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[[Datei:sec-mhc.png|mini|[[MHC II]] (grün und cyan) bindet SEC3 (gelb) neben der Furche, in der es ein Antigen (lila) präsentiert.]]

'''Superantigene''' (SAG, SAg) sind [[Antigen]]e, die, unabhängig von APC ([[Antigenpräsentierende Zelle|antigen-präsentierenden-Zellen]])<ref>{{Literatur |Autor=Patrick R. Murray, Ellen Jo Baron, Michael A. Pfaller, Fred C. Tenover, Robert H. Yolken |Titel=Manual of Clinical Microbiology |Hrsg=American Society for Microbiology |Auflage=7th ed |Verlag=ASM Press |Ort=Washington, D.C. |Datum=1999 |ISBN=1-55581-126-4 |Seiten=30}}</ref> zu einer Überaktivierung von [[T-Lymphozyt]]en führen und dadurch [[toxisch]] wirken.

== Eigenschaften ==
[[Datei:MHC Class 2.svg|mini|Aufbau des [[MHC II]] mit der antigenbindenden Furche (halbrund).]]
[[Datei:TCRComplex.png|mini|Der [[T-Zell-Rezeptor]] mit den α- und β-Ketten, dem [[CD3-Rezeptor|CD3]] und den ''ζ-chain accessory molecules''.]]
Superantigene sind die potentesten [[Aktivator (Biochemie)|Aktivator]]en von T-[[Lymphozyten]] und stehen im Zusammenhang mit einer Vielzahl von Krankheiten, welche sich auf die T-Zell[[toxizität]] zurückführen lassen. Bei normalen Antigenen führt die Ausbildung von [[Zell-Zell-Kontakt]]en zwischen [[Haupthistokompatibilitätskomplex|MHC]]-gebundenen [[Peptid]]en auf [[Antigenpräsentierende Zelle|antigenpräsentierenden Zellen]] und [[T-Zell-Rezeptor]]en (TCR) auf T-Lymphozyten zur Einleitung einer [[Adaptive Immunantwort|adaptiven Immunantwort]]. Bei Superantigenen dagegen erfolgt diese T-Lymphozyten-Aktivierung antigenunspezifisch und unter Umgehung der Prozessierung durch antigenpräsentierende Zellen, indem das Superantigen als Brücke [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] verbindet: Während konventionelle Antigene mit lediglich 0,01 % bis 1 % aller T-Zellen reagieren, liegt dieser Anteil bei Superantigenen bei 5 % bis 20 % (s. u.). Die in der Folge [[polyklonal]] vermehrten T-Zellen stoßen nahezu unkontrolliert [[Zytokin]]e aus, was eine gezielte Immunabwehr vereitelt.<ref>G. Ramachandran: ''Gram-positive and gram-negative bacterial toxins in sepsis: a brief review.'' In: ''Virulence.'' Band 5, Nummer 1, Januar 2014, S. 213–218, {{ISSN|2150-5608}}. {{DOI|10.4161/viru.27024}}. PMID 24193365. {{PMC|3916377}}.</ref> Für das von [[Streptokokken]] produzierte Superantigen SMEZ-2 lässt sich eine Aktivität schon im [[Femtogramm]]-Bereich pro [[Milliliter]] nachweisen, womit dies bis dato (2005) das potenteste unter den bakteriellen Superantigenen ist.

=== Struktur der Superantigene ===
SAG sind bifunktionelle [[Molekül]]e, die simultan die [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptor]]bindungsstellen von Klasse-II-[[Haupthistokompatibilitätskomplex|MHC]]-Molekülen der Antigen-präsentierenden Zellen ([[Antigenpräsentierende Zellen|APC]]) mit den T-Zellrezeptor Vβ-Elementen ([[T-Zell-Rezeptor|TCR]] Vβ) und [[CD28]] der T-Zellen verbinden können.<ref>C. Louis-Dit-Sully, B. Blumenthal, M. Duchniewicz, K. Beck-Garcia, G. J. Fiala, E. Beck-García, M. Mukenhirn, S. Minguet, W. W. Schamel: ''Activation of the TCR complex by peptide-MHC and superantigens.'' In: ''EXS.'' Band 104, 2014, S. 9–23, {{ISSN|1023-294X}}. {{DOI|10.1007/978-3-0348-0726-5_2}}. PMID 24214615.</ref><ref>R. Kaempfer, G. Arad, R. Levy, D. Hillman, I. Nasie, Z. Rotfogel: ''CD28: direct and critical receptor for superantigen toxins.'' In: ''Toxins.'' Band 5, Nummer 9, September 2013, S. 1531–1542, {{ISSN|2072-6651}}. {{DOI|10.3390/toxins5091531}}. PMID 24022021. {{PMC|3798871}}.</ref> Dadurch können sie auf negative Weise die [[Interaktion]] zwischen Klasse-II-MHC-Molekülen und TCR modulieren, indem sie ein [[Trimer]] (MHC-II / SAG / TCR) bilden. Nicht zuletzt die Struktur der Superantigene ist die Ursache für deren hohe Stabilität gegenüber [[Protease]]n und Hitze. Im Gegensatz zu konventionellen [[Antigen]]en, deren [[Epitope]] eine Größe zwischen etwa acht und siebzehn [[Aminosäure]]n aufweisen, sind bakterielle SAGs bezüglich ihrer [[Molare Masse|Molaren Masse]] Proteine mit einer Größe von 20–30 kDa. Bei Streptokokken findet man in der Regel Superantigene in einer Größe von 24–28 kDa. Die meisten SAGs sind [[Globuläre Proteine|globuläre Protein]]e. Strukturanalysen ergaben, dass sie aus einer einzelnen Kette bestehen, geformt aus zwei globulären [[Proteindomäne|Domänen]]. Man geht davon aus, dass die Superantigene der Staphylokokken und Streptokokken gemeinsame Ursprünge haben, zumal man bei [[Aminosäuresequenz]]vergleichen Übereinstimmungen von 20 % bis 90 % finden kann.

=== Superantigene als konventionelle Antigene ===
Superantigene wirken auch in vermindertem Maß als Antigene im Rahmen einer adaptiven Immunantwort. So kann man in Patientenseren auch die [[Immunglobulin]]e [[IgE]] und [[IgG]] gegen SAGs nachweisen. Am Beispiel der Staphylokokken-[[Enterotoxin]]e A, B und TSST-1 konnte gezeigt werden, dass auf diesem Weg eine IgE-vermittelte [[Histamin]]freisetzung stattfindet und somit [[Entzündung]]sreaktionen verstärkt werden. In anderen Experimenten trat der bisher noch ungeklärte Effekt auf, dass bei Patienten mit einer ''S. pyogenes''-Infektion eine konstitutive [[Genexpression|Expression]] von SPEA (Streptococcal Pyrogenic Exotoxin A) stattfand. Durch die permanente Bildung von SPEA ist es dem befallenen Organismus auf Dauer theoretisch möglich, neutralisierende [[Antikörper]] gegen das Toxin zu bilden. Jedoch konnte im Fall von SPEA im Verlauf einer akuten Erkrankung keine Antikörperbildung nachgewiesen werden, was einen dramatischeren Verlauf zur Folge haben kann.
Dass Superantigene auch als klassische Antigene wirken können, ist insofern interessant, als man mit kleinen Mengen oder [[Toxoid]]en eine [[Impfung]] vornehmen kann. Dieser Ansatz konnte am Tiermodell verifiziert werden. Die Prognose für einen Krankheitsverlauf könnte somit positiver ausfallen.

=== Bindungsarten an Zielzellen ===
Für die Interaktion mit den Zielzellen haben SAG mindestens zwei Klasse-II-MHC-Molekül-Bindungsstellen, die sich unter den SAG unterscheiden. Zur Bindung stehen ihnen dabei eine niedrig [[Affinität (Biochemie)|affine]] Bindungsstellen an der α-Kette und/oder hoch affine, zinkabhängige Bindungsstellen an der β-Kette von Klasse-II-MHC-Molekülen zur Verfügung. Die zinkabhängige Bindungsstelle kann entscheidend für die Aktivität des SAG sein. SAG, die zu einer Zinkbindung in der Lage sind, haben C-terminal das primäre Zinkbindemotiv ''H-X-D'', bestehend aus den Aminosäuren [[Histidin]] (H), einer ''beliebigen'' (X) und [[Asparaginsäure]] (D). So ist beispielsweise bei den Superantigenen SPEC, SPEGGAS, SPEH, SPEJ und SMEZ die Zinkbindung an der polymorphen β-Kette der Klasse-II-MHC-Moleküle dominant. Die einzigen bisher bekannten Streptokokken-SAGs ohne Zinkbindung sind SSA und SPEA. Von den Staphylokokken-Enterotoxinen A (SEA) und E (SEE) weiß man,<ref>I. V. Pinchuk, E. J. Beswick, V. E. Reyes: ''Staphylococcal enterotoxins.'' In: ''Toxins.'' Band 2, Nummer 8, August 2010, S. 2177–2197, {{ISSN|2072-6651}}. {{DOI|10.3390/toxins2082177}}. PMID 22069679. {{PMC|3153290}}.</ref> dass sie beide Formen der Bindung kombinieren.

=== Interaktion mit Zielzellen ===
Die Interaktion mit den T-Zellen erfolgt im Wesentlichen über die CDR2- und HV4-Regionen der Vβ-Elemente des [[T-Zell-Rezeptor|TCR]], zum Teil unter geringfügigem Einfluss anderer variabler Regionen des TCR. Dies unterscheidet SAG in ihrer Bindung im Vergleich zu konventionellen Antigenen, die dafür die „complementarity determining region“ (CDR) nutzen. Die Vβ-Elemente sind beim Menschen auf etwa 50 [[Gen]]e beschränkt. Von diesen wird gegenwärtig (2005) für nur circa 24 Typen eine starke Interaktion mit SAG beschrieben. Dabei besitzen alle SAG ein spezifisches Profil an unterschiedlichen Erkennungssequenzen von Vβ-Elementen und binden somit unabhängig von der Antigenspezifität an jene T-Zellen, welche die entsprechenden Vβ-Elemente exprimieren. Das ermöglicht SAG mit 5 % bis 20 % aller T-Zellen zu interagieren, so dass es infolge zu einer Hyper[[Zellproliferation|proliferation]] kommt. Im Gegensatz dazu reagieren konventionelle Antigene mit 0,01 % bis 1 % aller T-Zellen.

Bei konventionellen Antigenen erfolgt nach ihrer exogenen Aufnahme zunächst eine [[Prozessierung]] in kleine [[Peptid]]fragmente von 9 bis 30 Aminosäuren innerhalb des lysosomalen [[Zellkompartiment|Kompartiments]] des [[Phagosom]]s der antigenpräsentierenden Zelle. Nach [[Zellfusion|Fusion]] von Phagosom und [[Endosom]], das Klasse-II-MHC-Moleküle enthält, erfolgt die Präsentation der Antigenfragmente an der Zelloberfläche. Infolge wird eine spezifische und kontrollierte [[Immunreaktion]] mit [[Zellproliferation|Proliferation]] von T-Zellen, Ausstoß von [[Zytokin]]en und Antikörperbildung induziert. Superantigene hingegen sind unabhängig von Prozessierung und Präsentation und binden nicht in der Bindungsgrube, sondern direkt außerhalb an die [[DR-Domäne|DR]]- oder [[DQ-Domäne|DQ]]-Domäne der Klasse-II-MHC-Moleküle der Antigen-präsentierenden Zellen (B-Zellen, Dendritische Zellen, [[Monozyt]]en). Es findet keine [[MHC-Restriktion]] statt, wie sie typischerweise bei Peptid-Antigenen zu finden ist.

=== Folgen der Aktivierung ===
Durch die superantigen-vermittelte Aktivierung der APC und T-Zellen kommt es innerhalb der ersten Stunden zu massiven systemischen [[Lymphokin]]ausstößen.<ref name="r11">{{cite journal | author=Stiles BG, Krakauer | title=Staphylococcal Enterotoxins: a Purging Experience in Review, Part I | journal=Clinical Microbiology Newsletter | volume=27 | issue= | pages=23 | year=2005}}</ref> Dies führt zu einem Anstieg der Blutwerte der Zytokine [[Interleukin 1|IL-1]], [[Interleukin-2|IL-2]], [[Interleukin-6|IL-6]], [[TNF-α]], [[Interferone|Gamma-Interferon]] (IFN-γ), ''macrophage inflammatory protein 1α'' (MIP-1α), MIP-1β und ''monocyte chemoattractant protein 1'' ([[MCP-1]]).<ref name="r11"/> Die Interaktion von SAG und Klasse-II-MHC-Molekülen führt zur Aktivierung von [[Phospholipase]] C und [[Proteinkinase]] C, gesteigerten Zytokingenexpressionen (IL-1, IL-12, TNF-α) und [[Phosphoinositol]]-Zusammenbruch. Die Aktivierung von T-Zellen führt über die Bildung von [[CD40]] zu einem [[Klassenwechsel]] in [[B-Zelle]]n.<ref name="r17">{{cite journal | author=Jabara HH, Geha RS | title=The superantigen toxic shock syndrome toxin-1 induces CD40 ligand expression and modulates IgE isotype switching | journal=Int. Immunol. | volume=8 | issue=10 | pages=1503–10 | date=1996-10 | pmid=8921429 | doi=10.1093/intimm/8.10.1503}}</ref> Der abnormale Ausstoß von Lymphokinen scheint die Ursache für das [[Toxisches Schocksyndrom|Toxische Schock-Syndrom (TSS)]] und eine Reihe anderer Erkrankungen zu sein.<ref name="r17"/>

== Bakterielle Superantigene ==
[[Datei:Seb.png|mini|[[Staphylococcal Enterotoxin B|SEB]], ein bakterielles Superantigen (PDB:3SEB), mit der ''β-grasp domain'' (rot), dem [[β-barrel]] (grün) und der [[Disulfid]]-Schleife (gelb).]]
Die meisten Superantigene werden von [[Bakterien]] gebildet, insbesondere [[grampositiv]]en Bakterien.<ref>A. R. Spaulding, W. Salgado-Pabón, P. L. Kohler, A. R. Horswill, D. Y. Leung, P. M. Schlievert: ''Staphylococcal and streptococcal superantigen exotoxins.'' In: ''Clinical microbiology reviews.'' Band 26, Nummer 3, Juli 2013, S. 422–447, {{ISSN|1098-6618}}. {{DOI|10.1128/CMR.00104-12}}. PMID 23824366. {{PMC|3719495}}.</ref> Die Superantigene TSST (Toxic shock Syndrom Toxin) von ''[[Staphylococcus aureus]]'' und SPE (Streptokokken pyogenes Exotoxin) von invasiven ''[[Streptococcus pyogenes]]'' gelten für den Menschen weithin als Toxine mit hoher [[Letalität]].<ref>Thomas Proft ''et al.'': ''Superantigens and Streptococcal Toxic Shock Syndrome''. Emerging Infectious Diseases 9, Okt. 2003, {{DOI|10.3201/eid0910.030042}}.</ref> Circa 1 % der ''Staphylococcus aureus'' bilden das TSST-1, welches über [[Interleukin-1]]- und [[Tumornekrosefaktor|TNF-α]]-Freisetzung aus Makrophagen zum septischen Schock führt. Andere Stämme produzieren ein sogenanntes exfoliatives Toxin als SAG und verursachen damit bei Kleinkindern die [[Ritter-Krankheit]] ({{lang|en|staphylococcal scalded skin syndrome}}, SSSS).<ref>Klaus-Peter W. Schaps u. a. Hrsg.: ''Das Zweite – kompakt: Grundlagen''. Springer, 2008, ISBN 978-3-540-46344-3.</ref> [[Streptokokken]] der Gruppen C und G wurden ebenfalls als potentielle Toxinbildner identifiziert, jedoch scheint sich deren Bedeutung auf Tiere zu beschränken. Unter den gramnegativen Mikroorganismen sind die Toxine MAM und YPM von ''[[Mykoplasmen|Mycoplasma]] arthritidis'' bzw. ''[[Yersinia]] pseudotuberculosis'' als Superantigene identifiziert worden.

== Virale Superantigene ==
Neben den bakteriellen Superantigenen werden superantigene Effekte bei Infektionen mit [[Viren]] der [[Herpesviridae|Herpes-Familie]], dem [[Maus-Mammatumorvirus]] (MMTV), und dem humanen Immunschwächevirus 1 ([[HIV]]-1)<ref>Jean-François Fortin ''et al.'': ''Hyper-responsiveness to stimulation of human immunodeficiency virus-infected CD4<sup>+</sup> T cells requires Nef and Tat virus gene products and results from higher NFAT, NF-kappaB, and AP-1 induction''. J Biol Chem. 278, Sept. 2004, S. 39520–31, {{DOI|10.1074/jbc.M407477200}}.</ref><ref>Satinder Dahiya ''et al.'': ''Deployment of the human immunodeficiency virus type 1 protein arsenal: combating the host to enhance viral transcription and providing targets for therapeutic development'', J Gen Virol 93, Juni 2012, S. 1151–1172, {{DOI|10.1099/vir.0.041186-0}}.</ref> vermutet.

== Bedeutung der Superantigene für den Mikroorganismus ==
Während [[Pathogen]]e oftmals im Zuge einer [[Immunevasion]] eine [[Immunreaktion]] vermeiden, dient die Produktion von Superantigenen und die daraus folgende übermäßige dauerhafte Aktivierung von [[Immunzellen]] ebenfalls der Hinderung der adaptiven Immunreaktion. Vermutlich führt die superantigen-vermittelte Stimulation zum Verbrauch von lokal produzierten [[Interleukin-2]] durch T-Zellen, wodurch eine effektive Immunantwort gegen Erreger unterdrückt wird. Der massive Zytokinausstoß führt vermutlich auch zu einer verzögerten spezifischen Erkennung des Pathogens, wodurch seine Ausbreitung erleichtert wird. Weiterhin können SAG eine [[Anergie (Immunologie)|Anergie]] und/oder Deletion von T-Zellen bewirken,<ref name="r8">{{cite journal | author=Lussow AR, MacDonald HR | title=Differential effects of superantigen-induced "anergy" on priming and effector stages of a T cell-dependent antibody response | journal=Eur. J. Immunol. | volume=24 | issue=2 | pages=445–9 | date=1994-02 | pmid=8299694 | doi=10.1002/eji.1830240227}}</ref> was ebenfalls zu einem effektiven Schutz des Erregers vor der adaptiven Immunantwort führt. Von den Streptokokken-[[Pyrogen]]en [[Exotoxin]] A und C und dem Staphylokokken-Enterotoxin B gibt es In-vitro-Studien, die belegen, dass diese Toxine die [[Humorale Antwort|humorale Immunantwort]] in bestimmten Fällen unterdrücken können und somit auch die Bildung von Antikörpern unterbinden. Die [[Transkription (Biologie)|Transkription]]s-Regulation der [[Gen]]e der Superantigene erfolgt oftmals durch die gleichen Faktoren wie die der Transkription der [[M-Protein (Streptococcus)|M-Proteine]] und Proteine der bakteriellen Kapsel.<ref name="r6">{{cite journal | author=Cleary PP, McLandsborough L, Ikeda L, Cue D, Krawczak J, Lam H | title=High-frequency intracellular infection and erythrogenic toxin A expression undergo phase variation in M1 group A streptococci | journal=Mol. Microbiol. | volume=28 | issue=1 | pages=157–67 | date=April 1998 | pmid=9593304 | doi=10.1046/j.1365-2958.1998.00786.x}}</ref>

== Die Verwicklung von Superantigen in Erkrankungen ==
=== Krankheiten, deren Assoziation zu Superantigenen vermutet wird ===
Verschiedene Anhaltspunkte weisen auf die Beteiligung von SAG an bestimmten Krankheiten hin oder werden sogar als deren [[Ätiologie (Medizin)|Ätiologie]] in Betracht gezogen. Jedoch ist für viele Krankheiten die Rolle von SAG noch nicht bewiesen. Bei insulinabhängigem [[Diabetes mellitus]] wird eine Beziehung zum T-Zell-Superantigen IDDMK<sub>1,2</sub>22 des Humanen-Endogenen-Retrovirus (HERV) K-18 und zu Enterotoxinen von ''S. aureus'' diskutiert. Ähnliches gilt für Autoimmunreaktionen wie rheumatische [[Endokarditis]], ''[[Sjögren-Syndrom]]'', akutes [[rheumatisches Fieber]], rheumatoide [[Arthritis]], [[Kawasaki-Syndrom]] und [[Multiple Sklerose]], bei denen ein Zusammenhang mit bakteriellen SAG vermutet wird.
Die pyrogenen Exotoxine A, C, G bis J, SSA und Varianten von SMEZ scheinen eine bedeutende Rolle bei akuter [[Tonsillitis]], [[nekrotisierende Fasziitis]], rheumatischem Fieber und [[Scharlach]] zu spielen.
Die gleiche ungeklärte Rolle haben SAG beim [[Plötzlicher Kindstod|plötzlichen Kindstod]] (SIDS), bei dem nach [[Obduktion|Autopsien]] auffällig oft Stämme von ''S. aureus'', die pyrogene Exotoxine bilden, isoliert werden konnten.
Es wird vermutet, dass SAG ebenfalls einen Einfluss bei einigen Hautkrankheiten wie dem atopischen [[Ekzem]], atopischer Dermatitis und [[Psoriasis]] haben, da bei Patientenproben signifikant erhöhte Mengen an SAG isoliert werden konnten. Für SPE A und C konnte gezeigt werden, dass diese im Zusammenhang mit Psoriasis guttata stehen.

=== Krankheiten, die im Zusammenhang mit Superantigenen stehen ===
Unbestritten dagegen ist, dass die Enterotoxine A bis M und TSST-1 von ''S. aureus'' das [[Toxisches Schocksyndrom|toxische Schocksyndrom (TSS)]] mit nachfolgendem [[Multiorganversagen]] als auch diverse [[Lebensmittelvergiftung]]en (außer TSST-1) verursachen können. Gleiches gilt für Streptokokken-SAG, die auch pyrogene Exotoxine genannt werden und u. a. das Streptokokken-induzierte toxische Schocksyndrom sowie [[Scharlach]] (s. o.) verursachen.

== Literatur ==
* [[Charles Janeway]] ''et al.'': ''Immunobiology''. 6. Auflage, ISBN 0-8153-4101-6
* Thomas Proft, John D. Fraser: [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK333435/ Streptococcal Superantigens: Biological properties and potential role in disease], in: J. J. Ferretti, D. K. Stevens, V. A. Fischetti (Hrsg.): ''Streptococcus pyogenes'': Basic Biology to Clinical Manifestations, 10. Februar 2016, University of Oklahoma Health Sciences Center; insbes. [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK333435/table/superantigens.T.functional_properties_of/?report=objectonly Tabelle 1]
* Anastassios C. Papageorgiou, Carleen M. Collins, Delia M. Gutman, J. Bradford Kline, Susan M. O’Brien, Howard S. Tranter, K. Ravi Acharya: Structural basis for the recognition of superantigen streptococcal pyrogenic exotoxin A (SpeA1) by MHC class II molecules and T-cell receptors, in: EMBO J. 18(1), 4. Januar 1999, S. 9–21, [[doi:10.1093/emboj/18.1.9]], {{PMC|1171097}}, PMID 9878045 ([[Allel]]e SpeA1 bis SpeA4)
* Matthias Imöhl, Christina Fitzner, Stephanie Perniciaro, Mark van der Linden: [https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0180757 Epidemiology and distribution of 10 superantigens among invasive Streptococcus pyogenes disease in Germany from 2009 to 2014], in: PLOS ONE, 18. Juli 2017, [[doi:10.1371/journal.pone.0180757]]

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Immunologie]]

Superantigen - Versionsgeschichte

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