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2023-07-30T14:24:09Z

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Die '''Toleranzentwicklung''' bezeichnet in der [[Pharmakologie]] die Gewöhnung an einen Wirkstoff, wobei dessen Wirkung durch wiederholte oder chronische Einnahme über einen bestimmten Zeitraum abnimmt. Kommt es zu einer Toleranz gegenüber ganzen Substanzgruppen, spricht man von einer [[Kreuztoleranz]]. In vielen, aber nicht in allen Fällen, kann zur Erzielung der gleichen Effektstärke die Dosis erhöht werden. Es gibt verschiedene neurochemische Mechanismen, welche der Toleranzentwicklung zugrunde liegen.

== Pharmakodynamische Toleranz ==
Unter [[Pharmakodynamik]] versteht man die Wirkung, die ein Wirkstoff im Organismus hervorruft. Pharmakodynamische Toleranzmechanismen sind daher:

=== Regulation der Rezeptordichte ===
Der Körper beeinflusst die [[Sensibilität (Medizin)|Sensibilität]] einer Zelle für einen bestimmten Wirkstoff durch Regulation der Rezeptordichte auf der Zelloberfläche. Wird die Dichte durch [[Internalisierung (Pharmakologie)|Internalisierung]] von Rezeptoren (und geringere Neu-Synthese) herunterreguliert, so ist die Zelle weniger sensibel für einen Rezeptor-[[Agonist (Pharmakologie)|Agonisten]]. Diese Herunterregulierung geschieht durch [[Phosphorylierung]] des Rezeptors und die Bindung von [[Arrestin]], einem Signalmolekül, das eine [[Endozytose]] des Rezeptors herbeiführt. Ebenso ist eine Erhöhung der Rezeptordichte nach längerer Anwendung eines [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonisten]] (etwa [[Coffein]]) möglich.

=== Abschwächung der Signaltransduktion ===
In vielen Fällen besitzt eine Zelle eine [[Rezeptor-Reserve]]. Um eine signifikante Abnahme der Rezeptordichte herbeizuführen, müssen unter Umständen sehr viele Rezeptoren (bis 99 % sind keine Seltenheit) von der Oberfläche entfernt werden. Um diesem Aufwand zu entgehen, gestaltet der Körper die Signaltransduktionskaskade ineffizienter. Er synthetisiert weniger [[G-Protein]]e, [[Adenylatzyklase]]n oder [[Proteinkinase]]n. Die Aktivierung der [[G-Protein-gekoppelter Rezeptor|G-Protein gekoppelten Rezeptoren]] (GPCR) ist somit weniger effizient.

Eine weitere wichtige dynamische Toleranz-Entwicklung besteht gegenüber dem Medikament [[Glyceroltrinitrat]] oder ''Nitroglycerin'' (das beim Erfinder selbst zur Anwendung kam). Heute findet es Anwendung in der Langzeittherapie der [[Angina Pectoris]] als ''Vasodilatator'' der [[Herzkranzgefäße]] (Coronararterien) in Form von Tabletten oder Pflastern, die gleichmäßig den Wirkstoff durch die Haut abgeben. Da sich innerhalb von 24 Stunden bereits eine Toleranz des Körpers gegen dieses Medikament ausbildet, empfiehlt es sich, über Nacht eine ''Nitratpause'' von 12 Stunden einzuhalten. Durch Nichteinhalten der Nitratpause zur [[Sensitivierung]] des Körpers ist es bereits zu Todesfällen gekommen.

=== Veränderung der Rezeptoren ===
Die oben genannten GPCR besitzen mehrere Orte, an denen sie mit anderen Molekülen interagieren können. So wird beispielsweise der Beta-[[Adrenozeptor]] durch ein Enzym, die ''β-Adrenorezeptor-Kinase'' (allg. GPCR-Kinasen = GRK) phosphoryliert. Dies verhindert die Aktivierung eines G-Proteins. Einen ähnlichen Effekt haben auch [[Proteinkinase]]n. Auch die Interaktion mit der Beta-Gamma-Untereinheit des [[G-Protein]]s führt zur [[Konformation]]sänderung und zur Inaktivierung des Rezeptors.

Einen Spezialfall bildet hier der ''Thrombin-Rezeptor'', der sich auf [[Thrombozyt]]en und [[Endothelzelle]]n befindet. Durch die [[Protease]] [[Thrombin]] wird ein 41 Aminosäuren langes N-terminales Ende des Rezeptors abgespalten und somit eine [[Proteindomäne|Domäne]] freigelegt, die den Rezeptor aktivieren kann. Man spricht von einer Autoaktivierung. Einmal aktiviert, ist der Rezeptor so sehr verändert, dass er per [[Endozytose]] internalisiert wird und erst durch Neusynthese wieder zur Aktivierung zur Verfügung steht. Ein neuentdeckter Rezeptor dieser Klasse befindet sich auf [[Nozizeptor]]en und trägt den Namen ''PAR-2'' (für ''Protease aktivierter Rezeptor'', bekannt sind heute PAR 1-3). PAR-2 spielt eine Rolle bei der neurogenen [[Entzündung]] und beim [[Schmerz]].

=== Beeinflussung von körpereigenen antagonistischen Systemen ===
''DBI'' ist die Abkürzung für das Diazepam-''binding-inhibitor''-Molekül. Bei der Gabe des [[Benzodiazepin]]s [[Diazepam]] wird es vermehrt synthetisiert und bewirkt eine Abschwächung des Medikaments. DBI bindet ebenfalls an die Benzodiazepin-Bindungsstelle des [[GABA-Rezeptor]]s A und wirkt damit als [[Kompetitive Hemmung|kompetitiver Antagonist]] gegenüber Diazepam.

== Pharmakokinetische Toleranz ==
Die [[Pharmakokinetik]] beschreibt, wie rasch und in welchem Ausmaß nach der Verabreichung eines Stoffes dieser anschließend im Blutplasma und in den verschiedenen Körpergeweben auftritt und wo und in welcher Weise er wieder ausgeschieden wird. Der Körper hat die Möglichkeit, die Wirksamkeit eines [[Arzneistoff]]s herabzusetzen, indem er die [[Elimination (Pharmakokinetik)|Elimination]] beschleunigt oder eigene, gleichartig wirkende Systeme herunterregelt.

=== Beschleunigung der Elimination ===
Hierzu gehört vor allem die vermehrte Expression von Enzymen, die zur [[Biotransformation]] gehören. So kommt es bei Rauchern dazu, dass bestimmte [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450]]-Enzyme vermehrt exprimiert werden und z. B. das [[Methylxanthin]] [[Theophyllin]] beschleunigt abgebaut wird. Auch das [[Antibiotikum]] [[Rifampicin]] und [[Echtes Johanniskraut|Johanniskraut]]-Präparate sorgen für eine Enzyminduktion und zu beschleunigtem Abbau einiger Medikamente. Die [[Antibabypille]] beispielsweise kann somit unwirksam werden.

=== Herunterregulieren körpereigener Systeme ===
Die starke Gewöhnung an [[Opioid]]e (Dosissteigerung bis um das Zwanzigfache) kann nicht allein durch die pharmakodynamische Toleranzentwicklung erklärt werden. Der genaue Mechanismus dieser Toleranzentwicklung ist noch nicht vollständig aufgeklärt, jedoch beobachtet man auch eine Abnahme der körpereigenen endogenen Opioide. Ähnliches ist zu beobachten bei der Gabe von [[Glucocorticoid]]en wie [[Cortisol]], [[Dexamethason]], [[Prednisolon]]. Gibt man diese Substanzen kontinuierlich über einen längeren Zeitraum, so geht die körpereigene Produktion an Glucocorticoiden zurück. Organisch manifestiert sich dies in einer [[Atrophie]] (Gewebsabnahme) der [[Nebennierenrinde]], wo die Glucocorticoide gebildet werden.

In der [[Blut-Hirn-Schranke]] sowie in der [[Niere]] und im [[Darm]] befindet sich ein [[Transportprotein]] namens [[P-Glykoprotein]]. Dieses transportiert körperfremde Stoffe, die nicht ins Gehirn gelangen sollen wieder aus den Zellen heraus zurück ins Blut. [[Fexofenadin]] ist ein [[Histamin]]-Rezeptor-Antagonist, der durch diesen Mechanismus nicht ins Gehirn gelangt und ausschließlich peripher wirkt. Durch längere Gabe von Fexofenadin wird das P-Glykoprotein stärker exprimiert und erhöht somit die Toleranz der Blut-Hirn-Schranke gegenüber diesem Arzneistoff.

Weiteres Beispiel ist das Herauffahren des [[Renin-Angiotensin-Aldosteron-System]]s bei [[Diuretika]]-Gabe.

== Tachyphylaxie ==
Als '''Tachyphylaxie''' (von [[Altgriechische Sprache|altgriechisch]] {{lang|grc|ταχύς}} ''tachýs'' ‚schnell‘ und {{lang|grc|φύλαξις}} ''phylaxis'' ‚Bewachung‘, ‚Schutz‘) bezeichnet man eine Form rascher Wirkungsabnahme bei wiederholter Gabe eines Pharmakons.

Beispielsweise ist bei einer in kurzen Zeitabständen wiederholten Einnahme von Substanzen wie [[Amphetamin]], [[Methamphetamin]] oder [[Methylphenidat]] eine erhebliche Abschwächung der jeweils erzielten Wirkung zu beobachten. Dieser zunehmende Wirkungsverlust infolge der sich entwickelnden Tachyphylaxie wird auch durch Dosiserhöhungen bald nicht mehr ausgleichbar. Im Falle der genannten Wirkstoffe kann dies auf ein ähnliches Wirkungsprinzip zurückgeführt werden. Amphetamine entfalten ihre antriebssteigernde Wirkung, indem sie die Wiederaufnahme von [[Neurotransmitter]]n in die [[Präsynapse]] verschiedener Nervenzellen hemmen und damit kurzfristig einen Überschuss an Transmittern wie Noradrenalin und Dopamin im [[Synaptischer Spalt|synaptischen Spalt]] bewirken. Allerdings kommt es wegen der fehlenden Wiederaufnahme auch zu einem Mangel an diesen in intrazellulären Speichern der präsynaptischen Zelle, sodass weniger Noradrenalin und Dopamin zur Ausschüttung bereitstehen. Daher sinkt nachfolgend die Konzentration dieser Stoffe auch im synaptischen Spalt, und es kommt somit zu einer Abschwächung oder Aufhebung der beabsichtigten Wirkung. Erst nach Abklingen der Pharmakoneinwirkung füllen sich die Speichervesikel der Präsynapse wieder und die [[Signaltransduktion]] normalisiert sich. Amphetamin, Methamphetamin und Methylphenidat werden zu den indirekten [[Sympathomimetikum|Sympathomimetika]] gezählt, da sie nicht direkt an [[Adrenozeptor]]en wirken, sondern mittelbar und die Wiederaufnahme u. a. von Noradrenalin hemmen.

== Allergologische Toleranz ==
{{Hauptartikel|Immuntoleranz}}

Durch eine Behandlung ([[Hyposensibilisierung]]) induziert, aber auch spontan, kann der Patient bei eingetretener Toleranz den Kontakt mit Allergenen vertragen, ohne überschießend darauf zu reagieren. Hierzu kommt es durch Modifikation der Bildung von [[Antikörper]]n, [[Mastzelle]]n und [[Granulozyt]]en oder infolge weiterer Änderungen im [[Immunsystem]].

== Literatur ==
* {{Literatur
|Autor=Heinz Lüllmann, Klaus Mohr, Lutz Hein
|Titel=Pharmakologie und Toxikologie
|Auflage=16.
|Verlag=Thieme
|Ort=Stuttgart
|Datum=2006
|ISBN=3-13-368516-3}}, Kapitel 10: Vegetatives System, Box 10.5 „Tachyphylaxie und Desensibilisierung“
* [[Charles Janeway]], Paul Travers, Mark Walport, Mark Shlomchik: ''Immunologie.'' 5. Auflage, Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg 2002, ISBN 3-8274-1079-7; [http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/bv.fcgi?call=bv.View..ShowTOC&rid=imm.TOC&depth=2 Onlineversion in Englisch], 5th edition, 2001.


{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Pharmakologie]]
[[Kategorie:Allergologie]]
[[Kategorie:Immunologie]]

Toleranzentwicklung - Versionsgeschichte

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