https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?action=history&feed=atom&title=TolvaptanTolvaptan - Versionsgeschichte2026-06-03T01:47:13ZVersionsgeschichte dieser Seite in Wikipedia (Deutsch) – Lokale KopieMediaWiki 1.43.8https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?title=Tolvaptan&diff=2378887&oldid=previmported>ChemoBot: Entferne Parameter „Suchfunktion“ aus {{Infobox Chemikalie}} und bereinige Leerzeilen2026-01-24T09:33:43Z<p>Entferne Parameter „Suchfunktion“ aus {{Infobox Chemikalie}} und bereinige Leerzeilen</p>
<p><b>Neue Seite</b></p><div>{{Infobox Chemikalie<br />
| Strukturformel = [[Datei:(RS)-Tolvaptan Structural Formula V1.svg|280px|Strukturformel von Tolvaptan]]<br />
| Strukturhinweis = Vereinfachte Strukturformel ohne [[Stereochemie]]<br />
| Andere Namen = <br />
* (''RS'')-''N''-[4-(7-Chlor-5-hydroxy-2,3,4,5-tetrahydrobenzo[''b'']azepin-1-carbonyl)-3-methylphenyl]-2-methylbenzamid ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])<br />
* OPC-41061 (Entwicklungscode)<br />
| Summenformel = C<sub>26</sub>H<sub>25</sub>ClN<sub>2</sub>O<sub>3</sub><br />
| CAS = {{CASRN|150683-30-0}}<br />
| EG-Nummer = 691-537-5<br />
| ECHA-ID = 100.219.212<br />
| PubChem = 216237<br />
| ChemSpider = 187438<br />
| DrugBank = DB06212<br />
| ATC-Code = {{ATC|C03|XA01}}<br />
| Beschreibung = <br />
| Molare Masse = 448,94 g·[[mol]]<sup>−1</sup><br />
| Aggregat = fest<br />
| Dichte = <br />
| Schmelzpunkt = 220–221 °C<ref>A. Cordero-Vargas: Bioorganic & Medicinal Chemistry, Band 14, Nr. 18, 2006, S. 6165–6173. </ref><br />
| Siedepunkt = <br />
| Dampfdruck = <br />
| Löslichkeit = <br />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|T7455|Name=Tolvaptan|Abruf=2017-05-22}}</ref><br />
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|-}}<br />
| GHS-Signalwort = <br />
| H = {{H-Sätze|-}}<br />
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}<br />
| P = {{P-Sätze|-}}<br />
| Quelle P = <ref name="sigma" /><br />
}}<br />
<br />
'''Tolvaptan''' ist der [[internationaler Freiname|internationale Freiname]] für einen Arzneistoff aus der Gruppe der [[Vasopressin-Antagonisten]]. Er erhöht die Wasserausscheidung aus dem Körper.<br />
<br />
Zugelassen ist Tolvaptan <br />
* als ''Samsca'' zur [[Therapie|Behandlung]] eines krankhaft erniedrigten [[Natrium]]spiegels im Blut ([[Hyponatriämie]]) beim Erwachsenen, bedingt durch das [[Schwartz-Bartter-Syndrom]] (SIADH), sowie <br />
* als ''Jinarc'' zur Behandlung von Erwachsenen mit [[Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung|autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung]] (PKD). Dies ist eine Erbkrankheit, bei der sich in der Niere zahlreiche flüssigkeitsgefüllte Zysten bilden (sogenannte [[Zystenniere]]), die schließlich die [[Nierenfunktion]] reduzieren und zu Nierenversagen führen können.<br />
<br />
Vermarktet werden die Präparate durch die japanische Arzneimittelfirma [[Ōtsuka Pharmaceutical Co.|Ōtsuka]].<br />
<br />
== Wirkprinzip ==<br />
Tolvaptan soll selektiv die durch das [[Antidiuretisches Hormon|antidiuretische Hormon]] (ADH, auch Vasopressin) ausgelöste Rück[[resorption]] von freiem Wasser über [[Aquaporine]] (Wasserkanäle in den [[Zellmembran|Membranen]] der [[Zelle (Biologie)|Zellen]]) im [[Sammelrohr]] der [[Niere]] unterdrücken (|Vasopressin-Antagonist). Tolvaptan bindet im Vergleich zu Vasopressin mit einer um den Faktor 1,8 höheren [[Affinität (Biochemie)|Affinität]] an den Arginin-Vasopressin-Rezeptor 2, wodurch dieser gehemmt wird und die Ausscheidung von Wasser ([[Diurese]]) erhöht wird. Dabei wird die Ausscheidung von den im Wasser gelösten Elektrolyten nicht beeinflusst. Das Wirkprinzip von Tolvaptan unterscheidet sich in diesem Punkt entscheidend von dem der konventionellen [[Diuretikum|Diuretika]].<ref name="pz2009">K. A. Gräfe, S. Siebenand: [http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=31081 ''Neu auf dem Markt – Laropiprant, Plerixafor und Tolvaptan.''] In: ''[[Pharmazeutische Zeitung]]'' 40, 2009.</ref><br />
<br />
== Pharmakokinetik ==<br />
Nach der Einnahme wird Tolvaptan schnell resorbiert. Die Maximalkonzentration im [[Blutplasma]] wird nach etwa zwei Stunden erreicht, wobei circa 56 % der eingenommenen Dosis [[Bioverfügbarkeit|bioverfügbar]] sind. Die [[Plasmahalbwertszeit]] liegt bei etwa acht Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über das Leber-Galle-Darm-System. Weniger als 1 % wird über den Nieren-[[Harnblase|Blasen]]-Weg mit dem [[Urin|Harn]] eliminiert.<ref name="pz2009" /><br />
<br />
== Behandlung der SIADH ==<br />
Tolvaptan ist seit 2. August 2009 in der [[Europäische Union|Europäischen Union]] zur Behandlung von Erwachsenen mit [[Hyponatriämie]], als sekundäre Folge des Syndroms der inadäquaten Sekretion des antidiuretischen Hormons (SIADH), unter dem Markennamen ''Samsca'' zugelassen. Es ist der erste [[peroral|oral]] verfügbare selektive V2-Vasopressin-Rezeptor-Antagonist.<ref name="pz2009" /> <br />
<br />
Die Behandlung mit Tolvaptan muss mit einer Dosis von 15&nbsp;mg einmal täglich eingeleitet werden. Die<br />
Dosis kann je nach Verträglichkeit auf maximal 60&nbsp;mg einmal täglich erhöht werden, um den<br />
gewünschten Natriumspiegel im Serum zu erreichen.<ref name="samsca-smpc" /><br />
<br />
=== Nebenwirkungen ===<br />
In klinischen Studien mit Tolvaptan traten bei den Patienten sehr häufig – das bedeutet bei mehr als einem von zehn Behandelten – ein [[Durstgefühl]] oder Übelkeit auf.<br />
Häufig, das heißt bei 1 bis 10 von 100 Behandelten, waren [[Mundtrockenheit]], übermäßiger Wasserkonsum, verstärkter Harndrang oder häufigeres Wasserlassen, Wasserverlust, Müdigkeit, allgemeine Schwäche, Appetitmangel, Verstopfung, Schwindel, niedriger Blutdruck beim Aufstehen, Ohnmacht, fleckige Hautblutungen, Juckreiz, Fieber, ein Anstieg der Natrium-, Kalium-, Kreatinin-, Harnsäure- und Blutzuckerwerte sowie eine Abnahme des Blutzuckerspiegels.<ref name="samsca-smpc" /><br />
<br />
Im März 2012 wies der Hersteller Ōtsuka in einem [[Rote-Hand-Brief]] auf Risiken von zu raschen Serumnatriumanstiegen bei Anwendung von Tolvaptan hin.<ref>[http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2012/20120326.pdf ''Rote-Hand-Brief über die Risiken von zu raschen Serumnatriumanstiegen.''] (PDF; 583&nbsp;kB) abgerufen von der Website der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft (AkdÄ).</ref><br />
<br />
Die [[Europäische Arzneimittel-Agentur|EMA]] hat im Mai 2013 einen Warnhinweis ausgegeben, dass die Überdosierung von Tolvaptan zu Leberschädigungen führen könnte.<ref>[http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2013/20130520.pdf ''Mittelung EMA zu Samsca.''] (PDF; 165&nbsp;kB) Abgerufen am 17. September 2014.</ref><br />
<br />
=== Gegenanzeigen ===<br />
Auf die Einnahme von Tolvaptan sollte bei einer [[Anurie]] (stark verminderte Harnproduktion), bei einer [[Hyponatriämie|Hyponatriämie bei extrazellulärem Volumenmangel]] (hypovolämische Hyponatriämie), bei einer echten Volumendepletion (beispielsweise durch [[Diarrhoe]], Blutung oder Erbrechen), bei einer [[Hypernatriämie]], bei Patienten ohne Durstgefühl, während der [[Schwangerschaft]] und [[Stillzeit]] sowie bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder gegen einen der Bestandteile seiner [[Formulierung]] verzichtet werden ([[Kontraindikation]]en).<ref name="samsca-smpc">[https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20230505159259/anx_159259_de.pdf ''Samsca: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.''], ec.europa.eu, 5. Mai 2023.</ref><br />
<br />
== Behandlung der ADPKD ==<br />
''Jinarc'' ist das erste in Europa zugelassene Medikament für Erwachsene mit [[Autosomal-dominante polyzystische Nierenerkrankung|autosomal-dominanter polyzystischer Nierenerkrankung]] (ADPKD) mit Niereninsuffizienzstadien 1 bis 3 zu Behandlungsbeginn mit Anzeichen für eine rasche Krankheitsprogression.<ref name="Jinarc2016-9">[https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150527131681/anx_131681_de.pdf ''Jinarc: Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels.''], ec.europa.eu, 27. Mai 2015.</ref> Tolvaptan ist ein selektiver Vasopressin-2-(V<sub>2</sub>)-Rezeptor-Antagonist, der den Nierenfunktionsverlust mindert und das renale Zystenwachstum reduziert. Die EU-Zulassung erfolgte im Mai 2015.<br />
<br />
Die Wirksamkeit und die Sicherheit von Tolvaptan wurden anhand eines klinischen Studienprogramms – einschließlich der internationalen dreijährigen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Phase-3-Studie TEMPO 3/4 mit über 1.400 erwachsenen ADPKD-Patienten – nachgewiesen.<ref>{{Literatur |Autor=V.E. Torres et al. |Hrsg= |Titel=Tolvaptan in patients with autosomal dominant polycystic kidney disease |Sammelwerk=[[NEJM]] |Auflage= |Verlag= |Ort= |Datum=2012 |DOI=10.1056/NEJMoa1205511 |Seiten=2407–2418}}</ref><br />
<br />
=== Selektiver Wirkmechanismus ===<br />
Tolvaptan blockiert spezifisch die Bindung von Vasopressin an den Vasopressin-2-Rezeptor (V<sub>2</sub>-Rezeptor) in den Tubulusepithelzellen der distalen Abschnitte des Nephrons.<ref name="Jinarc2016-9" /> Die Bindungsaffinität von Tolvaptan an diesen Rezeptor ist 1,8-mal höher als die des körpereigenen Vasopressins.<ref>{{Literatur |Autor=Y. Yamaura et al. |Sammelwerk=The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics |Titel=OPC-41061, a highly potent human vasopressin V2-receptor antagonist: pharmacological profile and aquaretic effect by single and multiple oral dosing in rats |Band=287 |Verlag= |Ort= |Datum=1998 |PMID=9864265|Seiten=860-867}}</ref><br />
Vasopressin (auch antidiuretisches Hormon, ADH) reguliert die Wasserretention im Körper – und damit die Urinkonzentration –, indem es die Wasserrückresorption in den Sammelrohren der Niere aktiviert (Antidiurese).<ref name="boone2008">{{Literatur |Autor=M. Boone, P. Deen |Sammelwerk=Pflugers Archiv| Titel=Physiology and pathophysiology of the vasopressin-regulated renal water reabsorption |Band=456|Nummer=6 |Ort= |Datum=2008 |DOI=10.1007/s00424-008-0498-1|Seiten=1005–1024}}</ref> Nach der Bindung von Vasopressin an den V2-Rezeptor werden die vom zyklischen Adenosinmonophosphat (cAMP) gesteuerten Signalwege in Gang setzt, die dann zur Antidiurese führen.<ref>{{Literatur |Autor=V.H. Gattone 2nd et al. |Sammelwerk=Developmental Genetics |Titel=Developmental expression of urine concentration-associated genes and their altered expression in murine infantile-type polycystic kidney disease |Datum=1999 |DOI=10.1002/(SICI)1520-6408(1999)24:3/4<309::AID-DVG14>3.0.CO;2-5 |Seiten=309-18}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Franck A. Belibi et al. |Sammelwerk=Kidney International |Titel=Cyclic AMP promotes growth and secretion in human polycystic kidney epithelial cells |Band=66 |Nummer=3 |Ort= |Datum=2004 |DOI=10.1111/j.1523-1755.2004.00843.x |Seiten=964-73}}</ref><ref name="boone2008" /> Vasopressin ist der Hauptstimulus für die cAMP-Produktion in Sammelrohr und distalem Nephron.<ref>{{Literatur |Autor=Meijer E et al.|Titel=Potential Deleterious Effects of Vasopressin in Chronic Kidney Disease and Particularly Autosomal Dominant Polycystic Kidney Disease |Sammelwerk=Kidney Blood Press Res |Band=34 |Nummer=4 |Datum=2011 |DOI=10.1159/000326902 |Seiten=235–244}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Jared J. Grantham et al.|Titel=Why kidneys fail in autosomal dominant polycystic kidney disease |Sammelwerk= |Band=7 | Nummer=10 |Datum=2011 |DOI=10.1038/nrneph.2011.109|Seiten=556-66}}</ref><br />
<br />
Bei ADPKD kommt es durch Mutation der Gene PKD1 oder PKD2 unter anderem zu einer Hochregulation des V2-Rezeptors und damit zu einer überaktiven Vasopressin-Signalisierung. Die dadurch ansteigende cAMP-Konzentration fördert über den Signalweg der Proteinkinase A (PKA) die Bildung und das Wachstum von Zysten in den Nieren.<ref>{{Literatur |Autor=Vinita Takiar , Michael J. Caplan |Titel=Polycystic kidney disease: pathogenesis and potential therapies |Sammelwerk=Biochimica et Biophysica Acta |Band=1812 | Nummer=10 |Datum=2011 |Seiten=1337-1343 |DOI=10.1016/j.bbadis.2010.11.014}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=K. M. Dell |Titel=The spectrum of polycystic kidney disease in children |Sammelwerk=Advances in Chronic Kidney Disease. |Band=18 | Nummer=5 |Datum=2011 |Seiten=339-347 |DOI=10.1053/j.ackd.2011.05.001 }}</ref><ref>{{Literatur |Autor=V.E. Torres, P.C. Harris, Y. Pirson |Titel=Autosomal dominant polycystic kidney disease |Sammelwerk=Lancet |Band=369 | Nummer=9569 |Datum=2007 |Seiten=1287-1301 |DOI=10.1016/S0140-6736(07)60601-1 }}</ref><br />
<br />
Indem Tolvaptan Vasopressin am V<sub>2</sub>-Rezeptor verdrängt, wird die cAMP-Produktion reduziert, sodass es in der Folge zu einer Verminderung der Zellproliferation, der Zystenbildung und des Zystenwachstums sowie zu einer vermehrten Wasserausscheidung (Aquarese) kommt.<ref>{{Literatur |Autor= |Hrsg= |Titel=Ibraghimov-Beskrovnaya O, Natoli TA. Trends Mol Med 2011;17(11):625–633. |Auflage= |Verlag= |Ort= |Datum= |ISBN= |Seiten=}}</ref><br />
<br />
=== Nebenwirkungen und Gegenanzeigen ===<br />
Aufgrund des Wirkmechanismus von Tolvaptan, der zu einer gesteigerten [[Diurese]] führt, sind die häufigsten auftretenden Nebenwirkungen Durst, [[Polyurie]], [[Nykturie]] und [[Pollakisurie]]. Kopfschmerzen, [[Schwindel]], Müdigkeit und Erschöpfung sind weitere häufige unerwünschte Nebenwirkungen.<ref name="Jinarc2016-9" /><br />
<br />
Die Studie TEMPO 3/4 hat ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Leberschädigungen bei den ADPKD-Patienten gezeigt, die Tolvaptan einnehmen. Bei Patienten, die Tolvaptan erhielten, trat häufiger (4,9 %) eine klinisch bedeutsame Erhöhung des Leberenzyms [[Alanin-Aminotransferase]] auf als bei Patienten, die ein [[Placebo]] erhielten (1,2 %).<ref name="Jinarc2016-9" /><br />
<br />
Die Behandlung mit Tolvaptan muss unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in der Behandlung der ADPKD und mit vollständiger Kenntnis der Risiken der Tolvaptan-Therapie, einschließlich der [[Hepatotoxizität]] und der [[Pharmakovigilanz|Überwachungsanforderungen]], eingeleitet und überwacht werden.<ref name="Jinarc2016-9" /><br />
<br />
[[Kontraindikation|Nicht angewendet]] werden darf Tolvaptan bei erhöhten [[Leberenzyme|Leberenzymwerten]] und bei vorbestehenden Lebererkrankungen, bei einer Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, bei [[Anurie]], bei [[Hypernatriämie]], [[Hypovolämie]] und bei Personen ohne Durstempfinden sowie in der Schwangerschaft und Stillzeit.<ref name="Jinarc2016-9" /><br />
<br />
== Synthese ==<br />
Tolvaptan lässt sich über mehrere Stufen, beispielsweise aus 3-Chlor-2-nitrobenzoesäure, synthetisieren. Hierzu werden unter anderem [[para-Toluolsulfonsäurechlorid|''p''-Toluolsulfonsäurechlorid]] (TsCl) und [[Kalium-tert-butanolat|Kalium-''tert''-butanolat]] (''t''-BuOK) verwendet.<ref name="PMID10482466">K. Kondo, H. Ogawa u.&nbsp;a.: ''7-Chloro-5-hydroxy-1-[2-methyl-4-(2-methylbenzoyl-amino)benzoyl ]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1-benzazepine (OPC-41061): a potent, orally active nonpeptide arginine vasopressin V2 receptor antagonist.'' In: ''[[Bioorganic & Medicinal Chemistry]]'' Band 7, Nummer 8, August 1999, S.&nbsp;1743–1754, PMID 10482466.</ref><br />
<br />
[[Datei:Tolvaptan Synthese V1.svg|rahmenlos|600px|zentriert|Synthese of Tolvaptan]]<br />
<br />
== Stereochemie ==<br />
Tolvaptan enthält ein Stereozentrum und besteht aus zwei Enantiomeren. Hierbei handelt es sich um ein [[Racemat]], also ein 1:1-Gemisch von (''R'')- und der (''S'')-Form.<br />
{| class="wikitable" style="text-align:center"<br />
|- class="hintergrundfarbe6"<br />
! colspan="2"| Enantiomere von Tolvaptan<br />
|-<br />
| [[Datei:(R)-Tolvaptan Structural Formula V1.svg|250 px]]<br /><small>(''R'')-Form<br />CAS-Nummer: {{CASRN|331947-66-1|Q82096700|KeinCASLink=1}}<br />Wikidata: [[d:Q82096700|Q82096700]]</small><br />
| [[Datei:(S)-Tolvaptan Structural Formula V1.svg|250 px]]<br /><small>(''S'')-Form<br />CAS-Nummer: {{CASRN|331947-44-5|Q27236420|KeinCASLink=1}}<br />Wikidata:[[d:Q27236420|Q27236420]]</small><br />
|}<br />
<br />
== Weiterführende Literatur ==<br />
* G. A. Reif, T. Yamaguchi, E. Nivens, H. Fujiki, C.S. Pinto, D.P. Wallace: ''Tolvaptan inhibits ERK-dependent cell proliferation, Cl- secretion and in vitro cyst growth of human ADPKD cells stimulated by vasopressin.'' In: ''[[American Journal of Physiology-Renal Physiology]]''. 2011;301:F1005-F1013. {{DOI|10.1152/ajprenal.00243.2011}}. PMID 21816754. <br />
* H. D. Zmily, S. Daifallah, J. K. Ghali: ''Tolvaptan, hyponatremia, and heart failure.'' In: ''International journal of nephrology and renovascular disease'' Band 4, 2011, S.&nbsp;57–71, {{DOI|10.2147/IJNRD.S7032}}. PMID 21694950. {{PMC|310879}}. <br />
* A. Ambrosy, S. R. Goldsmith, M. Gheorghiade: ''Tolvaptan for the treatment of heart failure: a review of the literature.'' In: ''[[Expert Opinion on Pharmacotherapy]]'' Band 12, Nummer 6, April 2011, S.&nbsp;961–976, {{DOI|10.1517/14656566.2011.567267}}, PMID 21401442.<br />
* E. Ferrer: ''Tolvaptan for the treatment of hyponatremia and congestive heart failure.'' In: ''[[Drugs of Today]]'' Band 46, Nummer 3, März 2010, S.&nbsp;163–171, {{DOI|10.1358/dot.2010.46.3.1464842}}, PMID 20467590.<br />
* G. L. Plosker: ''Tolvaptan.'' In: ''[[Drugs (Zeitschrift)|Drugs]]''. 2010;70:S.&nbsp;443–454, {{DOI|10.2165/11204630-000000000-00000}}, PMID 20205486.<br />
* M. Gheorghiade, W. A. Gattis u.&nbsp;a.: ''Effects of tolvaptan, a vasopressin antagonist, in patients hospitalized with worsening heart failure: a randomized controlled trial.'' In: ''[[Journal of the American Medical Association]]''. 2004;291:S.&nbsp;1963–1971, {{DOI|10.1001/jama.291.16.1963}}, PMID 15113814.<br />
<br />
== Einzelnachweise ==<br />
<references /><br />
<br />
== Weblinks ==<br />
* [https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ema_group_types/ema_medicine/search_api_aggregation_ema_active_substance_and_inn_common_name/tolvaptan Tolvaptan-Arzneimittel] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur ([[European Public Assessment Report|Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht]], EPAR)<br />
<br />
{{Gesundheitshinweis}}<br />
<br />
[[Kategorie:Chloranilid]]<br />
[[Kategorie:Alkohol]]<br />
[[Kategorie:Tetrahydroazepin]]<br />
[[Kategorie:Benzamid]]<br />
[[Kategorie:Toluidin]]<br />
[[Kategorie:Toluol]]<br />
[[Kategorie:Arzneistoff]]<br />
[[Kategorie:Antagonist (Pharmakologie)]]</div>imported>ChemoBot