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2024-12-06T20:37:43Z

BKL De novo aufgelöst

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{{Infobox ICD
| 01-CODE = Q87.2
| 01-BEZEICHNUNG = Angeborene Fehlbildungssyndrome mit vorwiegender Beteiligung der Extremitäten
}}
Das '''TAR-Syndrom''' (nach [[Englische Sprache|engl.]] ''Thrombocytopenia-Absent Radius Syndrome''), auch Radiusaplasie-Thrombozytopenie-Syndrom oder Thrombozytopenie-Radiusaplasie-Syndrom, ist ein erbliches [[Fehlbildung]]ssyndrom mit typischerweise beidseits fehlender Speiche ([[Radius (Anatomie)|Radius]]) ([[Radiusaplasie]]) bei vorhandenem Daumen und zusätzlichem Mangel an Blutplättchen ([[Angeborene Thrombozytopenie]]).

Ein Patient mit TAR-Syndrom wurde 1929 erstmals von den US-Amerikanern H. M. Greenwald und J. Sherman<ref>H. M. Greenwald, J. Sherman: ''Congenital essential thrombocytopenia.'' In: ''Am J Dis Child.'' 38, 1928, S. 1245.</ref> beschrieben. Hall fasste 1969 insgesamt 40 Fälle unter dem Namen "''Thrombocytopenia with absent Radius''" zusammen<ref>{{Literatur |Autor=J. G. Hall, J. Levin, J. P. Kuhn, E. J. Ottenheimer, K. A. van Berkum |Titel=Thrombocytopenia with absent radius (TAR) |Sammelwerk=Medicine |Band=48 |Nummer=6 |Datum=1969-11 |ISSN=0025-7974 |Seiten=411–439 |PMID=4951233}}</ref> und prägte damit den Begriff des TAR-Syndroms. 1988 veröffentlichte Hedberg die bislang größte Fallsammlung mit insgesamt 100 beschriebenen Patienten,<ref>{{Literatur |Autor=V. A. Hedberg, J. M. Lipton |Titel=Thrombocytopenia with absent radii. A review of 100 cases |Sammelwerk=The American Journal of Pediatric Hematology/Oncology |Band=10 |Nummer=1 |Datum=1988 |ISSN=0192-8562 |Seiten=51–64 |PMID=3056062}}</ref> die vom TAR-Syndrom betroffen sind.

== Genetik ==
Im Jahr 2007 wurde eine Mikrodeletion auf [[Chromosom 1 (Mensch)|Chromosom 1]] [[Genlocus]] q21.1 ([[1q21.1-Deletionssyndrom]]) als notwendige, aber nicht hinreichende genetische Veränderung beschrieben.<ref>E. Klopocki, H. Schulze u. a.: ''Complex inheritance pattern resembling autosomal recessive inheritance involving a microdeletion in thrombocytopenia-absent radius syndrome.'' In: ''[[American Journal of Human Genetics]].'' Band 80, Nummer 2, Februar 2007, S. 232–240, {{ISSN|0002-9297}}. [[doi:10.1086/510919]]. PMID 17236129. {{PMC|1785342}}.</ref> Die Mikrodeletion konnte bei den betroffenen Patienten und in 75 % der Fälle ebenfalls bei einem Elternteil nachgewiesen werden. In einem Viertel der Fälle entstand die Mikrodeletion neu, eine sogenannte [[Genetische Variation (Mensch)#de-novo-Mutation|de-novo]]-Vererbung. Fünf Jahre später konnte an einer Kohorte von 53 Patienten gezeigt werden, dass die zweite notwendige Bedingung ein sogenannter [[Einzelnukleotid-Polymorphismus]] (engl. ''single nucleotide polymorphism'', kurz: SNP) im Gen ''RBM8A'' ist.<ref name=":0">{{Literatur |Autor=Cornelis A. Albers, Dirk S. Paul, Harald Schulze, Kathleen Freson, Jonathan C. Stephens |Titel=Compound inheritance of a low-frequency regulatory SNP and a rare null mutation in exon-junction complex subunit RBM8A causes TAR syndrome |Sammelwerk=Nature Genetics |Band=44 |Nummer=4 |Datum=2012-02-26 |ISSN=1546-1718 |Seiten=435–439, S1–2 |DOI=10.1038/ng.1083 |PMC=3428915 |PMID=22366785}}</ref> Bei 41 Patienten ist dieser SNP im [[5' UTR|5'UTR-Bereich]] gelegen, bei den anderen 12 Patienten liegt der SNP im ersten [[Intron]] des Genes. Wie diese genetischen Veränderungen mit der Entwicklung eines TAR-Syndromes zusammenhängen ist bislang nicht geklärt. In der Literatur sind zudem drei Fälle beschrieben, in denen es nicht gelungen ist, einen der beiden SNPs nachzuweisen.<ref name=":0" /><ref>{{Literatur |Autor=Maximilian Jameson-Lee, Katherine Chen, Ellen Ritchie, Tsiporah Shore, Omar Al-Khattab |Titel=Acute myeloid leukemia in a patient with thrombocytopenia with absent radii: A case report and review of the literature |Sammelwerk=Hematology/Oncology and Stem Cell Therapy |Datum= |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S1658387617300080 |Abruf=2017-07-12 |DOI=10.1016/j.hemonc.2017.02.001}}</ref>

Das Gen ''RBM8A'' kodiert für das Protein Y14. Dieses ist Teil des ''exon-junction-complexes'', welcher eine Rolle beim [[Spleißen (Biologie)|Spleißen]], genauer im ''[[Nonsense-mediated mRNA Decay|nonsense-mediated mRNA decay]]'' spielt.

Kann bei einem Elternteil die Mikrodeletion und bei dem anderen einer der beiden SNPs nachgewiesen werden, so liegt die Wahrscheinlichkeit dafür, dass ein gemeinsames Kind vom TAR-Syndrom betroffen ist bei 25 %, vergleichbar zu einem rezessiven Erbgang.

== Epidemiologie ==
In der Literatur gibt es zahlreiche Einzellfallbeschreibungen und Fallsammlungen mit bis zu 100 Patienten (siehe oben), sodass über 300 Fälle in der Literatur beschreiben sein dürften. Es wird geschätzt, dass circa 0,5-1 TAR-Fall auf 100.000 Lebendgeburten kommt. Über alle Studien hinweg zeigt sich stets, dass mehr Frauen vom TAR-Syndrom betroffen sind als Männer.<ref>Übersicht über das Geschlechterverhältnis: {{Literatur |Autor=Ali Houeijeh, Joris Andrieux, Pascale Saugier-Veber, Albert David, Alice Goldenberg |Titel=Thrombocytopenia-absent radius (TAR) syndrome: a clinical genetic series of 14 further cases. impact of the associated 1q21.1 deletion on the genetic counselling |Sammelwerk=European Journal of Medical Genetics |Band=54 |Nummer=5 |Datum=2011-09 |ISSN=1878-0849 |Seiten=e471–477 |Fundstelle=Tabelle 2 |DOI=10.1016/j.ejmg.2011.05.001 |PMID=21635976}}</ref>

== Symptomatik ==
Immer liegen folgende Veränderungen vor:
* [[Thrombozytopenie]] (Mangel an [[Blutplättchen]]) und somit eine erhöhte Blutungsneigung. Die Thrombozytopenie ist besonders in den ersten Lebensjahren ausgeprägt. Patienten, die den SNP im 5'UTR des Genes RBM8A tragen, sind von ausgeprägteren und langwierigen Thrombopenien im Vergleich zu Patienten mit SNP im ersten Intron betroffen.<ref name=":1">{{Literatur |Autor=Georgi Manukjan, Hendrik Bösing, Markus Schmugge, Gabriele Strauß, Harald Schulze |Titel=Impact of genetic variants on haematopoiesis in patients with thrombocytopenia absent radii (TAR) syndrome |Sammelwerk=British Journal of Haematology |Datum=2017-08-31 |ISSN=1365-2141 |DOI=10.1111/bjh.14913 |PMID=28857120}}</ref> Bis zum Erwachsenenalter bildet sich die Thrombopenie in vielen Fällen zurück. Die Ausprägung der Blutungsneigung ist unterschiedlich. Es kann zu lebensbedrohlichen Blutungen (z. B. intrakranielle Blutungen) kommen.
* Beidseitiges (bilaterales) Fehlen der Speiche ([[Radiusaplasie]]), während der Daumen immer vorhanden ist und eine normale Funktion aufweist. Dadurch Abweichung der Hand nach radial (daumenwärts) mit [[Klumphand]]-Fehlstellung. Hierdurch ist auch die Elle (Ulna) immer verkürzt und verbogen, in etwa 20 % fehlt sie ebenfalls. Auch der Oberarmknochen (Humerus) ist meist verkürzt und dysplastisch (fehlgebildet). Ellenbogen-, Schulter- und Handgelenk sind in der Bewegung eingeschränkt.

Weitere Veränderungen bestehen ebenfalls häufig:
* Leukämie-ähnliche Veränderungen, mit massiver Erhöhung der weißen Blutkörperchen ([[Leukozyten]]). Dies tritt insbesondere unmittelbar nach der Geburt auf. Es entsteht jedoch keine Leukämie, es bedarf keiner Behandlung. Die Anzahl der Leukozyten normalisiert sich innerhalb der ersten Lebenswochen.<ref name=":1" />
* [[Anämie]]n. Vergleichbar zu der Thrombopenie ist auch die Anämie oftmals bei Patienten mit SNP im 5'UTR stärker ausgeprägt.<ref name=":1" /> Unklar ist hier, ob es sich eher um eine Folge von vermehrten Blutungen und damit einem Verlust handelt oder ob eine Bildungsstörung zu Grunde liegt.
* Häufig Kuhmilchallergie oder Intoleranz, hierdurch bedingt häufig Durchfall ([[Diarrhoe]]) und Zunahme der Thrombozytopenie und Leukozytose, oft auch mit [[Eosinophilie]]. Die Symptomatik bessert sich ebenfalls im Laufe der Entwicklung und besteht bei Erwachsenen kaum noch.
* Bei bis 50 % begleitende Dysplasien an den unteren Extremitäten, vor allem [[Hüftdysplasie]], [[Coxa valga]], Kniegelenkssubluxation, Patelladysplasie mit Luxation, Knie-Einsteifung und Fuß- und Zehenfehlstellungen.
* Meist Kleinwuchs
* Bei etwa einem Drittel Herzfehler, vor allem [[Fallot-Tetralogie]] und [[Vorhofseptumdefekt]]
* Am Auge gelegentlich [[Ptosis]]. Auch ein [[Glaukom]] wird beschrieben, dies ist aber möglicherweise Ursache intraokulärer Blutungen.

== Differentialdiagnose ==
Besonders in den ersten Lebensmonaten mit der Blutungsneigung und Thrombozytopenie ist eine [[Fanconi-Anämie]] zu unterscheiden, ansonsten bestehen Ähnlichkeiten mit dem [[Holt-Oram-Syndrom]] und dem [[Roberts-Syndrom]]. Das Tetra[[phokomelie]]-Thrombozytopenie-Syndrom muss als Teil des TAR-Syndroms, nicht als eigenständiges Syndrom betrachtet werden.

Beim TAR-Syndrom liegt per se keine motorische Entwicklungsstörung oder neurologische Einschränkung vor. Der Laufbeginn ist meist allenfalls durch die fehlende Abstützfähigkeit eingeschränkt. Die mentale Entwicklung ist an sich unauffällig, Retardierungen sind wohl immer eine Folge intrakranieller Blutungen in den ersten Lebensmonaten.

== Therapie ==
Zur Behandlung des TAR-Syndromes stehen lediglich symptomatische Therapien zur Verfügung. Stark ausgeprägte Thrombopenien und Anämien können mittels [[Bluttransfusion]]en behandelt werden. Insbesondere die Transfusion von Thrombozyten ist bei akuten Blutungsereignissen angezeigt.

Eine operative Versorgung der Fehlbildungen, insbesondere der oberen Extremität ist abhängig vom Grad der Fehlbildung.

== Literatur ==
* aktueller Artikel mit klinischer und genetischer Zusammenfassung (in englischer Sprache):<ref name=":1" />
* H. V. Torellio: [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK23758/ ''Thrombocytopenia Absent Radius Syndrome''.] In: ''Gene Reviews.'' Seattle WA 1993–2017 (englisch)
* F. Hefti: ''Kinderorthopädie in der Praxis''. Springer-Verlag, Berlin 1997, ISBN 3-540-61480-X.
* B. Leiber: ''Die klinischen Syndrome''. Urban & Schwarzenberg, München 1996, ISBN 3-541-01718-X.
* {{OMIM|274000}}.

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Fehlbildung]]

TAR-Syndrom - Versionsgeschichte

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