung unterbrochen werden. Während der Hypoventilationsphasen und besonders im Tiefschlaf kann es dabei zu lebensbedrohlichen Zuständen kommen.<ref name="S3Schlaf" />

=== Morbus Hirschsprung ===
Etwa 25 % der Undine-Kinder leiden zusätzlich an [[Morbus Hirschsprung]], einer angeborenen Fehlbildung des [[Darm]]es, dessen Hauptsymptom eine Verstopfung ([[Obstipation]]) bzw. ein chronischer Stuhlverhalt ist. Verantwortlich für die Symptome ist eine Engstellung des Darmes und unter Umständen eine Erweiterung des Darmes davor. Eine Fehleinsprossung von [[Neuronen]] kann im ganzen Verdauungstrakt vorkommen und dadurch auch Schluckstörungen auslösen.

=== Herzrhythmusstörungen ===
Beim CCHS können Sinuspausen (Pausen zwischen zwei Herzschlägen) auftreten.<ref name="Congenital">{{Literatur |Autor=Jerome O. Gronli, Barbara A. Santucci, Sue E. Leurgans, Elizabeth M. Berry-Kravis, Debra E. Weese-Mayer |Titel=Congenital central hypoventilation syndrome:PHOX2B genotype determines risk for sudden death |Sammelwerk=Pediatric Pulmonology |Band=43 |Nummer=1 |Datum=2007 |ISSN=8755-6863 |Seiten=77–86 |Online=https://onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/ppul.20744 |Abruf=2018-11-20 |DOI=10.1002/ppul.20744}}</ref> Auch wenn bislang kein direkter Beweis vorliegt, werden Sinuspausen mit Todesfällen in Verbindung gebracht. In mindestens einer wissenschaftlichen Veröffentlichung werden Pausen ab 3 Sekunden als pathologisch angesehen.<ref name="Congenital" /> Bei manchen Patienten wurden im EKG die Zeichen für ein [[Long-QT-Syndrom]] gefunden. Klinisch scheint dies nur selten bedeutsam zu werden.

=== Tumoren ===
CCHS-Patienten können [[Neuroektodermaler Tumor|neuroektodermale Tumoren]] entwickeln. Dies sind Neubildungen, welche von Nervenzellen oder nervenzellähnlichen Zellen ausgehen. Diese Zellen haben ihren Ursprung in der Neuralleiste des Embryos. Es handelt sich um [[Neuroblastom]]e und [[Ganglioneuroblastom]]e.<ref>{{Literatur |Autor=Delphine Trochet, Louise M. O’Brien, David Gozal, Ha Trang, Agneta Nordenskjöld |Titel=PHOX2B Genotype Allows for Prediction of Tumor Risk in Congenital Central Hypoventilation Syndrome |Sammelwerk=The American Journal of Human Genetics |Band=76 |Nummer=3 |Datum=2005-03 |ISSN=0002-9297 |Seiten=421–426 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0002929707629280 |Abruf=2018-11-20 |DOI=10.1086/428366 |PMC=1196394 |PMID=15657873}}</ref>

=== Temperatur-Regulationsstörungen ===
Patienten mit einem CCHS können Phasen mit [[Hyperthermie|Hyper]]- oder [[Hypothermie]] haben. Zudem treten auch Infektionen ohne Fieber auf.

== Behandlung ==
[[Datei:Undine-Syndrom mit Phrenicus-Stimulator 16O - CR pa - 001.jpg|mini|Zwerchfell-Schrittmacher / Phrenicus-Stimulator bei Undine-Syndrom: Sondenspitzen links und rechts im Mediastinum am N. phrenicus.]]
Etwa 17 % der Undine-Kinder atmen auch während des Wachzustandes nicht ausreichend, sodass sie 24 Stunden am Tag beatmet werden müssen. Viele dieser Kinder sind mit einem [[Zwerchfellschrittmacher]] versorgt und dadurch mobil. Atmen Undine-Patienten tagsüber spontan, so bietet sich eine nächtliche Beatmung mit Nasenmaske an.
Einige Kinder werden nach Geburt zunächst mit einem [[Tracheotomie#Tracheostomie bei Laryngektomie|Tracheostoma]] beatmet und im Kindergarten- oder Grundschulalter auf Maske umgestellt.

== Heilungsaussichten ==
Durch die modernen Beatmungs- und Überwachungsmöglichkeiten im häuslichen Bereich können Undine-Kinder heute ein ausgefülltes und produktives Leben führen. So konnte erst kürzlich in einer Studie bei 94 Undine-Kindern in Nordamerika gezeigt werden, dass 77,5 % aller Kinder normale schulische Leistungen erbrachten. Voraussetzung dafür sind eine möglichst frühzeitige Diagnose der Erkrankung und die Versorgung und Schulung der Eltern und der betreuenden Personen mit aktuellen Geräten und Informationen. Da die Diagnose und die Therapiemöglichkeiten dieses Krankheitsbildes erst relativ kurz bekannt sind und zur Verfügung stehen, sind die ältesten Undine-Patienten ca. Anfang zwanzig, vereinzelt jedoch auch Mitte 30. Sie können arbeiten und selbst auch Kinder haben.

== Herkunft der Bezeichnung ==
Die Erstbeschreibung des Syndroms erfolgte 1962 durch Severinghaus und Mitchell.<ref>J. W. Severinghaus, R. A. Mitchell: ''Undine's curse – failure of respiratory center automaticity while awake.'' In: ''Clin Res.'' 10, 1962, S. 122.</ref> [[Undine (Mythologie)|Undine]] ist der Name einiger in [[Sage]]n auftretender Wasserwesen. Davon inspiriert veröffentlichte [[Friedrich de la Motte Fouqué]] 1811 [[Undine (Friedrich de la Motte Fouqué)|eine märchenhafte Erzählung]], in der die Nixe ''Undine'' einen ihr untreu gewordenen Ritter mit einem Kuss tötet. Aus diesem Stoff entwickelte [[Jean Giraudoux]] 1939 [[Undine (Giraudoux)|sein gleichnamiges Theaterstück]], dem er das Thema versagender physiologischer Automatismen beifügte<ref>{{Literatur |Autor=R. Nannapaneni, S. Behari. N. V. Todd, A. D. Mendelow |Titel=Retracing "Undine's curse" |Sammelwerk=[[Neurosurgery]] |Band=57 |Nummer=2 |Datum=2005 |Seiten=354–363; discussion 354–363 |DOI=10.1227/01.NEU.0000166684.69422.49 |PMID=16094167}}</ref>. Eine andere Modifikation erzählt, dass Undine ihren untreuen Mann dazu verflucht habe, dass er im Schlaf nicht mehr atmen könne. Diese Version führte zu der englischen Bezeichnung ''Ondine's curse'', „Undines Fluch“.

== Vorkommen in Kunst und Literatur ==
* Im Film ''[[Die schwarze Witwe (1987)|Die schwarze Witwe]]'' (1987) wird das Undine-Syndrom als Todesursache eines Mafioso angegeben.
* Am Beginn des Thrillers ''Der Augensammler'' von [[Sebastian Fitzek]] (2010) wird das Syndrom namentlich erwähnt, erklärt und seine Bezeichnung anhand des Theaterstückes von Giraudoux erläutert; allerdings wird das Thema dort absichtlich falsch auf die germanische Mythologie zurückgeführt.
* Der polnische Kurzfilm ''[[Nasza Klątwa]]'' (Unser Fluch) erzählt autobiografisch die Geschichte einer jungen Familie, deren Kind mit dem Undine-Syndrom diagnostiziert ist.

== Weblinks ==
{{Commonscat|Central hypoventilation syndrome|Undine-Syndrom}}
* {{Orphanet|ID=661 |Name=Kongenitales zentrales Hypoventilationssyndrom |Abruf=}}
* [http://www.undinesyndrom.de/index.htm Undine Selbsthilfegruppe]: Diese Gruppe Betroffener und betroffener Eltern von Kindern mit CCHS hat deutschlandweit und in den Nachbarländern Schweiz und Österreich ca. 83 Mitglieder zwischen Null und 35 Jahren.
* [http://www.ichsnetwork.eu/servizi/notizie/notizie_homepage.aspx EU CHS Network]: Das internationale CHS-Netzwerk ist ein Zusammenschluss von europäischen Ärzten, die über zentrale Hypoventilationssyndrome informieren möchten. Von der EU gefördert stellt es eine Leitlinie zur Diagnose und Therapie des CCHS zusammen, welche noch unveröffentlicht ist. Außerdem ist eine internationale epidemiologische Studie zum Krankheitsbild CCHS Teil der gemeinsamen Arbeit.
* [https://cchsnetwork.org/ CCHS Network:] Das CCHS Network ist die Selbsthilfegruppe in den USA. Die Gruppe ist offen für Mitglieder aus der ganzen Welt.
=== Videos ===
* {{YouTube |id=fGvozCziw8M |titel=Eva (6) darf nicht schlafen – Leben mit dem Undine-Syndrom, Stern TV, 2020}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Krankheitsbild in der Kinderheilkunde]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Neurologie]]
[[Kategorie:Schlafstörung]]

Undine-Syndrom - Versionsgeschichte

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