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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Sitagliptin.svg|300px|alt=|Strukturformel von Sitagliptin]]
| Freiname = Sitagliptin
| Andere Namen = (''R''<nowiki>)-3-Amino-1-{3-(trifluormethyl)-5,6,7,8-tetrahydro[1,2,4]triazol[4,3-</nowiki>''a'']pyrazin-7-yl}-4-(2,4,5-trifluorphenyl)butan-1-on ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel = C16H15F6N5O
| CAS = {{CASRN|486460-32-6}}
| EG-Nummer = 690-730-1
| ECHA-ID = 100.217.948
| PubChem = 4369359
| ChemSpider = 3571948
| DrugBank = DB01261
| ATC-Code = {{ATC|A10|BH01}}
| Wirkstoffgruppe = [[Antidiabetikum|Antidiabetika]], [[Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4]]
| Wirkmechanismus = [[Kompetitive Hemmung]] der [[Dipeptidylpeptidase 4]]
| Molare Masse = 407,31 g·[[mol]]−1
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref>{{Registrierungsdossier |ID=6849/2/1 |Name=(3R)-3-amino-1-[3-(trifluoromethyl)-5,6-dihydro[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8H)-yl]-4-(2,4,5-trifluorophenyl)butan-1-one |Abruf=2020-07-12}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|05|07|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|302|318|373}}
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| Quelle P =
| MAK =
}}

'''Sitagliptin''' ist ein [[Peroral|oral]] wirksamer [[Arzneistoff]] zur Behandlung des [[Diabetes mellitus#Diabetes Typ 2|Diabetes mellitus Typ 2]]. Es gehört zur Wirkstoffgruppe der [[Inhibitoren der Dipeptidylpeptidase 4]] (auch ''Gliptine'' genannt), die neben den [[Inkretinmimetika]] auf der Wirkung des [[Glucagon-like Peptid 1]] (GLP-1) beruhen. Sitagliptin wurde von [[MSD Sharp & Dohme]] entwickelt und 2006 durch die FDA in den USA zugelassen. Der Green Presidential Award 2010 des US-Präsidenten wurde den Firmen MSD Sharp & Dohme und Codexis für die verbesserte grüne Synthese von Sitagliptin zugesprochen.

== Pharmakologie ==
=== Wirkmechanismus ===
Die Wirkung von Sitagliptin beruht auf der Hemmung des [[Enzym]]s [[Dipeptidylpeptidase 4]] (DPP-4), das für den Abbau des [[Hormon]]s Glucagon-like Peptid 1 (GLP-1) verantwortlich ist. Da das von den L-Zellen der [[Darm]]schleimhaut gebildete GLP-1 die Freisetzung des blutzuckersenkenden Hormons [[Insulin]] anregt und die Sekretion des Insulin-Gegenspielers [[Glucagon]] reduziert, führt eine Hemmung der Dipeptidylpeptidase 4 durch Sitagliptin zu einer Senkung des [[Blutzuckerspiegel]]s bei diabetischen Patienten. Die Wirkung des GLP-1 im Rahmen der Insulinantwort wird als [[Inkretin-Effekt]] bezeichnet.

=== Pharmakokinetik ===
Die maximale Plasmakonzentration nach Aufnahme von 100 Milligramm Sitagliptin wird beim erwachsenen Menschen nach ein bis vier Stunden erreicht. Die Plasmahalbwertszeit liegt bei rund zwölf Stunden. Für die absolute Bioverfügbarkeit nach oraler Aufnahme wurde ein Wert von 87 Prozent bestimmt. Die Bindung an Plasmaproteine ist mit rund 38 Prozent gering, das Gesamtverteilungsvolumen beträgt 198 Liter. Der mit 79 Prozent größte Teil der Substanz wird unverändert mit dem [[Urin]] ausgeschieden, nur ein kleiner Teil wird über [[Stoffwechsel|Metabolisierungsreaktionen]] chemisch verändert. Hauptverantwortlich für die Metabolisierung sind die [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450-Enzyme]] CYP3A4 und CYP2C8.

== Eigenschaften ==
Der Feststoff liegt als [[Phosphat]] in [[Kristallwasser|Monohydratform]] vor und ist ein weißes, [[kristall]]ines und nicht [[Hygroskopie|hygroskopisches]] Pulver. Sitagliptin ist löslich in [[Wasser]], gering löslich in [[Methanol]], sehr gering löslich in [[Ethanol]], [[Aceton]] und [[Acetonitril]] und unlöslich in [[Isopropanol]].

== Therapeutische Anwendung ==
Sitagliptin wird zur Behandlung des nicht-insulinpflichtigen Diabetes mellitus Typ 2 eingesetzt und beim erwachsenen Menschen im Regelfall einmal täglich in einer von der Nierenfunktion abhängigen Einzeldosis von 25 bis 100 Milligramm eingenommen. Es dient nicht vorrangig zur kurzfristigen Behandlung von [[Hyperglykämie]]n oder zum gezielten Einsatz vor Mahlzeiten, sondern zur Verbesserung der körpereigenen Insulinantwort bei einer längerfristigen Behandlung.

=== Zulassungsstatus ===
Sitagliptin wurde im Oktober 2006 von der amerikanischen Arzneimittelzulassungsbehörde [[Food and Drug Administration]] (FDA) sowohl für eine [[Monotherapie]] als auch für die Anwendung in Kombination mit [[Metformin]] oder [[Glitazon]] zugelassen. Im März 2007 erteilte die [[Europäische Kommission]] die Genehmigung für das Inverkehrbringen in der [[Europäische Union|Europäischen Union]] (EU), wo Sitagliptin für die orale Anwendung in Kombination mit Metformin oder einem [[Thiazolidin]] ([[Insulin-Sensitizer]]) zugelassen ist, seit 2008 bei Metformin-Unverträglichkeit auch in Kombination mit einem [[Sulfonylharnstoffe|Sulfonylharnstoff]].<ref>{{Internetquelle |url=https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2008/daz-12-2008/sitagliptin-in-kombination-mit-sulfonylharnstoff-zugelassen |titel=Sitagliptin in Kombination mit Sulfonylharnstoff zugelassen |werk=DAZ.online |datum=2008-03-20 |abruf=2017-05-12}}</ref> Als bisher einziger DPP-4-Hemmer ist Sitagliptin auch in Monotherapie (bei Metformin-Unverträglichkeit), in Dreierkombination mit Metformin und Thiazolidin oder Sulfonylharnstoff sowie kombiniert mit Insulin (mit und ohne Metformin) zugelassen.<ref name="Fachinfo" /><ref>Fachinformation Galvus, Version Juni 2010.</ref><ref>Fachinformation Onglyza, Version Februar 2011.</ref>

Sitagliptin war die erste Substanz einer neuen Klasse von Wirkstoffen, die als ''Dipeptidyl-Peptidase-Hemmer'' oder ''DPP-4-Inhibitoren'' bezeichnet werden. Weitere Substanzen aus dieser Gruppe sind [[Vildagliptin]], [[Saxagliptin]] und [[Alogliptin]]. Eine erhoffte protektive Wirkung auf das kardiovaskuläre System konnte bisher nicht gezeigt werden. Hinweise auf kardiale Risiken fanden sich im Gegensatz zu den Sulfonylharnstoffen und Glitazonen jedoch nicht.<ref name="DOI10.1056/NEJMoa1305889">William B. White, Christopher P. Cannon, Simon R. Heller, Steven E. Nissen, Richard M. Bergenstal, George L. Bakris, Alfonso T. Perez, Penny R. Fleck, Cyrus R. Mehta, Stuart Kupfer, Craig Wilson, William C. Cushman, Faiez Zannad: ''Alogliptin after Acute Coronary Syndrome in Patients with Type 2 Diabetes.'' In: ''New England Journal of Medicine.'' 2013, S. 130902030035004, [[doi:10.1056/NEJMoa1305889]].</ref><ref name="DOI10.1056/NEJMoa1307684">Benjamin M. Scirica, Deepak L. Bhatt, Eugene Braunwald, P. Gabriel Steg, Jaime Davidson, Boaz Hirshberg, Peter Ohman, Robert Frederich, Stephen D. Wiviott, Elaine B. Hoffman, Matthew A. Cavender, Jacob A. Udell, Nihar R. Desai, Ofri Mozenson, Darren K. McGuire, Kausik K. Ray, Lawrence A. Leiter, Itamar Raz: ''Saxagliptin and Cardiovascular Outcomes in Patients with Type 2 Diabetes Mellitus.'' In: ''New England Journal of Medicine.'' 2013, S. 130902030035004, [[doi:10.1056/NEJMoa1307684]].</ref> DPP-4-Inhibitoren sind die zweite Wirkstoffgruppe neben den [[Inkretinmimetika]], die auf dem Inkretin-Effekt beruhen.

=== Indikation und therapeutischer Nutzen ===
Sitagliptin wird zur Behandlung des Diabetes mellitus bei Patienten angewendet, bei denen mit Diät und Bewegung allein der Blutzucker nicht ausreichend gesenkt werden kann und Metformin ungeeignet ist.<ref>Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: ''Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie.'' 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 158 f.</ref> Sitagliptin zur Therapie des Typ 2-Diabetes kommt als Alternative zur Insulintherapie in Betracht, wenn andere orale Antidiabetika in Mono- oder Kombinationstherapie versagen. Eine antidiabetische Sitagliptin-Monotherapie, primär bei einem neuentdeckten Diabetes oder sekundär bei Versagen anderer oraler Antidiabetika, ist zwar in den USA, nicht aber in Europa zugelassen.

In klinischen Studien zeigte sich, dass der Effekt von GLP-1 vom Blutzuckerspiegel abhängig ist. Da die Wirkung von Sitagliptin über das GLP-1 erfolgt, besteht bei einer Behandlung mit Sitagliptin im Gegensatz zu einigen bisher zugelassenen oral einzunehmenden antidiabetischen Medikamenten praktisch kein Risiko einer [[Hypoglykämie|Unterzuckerung]] bei einer Überdosierung. Gegenüber dem Inkretin-Mimetikum [[Exenatid]] hat Sitagliptin für die Patienten den Vorteil, dass es nicht gespritzt werden muss, sondern in [[Tablette]]nform eingenommen werden kann.

Die für [[Exenatid]] beobachtete Senkung des Körpergewichts konnte für Sitagliptin nicht gezeigt werden. Andererseits kommt es bei einer Behandlung mit Sitagliptin auch nicht zu einer Gewichtszunahme, einer häufigen Begleiterscheinung mancher anderer oraler Antidiabetika. Darüber hinaus haben einige Studien Hinweise erbracht, dass die Dipeptidyl-Peptidase-Hemmer wie die Inkretin-Mimetika positive Effekte auf die insulinproduzierenden Betazellen in den [[Langerhanssche Inseln|Langerhansschen Inseln]] der [[Pankreas|Bauchspeicheldrüse]] haben und diese möglicherweise vor einem Funktionsverlust schützen beziehungsweise diesen hinauszögern. Die tatsächliche klinische Relevanz dieser Beobachtung ist jedoch unklar.

Studien mit harten [[Primärer Endpunkt|klinischen Endpunkten]], die eine langfristig schützende Wirkung des Medikaments belegen, liegen derzeit nicht vor.

Bei der Dossierbewertung der Gliptine gemäß [[Arzneimittelmarktneuordnungsgesetz]] (AMNOG) ist das [[Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen|IQWiG]] zu einem positiven Ergebnis („Zusatznutzen“) gekommen.<ref>[https://www.iqwig.de/presse/pressemitteilungen/pressemitteilungen-detailseite_10732.html Gliptine: IQWiG bewertet nachgereichte Herstellerdaten]. [[Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen|IQWiG]], Pressemeldung, 1. Oktober 2013.</ref>

=== Nebenwirkungen, Kontraindikationen und Interaktionen ===
Kontraindikationen sind [[Chronisches Nierenversagen|Niereninsuffizienz]], Schwangerschaft und Stillzeit. An häufigen Nebenwirkungen (1–10 % der Behandelten) traten [[Kopfschmerz]]en und [[Hypoglykämie]]n auf, bei Letzterer in der Kombination mit Sulfonylharnstoffen (4,7 %–13,8 %) und Insulin (9,6 %).<ref name="Fachinfo">Fachinformation Januvia(R), Februar 2016</ref> Gelegentlich (1–10 ‰ der Behandelten) wurde von Schwindel, Verstopfung und [[Juckreiz|Pruritus]] berichtet. Es gibt weitere Nebenwirkungen wie Erkrankungen der Haut oder der [[Skelettmuskulatur]], jedoch ist die Häufigkeit nicht bekannt.<ref name="Fachinfo" /> Für das [[Herzglykoside|Herzglykosid]] [[Digoxin]] zeigte sich ein leichter Anstieg des Plasmaspiegels bei gleichzeitiger Gabe mit Sitagliptin, für den allerdings im Normalfall keine Anpassung der Dosierung beider Medikamente empfohlen wird. Es sind Einzelfälle von akuter [[Pankreatitis]] beschrieben.<ref>[https://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm183800.htm Safety Information.] [[Food and Drug Administration|FDA]], 28. September 2009 (englisch).</ref>

== Handelsnamen ==
'''[[Monopräparat]]e''' Januvia (D, A, CH), Tesavel (A), Xelevia (D, A, CH)

'''[[Kombinationspräparat]]e''' Mit [[Metformin]]: Efficib (A), Janumet (D, A, CH), Velmetia (D, A, CH)

== Literatur ==
* D.J. Drucker, M.A. Nauck: ''The incretin system: glucagon-like peptide-1 receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes.'' In: ''[[The Lancet]]'', 2006, Band 368, S. 1696–1705; PMID 17098089, [[doi:10.1016/S0140-6736(06)69705-5]].
* Richard Daikeler, Götz Use, Sylke Waibel: ''Diabetes. Evidenzbasierte Diagnosik und Therapie.'' 10. Auflage. Kitteltaschenbuch, Sinsheim 2015, ISBN 978-3-00-050903-2, S. 158 f.

== Weblinks ==
{{Commonscat}}
* {{EPAR}}
* [https://medlineplus.gov/druginfo/meds/a606023.html ''MedlinePlus Drug Information: Sitagliptin''] (englisch)
* [https://www.merck.com/product/usa/pi_circulars/j/januvia/januvia_pi.pdf Fachinformation in USA für Januvia® 2014] (PDF; 254 kB; englisch)

== Einzelnachweise ==
<references /> 

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Trifluormethylverbindung]]
[[Kategorie:Alkansäureamid]]
[[Kategorie:Piperazin]]
[[Kategorie:Phenylethylamin]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antidiabetikum]]
[[Kategorie:Triazol]]
[[Kategorie:Enzyminhibitor]]
[[Kategorie:Polyfluorbenzol]]

Sitagliptin - Versionsgeschichte

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