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<p><b>Neue Seite</b></p><div>Die '''Substratreduktionstherapie''' ('''SRT''', [[englische Sprache|engl.]]: ''substrate reduction therapy'') ist ein therapeutisches Verfahren zur Behandlung von [[lysosomale Speicherkrankheit|lysosomalen Speicherkrankheiten]].<br />
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== Prinzip ==<br />
Durch genetisch bedingte Enzymdefekte können Patienten mit lysosomalen Speicherkrankheiten bestimmte [[Makromolekül]]e in einigen [[Zelle (Biologie)|Körperzellen]] nicht mehr ausreichend abbauen. Dadurch reichern sich die nicht abbaubaren Makromoleküle in der Zelle an, wo sie zu Schädigungen in den Zellen und verschiedenen daraus aufgebauten Organen führen können.<br />
Bei der Substratreduktionstherapie erhalten die Patienten oral verfügbare Medikamente, die die Entstehung der nicht abbaubaren Substanz verhindern ([[Inhibitor|inhibieren]]) sollen. Dies führt zu einer Reduzierung der nicht abbaubaren Substanzen in der Zelle. Im Fall von kleinen Molekülen (''small molecules'') sind diese Wirkstoffe – im Gegensatz zu den Enzymen in der [[Enzymersatztherapie]] – in der Lage die [[Blut-Hirn-Schranke]] zu überwinden. Damit können auch [[Gehirn|zerebrale]] Verlaufsformen lysosomaler Speicherkrankheiten therapiert werden.<ref name="dkfz">J. Blanz und P. Saftig: ''Enzymersatztherapie bei der lysosomalen Speicherkrankheit alpha-Mannosidose.'' In: ''DKFZ'' 11/12, 2006, S.&nbsp;42–49.</ref><br />
Bei der Substratreduktionstherapie wird – wie bei der Enzymersatztherapie auch – nicht die Erkrankung selbst therapiert beziehungsweise geheilt, sondern es werden die Symptome der Erkrankung behandelt. Die Patienten müssen die Medikamente lebenslang in regelmäßigen Abständen einnehmen.<br />
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== Problematik ==<br />
Die Entwicklung von geeigneten Wirkstoffen für die Enzymersatztherapie ist ausgesprochen schwierig. Zum einen gibt es – bedingt durch die teilweise sehr niedrigen [[Prävalenz]]en der lysosomalen Speicherkrankheiten – nur sehr wenige Patienten für die Durchführung von klinischen Studien und zum anderen sind die Anforderungen bezüglich der Arzneimittelsicherheit über sehr lange Zeiträume der Einnahme wichtig. Die Medikamente sind lebenslang einzunehmen.<ref>G. M. Pastores: {{Webarchiv | url=http://www.bentham.org/rpcn/samples/rpcn1-1/Pastores.pdf | wayback=20100616045255 | text=''Miglustat: Substrate Reduction Therapy for Lysosomal Storage Disorders Associated with Primary Central Nervous System Involvement.''}} (PDF; 75&nbsp;kB) In: ''Recent Patents on CNS Drug Discovery.'' 1, 2006, S.&nbsp;77–82. PMID 18221193</ref> Bedingt durch die Seltenheit der Erkrankungen ist der Markt für ein entwickeltes Medikament ausgesprochen klein. Die Entwicklungskosten verteilen sich somit über eine kleine Anzahl von Patienten, was wiederum sehr hohe Behandlungskosten pro Patient zur Folge hat.<br />
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== Therapiebeispiel ==<br />
[[Miglustat]] (chemisch: N-Butyl-Deoxygluconojirimycin; auch als N-Butyldeoxynojirimycin, NB-DNJ, Markenname Zavesca® ([[CAS-Nummer|CAS]] {{CASRN|72599-27-0|Q425911}}) bezeichnet), ein Glycosyltransferase-Inhibitor ist für orale Behandlung der leichten bis mittelschweren Typ-1-Gaucher-Krankheit zugelassen (in den USA seit 31. Juli 2003). Es darf allerdings nur bei Patienten eingesetzt werden, bei denen eine Enzymersatztherapie nicht in Betracht kommt. Es ist für diese Indikation in der Europäischen Union, den USA, Kanada, der Schweiz, Brasilien, Australien, der Türkei und Israel zugelassen.<ref name="broker">unbekannt: {{Toter Link |datum=2019-05 |url=http://www.direktbroker.de/news-kurse/details/Marktberichte/RSS/19943054 |text=''Miglustat (Zavesca®) erhält positive Empfehlung des europäischen Ausschusses für Humanarzneimittel für die Indikation Niemann-Pick Typ C.'' |archivebot=2019-05-16 11:09:54 InternetArchiveBot}} vom 29. Dezember 2008</ref> Der Grund für die Einschränkung der Indikation ist die schwächere Wirksamkeit (im Vergleich zur Enzymersatztherapie) und die erheblichen Nebenwirkungen.<ref name="dahl">S. Dahl: [http://www.uni-duesseldorf.de/kojda-pharmalehrbuch/apothekenmagazin/Fortbildungsartikel/2004-07-08.pdf ''Morbus Gaucher - Medikamentöse Therapie einer seltenen Stoffwechselerkrankung''] (PDF; 196&nbsp;kB) In: ''Apothekenmagazin'' 7, 2004, S.&nbsp;168–175.</ref><br />
<br />
Miglustat inhibiert das Enzym [[Glycosyltransferase]], welches im ersten Schritt der [[Glycosphingolipide|Glycosphingolipid]]-Synthese die Bildung von [[Cerebroside|Glucocerebrosid]] – der Speichersubstanz bei Morbus Gaucher – katalysiert.<ref>T. Cox u. a.: ''Novel oral treatment of Gaucher’s disease with N-butyldeoxyjirinomycin (OGT 918) to decrease substrate biosynthesis.'' In: ''[[The Lancet]]'' 355, 2000, S.&nbsp;1481–1485.</ref><ref name="dahl"/><br />
Die Zulassung von Miglustat in der Europäischen Union für die Therapie der [[Niemann-Pick-Krankheit]] Typ C erfolgte im Jahr 2009.<ref>[http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=28989 ''Orphan Drug: Zulassung für Miglustat erweitert.''] IN: ''Pharmazeutische Zeitung.'' 6, 2009.</ref><br />
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== Einzelnachweise ==<br />
<references/><br />
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== Literatur ==<br />
=== Fachbücher ===<br />
* M. Beck: ''Genetisch bedingte Stoffwechselerkrankungen.'' Deutscher Ärzteverlag, 2006, ISBN 3-769-10523-0<br />
* A. H. Futerman und A. Zimran: ''Gaucher Disease'' CRC Press, 2006, ISBN 0-849-33816-6<br />
<br />
=== Reviews ===<br />
* S. Bruni u. a.: ''Update on treatment of lysosomal storage diseases.'' In: ''Acta Myol'' 26, 2007, S.&nbsp;87–92. PMID 17915580 <br />
* F. M. Platt und M. Jeyakumar: ''Substrate reduction therapy.'' In: ''Acta Paediatr Suppl'' 457, 2008, S.&nbsp;88–93. PMID 18339196 <br />
* [[Roscoe O. Brady|R. O. Brady]]: ''Emerging strategies for the treatment of hereditary metabolic storage disorders.'' In: ''Rejuvenation Res'' 9, 2006, S.&nbsp;237–244. PMID 16706651 <br />
* R. H. Lachmann: ''Miglustat: substrate reduction therapy for glycosphingolipid lysosomal storage disorders.'' In: ''[[Drugs Today]]'' 42, 2006, S.&nbsp;29–38. PMID 16511609 <br />
* T. M. Cox: ''Substrate reduction therapy for lysosomal storage diseases.'' In: ''Acta Paediatr Suppl'' 94, 2005, S.&nbsp;69–75. PMID 15895716<br />
* R. H. Lachmann und F. M. Platt: ''Substrate reduction therapy for glycosphingolipid storage disorders.'' In: ''[[Expert Opin Investig Drugs]]'' 10, 2001, S.&nbsp;455–466. PMID 11227045<br />
* G. M. Pastores und N. L.Barnett: ''Substrate reduction therapy: miglustat as a remedy for symptomatic patients with Gaucher disease type 1.'' In: ''Expert Opin Investig Drugs'' 12, 2003, S.&nbsp;273–281. PMID 12556220<br />
* C. Moyses: ''Substrate reduction therapy: clinical evaluation in type 1 Gaucher disease.'' In: ''Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci'' 358, 2003, S.&nbsp;955–960. PMID 12803929 <br />
* F. M. Platt u. a.: ''Substrate reduction therapy in mouse models of the glycosphingolipidoses.'' In: ''Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci'' 358, 2003, S.&nbsp;947–954. PMID 12803928<br />
<br />
=== Spezielle Fachartikel ===<br />
* J. M. Aerts u. a.: ''Substrate reduction therapy of glycosphingolipid storage disorders.'' In: ''J Inherit Metab Dis'' 29, 2006, S.&nbsp;449–456. PMID 16763917<br />
* J. Cox-Brinkman u. a.: ''Potential efficacy of enzyme replacement and substrate reduction therapy in three siblings with Gaucher disease type III.'' In: ''J Inherit Metab Dis'' 31, 2008, S.&nbsp;745–752. PMID 18850301<br />
* A. Metha: ''Clinical experience with substrate reduction therapy.'' In: ''Eur J Intern Med'' 17, 2006, S.&nbsp;13–15. PMID 17011470 <br />
* B. Bembi u. a.: ''Substrate reduction therapy in the infantile form of Tay-Sachs disease.'' In: ''Neurology'' 66, 2006, S.&nbsp;278–280. PMID 16434676<br />
* A. Andersson u. a.: ''Improved outcome of N-butyldeoxygalactonojirimycin-mediated substrate reduction therapy in a mouse model of Sandhoff disease.'' In: ''Neurobiol Dis'' 16, 2004, S.&nbsp;506–515. PMID 15262262<br />
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[[Kategorie:Pharmakologie]]<br />
[[Kategorie:Therapeutisches Verfahren]]</div>imported>TaxonBot