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{{Infobox Protein
| Name = Tetherin
| Bild = Protein_BST2_PDB_2X7A.png
| Bild_legende = Tetherin nach {{PDB2|2X7A}}.
| PDB = {{PDB2|2LK9}}, {{PDB2|2X7A}}, {{PDB2|2XG7}}, {{PDB2|3MQ7}}, {{PDB2|3MQ9}}, {{PDB2|3MQB}}, {{PDB2|3MQC}}, {{PDB2|3NWH}}, {{PDB2|4P6Z}}
| Groesse = 19,8 [[atomare Masseneinheit|Kilodalton]] / 180 [[Aminosäure]]n (Isofrom 1)
18,4 Kilodalton / 168 Aminosäuren (Isoform 2)
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| Struktur = [[Transmembranprotein]] (Typ II), Monomer/Homodimer
| Isoformen = 2
| HGNCid = 1119
| Symbol = ''BST2''
| AltSymbols = CD317
| OMIM = 600534
| UniProt = Q10589
| MGIid = 1916800
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| Reaktionsart = [[Inhibitor|Inhibition]]
| Substrat = behüllte Viren
| Produkte = Zell-Tetherin-Virus-Komplex
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| Taxon_Ausnahme =
| Orthologe = {{ Protein Orthologe
| Spezies1 = Mensch
| Spezies2 = Hausmaus
| S1_EntrezGene = 684
| S1_Ensembl = ENSG00000130303
| S1_RefseqmRNA = NM_004335
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}}
}}

'''Tetherin''' (von engl.: ''to tether'' = anheften), auch als ''bone marrow stromal antigen 2'', BST2 oder HM1.24 bezeichnet, ist ein beim Menschen durch das Gen ''BST2'' kodiertes [[Interferon]]-induziertes [[Protein]] und [[Restriktionsfaktor]].<ref name="Ishikawa_S527-534">{{cite journal | author = Ishikawa, J. et al. | title = Molecular cloning and chromosomal mapping of a bone marrow stromal cell surface gene, BST2, that may be involved in pre-B-cell growth | journal = Genomics | volume = 26 | issue = 3 | pages = 527–534 | year = 1995 | month = Aug | pmid = 7607676 | pmc = | doi = }}</ref><ref name="entrez">{{cite web | title = Entrez Gene: BST2 bone marrow stromal cell antigen 2| url = http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=684| accessdate = 2011-02-23}}</ref> Es ist ein Vertreter des sogenannten [[Cluster of differentiation]] und wird in der [[Liste der humanen CD-Antigene]] als '''CD317''' (cluster of differentiation 317) geführt.<ref name="pmid16157322">{{cite journal | author = Vidal-Laliena, M. et al. | title = Characterization of antibodies submitted to the B cell section of the 8th Human Leukocyte Differentiation Antigens Workshop by flow cytometry and immunohistochemistry | journal = Cell Immunol | volume = 236 | issue = 1-2 | pages = 6–16 | year = 2005 | month = Aug | pmid = 16157322 | pmc = | doi = }}</ref>

Tetherin spielt eine wichtige Rolle beim Schutz menschlicher Zellen vor einer [[Infektion]] mit [[Viren]], indem es die Freisetzung von [[Virion]]en (Viruspartikel) von [[Retroviren]] und anderer behüllter Viren verhindert.<ref name="pmid19929170">{{cite journal | author = Tokarev, A. et al. | title = Antiviral activity of the interferon-induced cellular protein BST-2/tetherin | journal = AIDS Res Hum Retroviruses | volume = 25 | issue = 12 | pages = 1197–1210 | year = 2009 | month = Dec | pmid = 19929170 | pmc = | doi = }}</ref> So ist Tetherin gemeinsam mit der [[APOBEC3]]-Proteinfamilie und dem Restriktionsfaktor [[TRIM5alpha|TRIM5α]] ein wichtiger Bestandteil der angeborenen antiviralen [[Immunität (Medizin)|Immunität]].

Die [[Induktion (Biologie)|Induktion]] des 30–36 [[Dalton (Einheit)|kDa]] schweren Tetherins erfolgt als Teil des antiviralen Programms einer Zelle durch das Alpha-Interferon oder – auf Proteinebene – während der [[B-Zelle|B-Zell]]-Aktivierung.<ref name="pmid16157322" /> Auf Grund seiner [[Genexpression|Expression]] in B-Lymphozyten wird das Protein mit dem [[Zellwachstum|Wachstum]] von Vorläufer-B-Zellen und der terminalen [[Differenzierung (Biologie)|Differenzierung]] von [[Plasmazelle]]n in Zusammenhang gebracht.<ref name="Ishikawa_S527-534" />

== Struktur ==
Das aus 180 [[Aminosäuren]] bestehende Tetherin ist ein integrales Typ 2-[[Transmembranprotein]], das aus vier [[Proteindomäne]]n aufgebaut ist: einen in das [[Cytoplasma]] ragenden [[Amino-Terminus]] (N-Terminus), eine einzelne [[Transmembrandomäne]], eine extrazelluläre Domäne und einen [[Carboxy-Terminus]] (C-Terminus) mit einem Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol-Anker ([[GPI-Anker]]).<ref name="pmid12956872">{{cite journal | author = Kupzig, S. et al. | title = Bst-2/HM1.24 is a raft-associated apical membrane protein with an unusual topology | journal = Traffic | volume = 4 | issue = 10 | pages = 694–709 | year = 2003 | pmid = 12956872 | pmc = | doi = | url = | issn = }}</ref> Thetherin-Moleküle, die keinen Virus gebunden haben, sind mit beiden Enden fest in der [[Zellmembran]] verankert. Sie sind auf der Zelloberfläche und in perinuklearen [[Zellkompartimente]]n repräsentiert. Hierbei lagern sich jeweils zwei Tetherin-Moleküle in paralleler Orientierung aneinander, wodurch ein durch mehrere [[Disulfidbrücke]]n stabilisiertes [[Homodimer]] entsteht.<ref name="pmid12956872" /><ref name="pmid10329429">{{cite journal | author = Ohtomo, T. et al. | title = Molecular cloning and characterization of a surface antigen preferentially overexpressed on multiple myeloma cells | journal = [[Biochem Biophys Res Commun]] | volume = 258 | issue = 3 | pages = 583–591 | year = 1999 | pmid = 10329429 | pmc = | doi = | url = | issn = }}</ref>

== Antiviraler Wirkmechanismus ==
Tetherin ist ein humanes zelluläres Protein, welches durch Alpha-Interferon induziert wird und nach [[Genexpression|Expression]] an der Zelloberfläche eine [[Infektion]] mit [[Retroviren]] und anderen behüllten Viren [[Inhibitor|inhibiert]], indem es die Freisetzung neu gebildeter [[Viren]] aus infizierten Zellen verhindert. Hierbei „klebt“ es – daher der Name – die Virusnachkommen an die Zellmembran und unterdrückt so deren Abknospung und die [[Diffusion]] in das extrazelluläre Milieu.<ref name="pmid18200009">{{cite journal | author = Neil S. J. et al. | title = Tetherin inhibits retrovirus release and is antagonized by HIV-1 Vpu | journal = [[Nature]] | volume = 451 | issue = 7177 | pages = 425–30 | year = 2008 | month = January | pmid = 18200009 | doi = 10.1038/nature06553 | url = | issn = }}</ref><ref name="pmid18342597">{{cite journal | author = Van Damme, N. et al. | title = The interferon-induced protein BST-2 restricts HIV-1 release and is downregulated from the cell surface by the viral Vpu protein | journal = Cell Host Microbe | volume = 3 | issue = 4 | pages = 245–252 | year = 2008 | month = April | pmid = 18342597 | doi = | url = | issn = }}</ref>

Nach derzeitigem Kenntnisstand entfaltet sich der antivirale Wirkmechanismus wie folgt: Beim Abknospen ([[Virushülle#Entstehung während der Virusvermehrung|Budding]]) des Virus von der Zelloberfläche im Zyklus der [[Virusinfektion]], integriert sich eine der beiden Membrandomänen – die Transmembrandomäne oder der GPI-Anker – des Tetherins in die neu entstandene virale Membran ([[Virushülle]]), während die andere in der [[Plasmamembran]] der Zelle verbleibt. Auf diese Weise bleibt das neu gebildete Virus fest mit der Zelle verbunden und kann nicht [[Diffusion|abdiffundieren]].<ref name="pmid18200012">{{cite journal | author = Göttlinger, H. G. | title = HIV/AIDS: Virus kept on a leash | journal = Nature | volume = 451 | issue = 7177 | pages = 406–408 | year = 2008 | pmid = 18200012 | pmc = | doi = 10.1038/nature06364 | url = http://www.nature.com/nature/journal/v451/n7177/full/nature06364.html | issn = }}</ref><ref name="pmid19879838" /> Das Aussäen ([[Dissemination]]) der Viruspartikel und die die damit verbundene Infektion weiterer Zellen wird somit wirkungsvoll unterbunden.

Vieles spricht dafür, dass das Tetherin bei der [[Inkorporation (Medizin)|Inkorporation]] in die Virushülle als paralleles Homodimer vorliegt. Für das Anheften eines Viruspartikels an die Zelle stehen somit insgesamt vier Membrananker zur Verfügung, je zwei für Zell- bzw. Virusmembran.<ref name="pmid19879838">{{cite journal | author = Perez-Caballero, D. et al. | title = Tetherin inhibits HIV-1 release by directly tethering virions to cells | journal = [[Cell (Zeitschrift)|Cell]] | volume = 139 | issue = 3 | pages = 456–457 | year = 2009 | pmid = 19879838 | pmc = | doi = | url = | issn = }}</ref><ref name="pmid18200012" /><ref name="pmid18200012Model">{{Internetquelle | url=http://www.nature.com/nature/journal/v451/n7177/fig_tab/nature06364_F1.html | titel=Model for tetherin-mediated HIV-1 retention | titelerg=Figure 1 from the article „HIV/AIDS: Virus kept on a leash“ | autor=Heinrich G. Göttlinger | hrsg=[[Nature]] | werk=Ausgabe 451 | seiten=406-408 | datum=2008-01-24 | zugriff=2010-12-26 | sprache=en | kommentar=Eine schematische Darstellung, wie die Tetherin-vermittelte Virusretention stattfinden könnte }}</ref><ref name="pmid19879838" /> Für die Entfaltung der antiviralen Aktivität scheint jedoch eine Dimerisierung von zwei Tetherin-Molekülen nicht zwingend erforderlich zu sein, auch scheint es ausreichend, wenn nur einer der beiden Membrananker des Dimers die Virushülle infiltriert.<ref name="pmid19737401">{{cite journal | author = Andrew, A. J. et al. | title = The formation of cysteine-linked dimers of BST-2/tetherin is important for inhibition of HIV-1 virus release but not for sensitivity to Vpu | journal = Retrovirology | volume = 6 | issue = | pages = 80 | year = 2009 | pmid = 19737401 | pmc = 2754425 | doi = 10.1186/1742-4690-6-80 | url = | issn = }}</ref><ref name="pmid19742323">{{cite journal | author = Sakuma, T. et al. | title = Dimerization of tetherin is not essential for its antiviral activity against Lassa and Marburg viruses | journal = [[PLOS ONE]] | volume = 4 | issue = 9 | pages = e6934 | year = 2009 | pmid = 19742323 | pmc = | doi = | url = | issn = }}</ref><ref name="pmid19879838" />

Nachdem Untersuchungen des akzessorischen Proteins Vpu von HIV-1 zur Entdeckung von Tetherin als neuartiger Bestandteil der [[Immunsystem|angeborenen Immunabwehr]] des Menschen gegen Retroviren geführt hatten, konnten weiterhin gezeigt werden, dass Tetherin auch die Freisetzung anderer behüllter Viren, u. a. aus der Familie der [[Filoviridae|Filoviren]] (z. B. [[Marburg-Virus]]), der Familie der [[Arenaviridae|Arenaviren]] (z. B. [[Lassa-Virus]]) und der Familie der [[Herpesviridae|Herpesviren]] blockiert.<ref name="pmid19929170" /><ref name="pmid19036818">{{cite journal | author = Jouvenet, N. et al. | title = Broad-spectrum inhibition of retroviral and filoviral particle release by tetherin | journal = J. Virol. | volume = 83 | issue = 4 | pages = 1837–1842 | year = 2009 | month = | pmid = 19036818 | pmc = | doi = | url = | issn = }}</ref><ref name="pmid19091864">{{cite journal | author = Sakuma, T. et al. | title = Inhibition of Lassa and Marburg virus production by tetherin | journal = J. Virol. | volume = 83 | issue = 5 | pages = 2382–5 | year = 2009 | month = March | pmid = 19091864 | pmc = 2643706 | doi = 10.1128/JVI.01607-08 | url = | issn = }}</ref><ref name="urlAidsmap">{{cite web | url = http://www.aidsmap.com/en/news/34872677-605F-401E-8F73-4F146134BAAE.asp | title = Tetherin: a newly discovered host cell protein that inhibits HIV replication | author = Thaczuk D | authorlink = | coauthors = | date = 2008-02-11 | format = | work = | publisher = NAM AIDS Map | pages = | language = | archiveurl = | archivedate = | quote = | accessdate = 2011-02-23}}</ref>

Aufgrund der Erkenntnisse über die Wirkungsweisen von Tetherin und Vpu vertreten manche Forscher die Ansicht, dass die Hemmung der Funktion des viralen Vpu-Proteins und die konsequente Mobilisierung der antiviralen Aktivität des humanen Tetherins eine potentielle Strategie im Kampf gegen HIV/AIDS darstellen könnte.<ref name="pmid18200009" />

Neben Tetherin sind derzeit noch zwei weitere antivirale Restriktionsfaktoren bekannt, [[APOBEC3]] und [[TRIM5alpha|TRIM5α]]. Sie führen entweder zu inaktivierenden Hypermutationen im viralen [[Genom]] oder zu einer Inaktivierung der eindringenden [[Kapsid|Viruskapside]] und unterschieden sich somit in ihrem Wirkmechanismus völlig von dem des Tetherins.<ref name="Kirchhoff_2010">{{cite journal | author = Kirchhoff, F. | title = „Optimale“ Anpassung pandemischer HIV-1-Stämme an den Menschen | year = 2010 | journal = BIOspektrum | volume = 2 | issue = | pages = 144–148 | pmid = }}</ref>

== Blockierung der antiviralen Aktivität ==
Einige Viren blockieren die antivirale Wirkung des Tetherins mit Hilfe bestimmter viraler Proteine. Beispiele für solche sogenannten viralen Tetherin-Antagonisten finden sich in verschiedenen Stämmen behüllter Viren: Vpu-Protein von HIV-1, Env-Protein von HIV-2 und [[Simianes Immundefizienz-Virus|SIV]], Nef-Protein von SIV, das Glykoprotein der Virushülle (''envelope glycoprotein'') des [[Ebolavirus]], das K5-Protein des [[Humanes Herpesvirus 8|Humanen Herpesvirus 8]] und das [[Hämagglutinin]] und die [[Neuraminidase]] mancher [[Influenzavirus|Influenzaviren]].<ref>K. Gnirß, P. Zmora, P. Blazejewska, M. Winkler, A. Lins, I. Nehlmeier, S. Gärtner, A. S. Moldenhauer, H. Hofmann-Winkler, T. Wolff, M. Schindler, S. Pöhlmann: ''Tetherin Sensitivity of Influenza A Viruses Is Strain Specific: Role of Hemagglutinin and Neuraminidase.'' In: ''Journal of virology.'' Band 89, Nummer 18, September 2015, S. 9178–9188, {{DOI|10.1128/JVI.00615-15}}, PMID 26109730, {{PMC|4542344}}.</ref> Die Ausschaltung des Tetherins und anderer Restriktionsfaktoren trägt nicht nur zur Erhöhung der [[Pathogenität]] der Viren bei, sondern erleichtert auch die Übertragung von einer [[Art (Biologie)|Spezies]] auf eine andere ([[Zoonose]]). Die zugrunde liegenden antagonistischen Mechanismen sind sehr unterschiedlich und schließen, soweit heute bekannt, virale [[Kooption]] (verstärkendes Zusammenwirken) [[endosom]]aler [[Membrantransport]]prozesse und [[Proteolyse|Proteindegradationswege]] ein, zu denen auch die [[Ubiquitinierung]] zu zählen ist.<ref name="pmid19929170" />
Im Folgenden werden einige virale Strategien zur Blockierung von Tetherin erörtert.

Die antivirale Aktivität von Tetherin kann durch bestimmte akzessorische Proteine von HIV-1 und HIV-2 unterbunden werden.<ref name="pmid18200009" /><ref name="Kirchhoff_2010" /> So hat HIV-1 der Hauptgruppe M (von ''major'') die Fähigkeit, humanes Tetherin mittels seines Vpu-Proteins äußerst effizient auszuschalten, ohne dabei die zweite wichtige Funktion von Vpu, den Abbau des CD4-Rezeptors, einzubüßen.<ref name="Sauter_2009">{{cite journal | author = Sauter, D. et al. | title = Tetherin-driven adaptation of Vpu and Nef function and the evolution of pandemic and nonpandemic HIV-1 strains | year = 2009 | journal = Cell Host Microbe | volume = 6 | issue = 5 | pages = 409–421 | pmid = 19917496 }}</ref><ref name="Kirchhoff_2010" /><ref name="pmid20201792">{{cite journal | author = Ruiz, A. et al. | title = The Vpu protein: new concepts in virus release and CD4 down-modulation | journal = Curr HIV Res | volume = 8 | issue = 3 | pages = 240–252 | year = 2010 | month = Apr | pmid = 20201792 | pmc = | doi = }}</ref> Durch die Entfernung von CD4 von der Oberfläche der Wirtszelle erhöht sich die Freisetzung und somit die [[Infektiosität]] bzw. Pathogenität der Viruspartikel.<ref name="pmid20201792" /> Diese besondere Eigenschaft des Gruppe-M-Vpu-Proteins, über die die Mitglieder der anderen Gruppen (N, O, P) von HIV-1 und HIV-2 nicht verfügen, ist eine mögliche Erklärung für die besonders hohe [[Virulenz]] dieser Viren und für deren [[Pandemie|pandemische]] Verbreitung: HI-Viren der Gruppe M sind weltweit für etwa 90 % aller HIV-Infektionen und [[AIDS]]-Fälle verantwortlich. Die Mitglieder der anderen Gruppen (N, O, P) verfügen dagegen nicht über die vollständige antivirale Aktivität des Vpu-Proteins. So weisen die Vpu-Proteine der Stämme O und P keine Aktivität gegen Tetherin auf, während das Vpu von Stamm N zwar die Anti-Tetherin-Aktivität besitzt, jedoch im Gegenzug die Fähigkeit zur Degradation des viralen CD4-Rezeptors nicht hat. Diesen Stämmen gelingt es daher deutlich schwerer, die Tetherin-Barriere zu meistern, sie sind nicht so "optimal" an den Menschen angepasst wie die Gruppe M-Viren und folglich bei weitem weniger verbreitet.

Der genaue Mechanismus der Vpu-gesteuerten Tetherinblockierung ist derzeit noch nicht bekannt. Es wird aber angenommen, dass das virale Vpu, welches seinerseits über eine einzelne Transmembrandomäne verfügt, über diese mit der Transmembrandomäne des Tetherins interagiert und dieses so von der Region der Virusfreisetzung fernhält. Darüber hinaus bewirkt das Vpu-Protein vermutlich die Einschleusung des Tetherins in das [[Golgi-Apparat|''trans''-Golgi-Netzwerk]] oder in [[Lysosomen]] und den anschließenden Abbau über den β-TrCP2-abhängigen Weg.<ref name="Kirchhoff_2010" /><ref name="pmid19730691">{{cite journal | author = Mangeat, B. et al. | title = HIV-1 Vpu neutralizes the antiviral factor Tetherin/BST-2 by binding it and directing its beta-TrCP2-dependent degradation | journal = [[PLoS Pathog]]. | volume = 5 | issue = 9 | pages = e1000574 | year = 2009 | month = September | pmid = 19730691 | pmc = 2729927 | doi = 10.1371/journal.ppat.1000574 | url = | issn = }}</ref><ref name="pmid19837671">{{cite journal | author = Iwabu, Y et al. | title = HIV-1 accessory protein Vpu internalizes cell-surface BST-2/tetherin through transmembrane interactions leading to lysosomes. | journal = [[J. Biol. Chem.]] | volume = 284 | issue = 50 | pages = 35060–72 | year = 2009 | month = December | pmid = 19837671 | doi = 10.1074/jbc.M109.058305 | url = | issn = }}</ref>

Das zweite humane Immundefizienzvirus (HIV-2) und das Ebolavirus setzen zur Blockierung des Tetherins ihre Hüllproteine ein. Während viele Affenimmundefizienzviren ([[Simianes Immundefizienz-Virus|SIV]]) über kein ''vpu''-Gen verfügen, bilden die Vorläufer von HIV-1 (SIVcpz aus [[Schimpansen]] und SIVgor aus [[Gorillas]]) ein vpu ohne Anti-Tetherin-Aktivität. Diese Viren benutzen einen anderen Restriktionsfaktor, das multifunktionelle [[Nef (Protein)|Nef]]-Protein, um in ihren jeweiligen Wirtsorganismen das Tetherin auszuschalten.<ref name="pmid19501037">{{cite journal | author = Zhang, F. et al. | title = Nef proteins from simian immunodeficiency viruses are tetherin antagonists | year = 2009 | journal = Cell Host Microbe | volume = 6 | issue = 1 | pages = 54–67 | pmid = 19501037 }}</ref>

Virale Antagonisten, so auch das humane Tetherin, stellen aufgrund ihrer Speziesspezifität eine signifikante Hürde für den Sprung eines Virus von einer Art (z. B. Schimpanse) auf eine andere Art (z. B. Mensch) dar und erschweren dadurch eine [[Zoonose]]. Im Falle von HIV-1 ist es bislang nur den Viren der Gruppe M gelungen, diese Barriere vollständig zu überwinden.<ref name="Kirchhoff_2010" />

== Weblinks ==
* {{MeshName|BST2+protein,+human}}

== Einzelnachweise ==
<references/>

[[Kategorie:AIDS]]
[[Kategorie:Protein]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 19 (Mensch)]]
[[Kategorie:Resistenzfaktor]]

Tetherin - Versionsgeschichte

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