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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Sirolimus2.svg|200px|Strukturformel von Sirolimus]]
| Freiname = Sirolimus
| Andere Namen = * SRL
* Rapamycin
| Summenformel = C51H79NO13
| CAS = {{CASRN|53123-88-9}}
| EG-Nummer = 610-965-5
| ECHA-ID = 100.107.147
| PubChem = 5284616
| ChemSpider = 10482078
| DrugBank = DB00877
| ATC-Code = {{ATC|L04|AA10}}
| Wirkstoffgruppe = [[Immunsuppressiva]]
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = 914,17 g·mol−1
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 183–185 °C<ref>{{Literatur | Titel=Europäisches Arzneibuch 10.0 | Verlag=Deutscher Apotheker Verlag | Datum=2020 | ISBN=978-3-7692-7515-5 | Seiten=926}}</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|R0395|Name=Rapamycin from Streptomyces hygroscopicus|Abruf=2011-05-29}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|-}}
| GHS-Signalwort =
| H = {{H-Sätze|-}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|-}}
| Quelle P =
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=> 2500 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="Sigma" /> }}
}}

'''Sirolimus''' (SRL), auch '''Rapamycin''' genannt, ist ein [[Immunsuppressivum]] und [[mTOR]]-[[Inhibitor]] mit [[Makrolid]]struktur (makrozyklisches Lacton). Es ist ein Produkt des [[Streptomyces|Streptomyzeten]] ''[[Streptomyces hygroscopicus]]'', einer Bakterienart, die erstmals aus dem [[Boden (Bodenkunde)|Boden]] der Insel [[Osterinsel|Rapa Nui]] (Osterinsel) isoliert wurde.
Sirolimus und [[Tacrolimus]] sind miteinander verwandte Substanzen, die allerdings aus unterschiedlichen Streptomyzeten isoliert wurden und auch unterschiedliche Wirkmechanismen haben.

== Anwendungen ==
=== Therapeutisch ===
Sirolimus wird nach Nierentransplantationen, meist in Kombination mit [[Ciclosporin]] und [[Corticosteroide]]n, zur Verhinderung einer Organabstoßung eingesetzt. Als eine der wichtigen Nebenwirkungen ist die Wundheilungsstörung zu nennen. Im Gegensatz zu Ciclosporin oder auch [[Tacrolimus]] ist Sirolimus nicht [[Nephrotoxin|nierentoxisch]],<ref>J. J. Augustine u. a.: ''Use of sirolimus in solid organ transplantation.'' In: ''[[Drugs (Zeitschrift)|Drugs]]'' 67, 2007, S. 369–391, PMID 17335296.</ref> weshalb es keinen Beitrag zu einer [[Chronische Transplantatnephropathie|chronischen Transplantatnephropathie]] liefert.<ref>''Umstellung der Abstoßungsprophylaxe auf Sirolimus - Chance auf längeren Erhalt der Nierentransplantatfunktion.'' In: ''Dialyse aktuell'' 12, 2008, S. 526–528. {{DOI|10.1055/s-0028-1104662}}.</ref><ref>R. K. Wali und M. R. Weir: ''Chronic allograft dysfunction: can we use mammalian target of rapamycin inhibitors to replace calcineurin inhibitors to preserve graft function?'' In: ''Curr Opin Organ Transplant'' 13, 2008, S. 614–621, PMID 19060552.</ref><ref> C. Morath u. a.: [http://ndt.oxfordjournals.org/cgi/content/full/22/suppl_8/viii61 ''Sirolimus in renal transplantation.''] In: ''[[Nephrol Dial Transplant]]'' 22, 2007, S. 61–65, PMID 17890266.</ref><ref>G. Stallone u. a.: ''There is a choice for immunosuppressive drug nephrotoxicity: Is it time to change?'' In: ''J Nephrol'' 22, 2009, S. 326–332, PMID 19557709.</ref>

In der Kardiologie werden die ''anti''-[[Zellproliferation|proliferativen]] Effekte des Sirolimus ausgenutzt, um Wiederverengungen (''[[Restenose]]n'') durch eine [[Hyperplasie]] der Gefäß-[[Intima]] nach Implantation eines [[Stent]]s in den [[Herzkranzgefäß]]en zu verhindern. Mit Sirolimus beschichtete Stents zeigen in mehreren [[Klinische Studie|Studien]] die Ausbildung von weniger Restenosen im Vergleich zum konventionellen Metallstent. Jedoch besteht die Gefahr einer [[Stentthrombose]], da Sirolimus auch die Neubildung der Neointima verhindert und sich so über einen längeren Zeitraum Thrombozyten an dem Stent ansetzen und den Stent verschließen können.

Aufgrund seiner antiproliferativen Effekte auf Zellen rückte Rapamycin auch ins Blickfeld der Antitumortherapie, da es vermutlich Wachstum als auch [[Neovaskularisation]] bestimmter [[Tumor]]en zu hemmen vermag. 2015 wurde in den USA von der [[Food and Drug Administration|FDA]] Sirolimus zur Behandlung der seltenen Lungenkrankheit [[Lymphangioleiomyomatose]] anerkannt.<ref>[https://www.europeanpharmaceuticalreview.com/news/32030/rapamune-becomes-first-fda-approved-treatment-for-lymphangioleiomyomatosis-lam/ RAPAMUNE becomes first FDA-approved treatment for lymphangioleiomyomatosis (LAM)]. In: ''European Pharmaceutical Review'' vom 1. Juni 2015.</ref>

Sirolimus ist in der EU ferner für die Behandlung von Gesichts[[angiofibrom]]en im Zusammenhang mit einer [[Tuberöse Sklerose|tuberösen Sklerose]] bei Erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 6 Jahren zugelassen.<ref>[https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h1723.htm Eintrag EU/1/23/1723] im Unionsregister der Europäischen Kommission, abgerufen am 7. Juni 2023.</ref>

Des Weiteren zeigte sich Sirolimus außerordentlich wirksam beim [[Lymphoproliferatives Syndrom|Autoimmun-lymphoproliferativen Syndrom (ALPS)]], bei welchem der hyperaktive [[MTOR|mTor-Signalweg]] in den [[Pathognomonisch|pathognomonischen]] [[CD4-Rezeptor|CD4]]-[[CD8-Rezeptor|CD8]]-doppelt-negativen [[T-Lymphozyt|T-Zellen]] (DNT) spezifisch inhibiert wird.<ref>{{Literatur |Autor=Christian Klemann, Myrian Esquivel, Aude Magerus-Chatinet, Myriam R. Lorenz, Ilka Fuchs |Titel=Evolution of disease activity and biomarkers on and off rapamycin in 28 patients with autoimmune lymphoproliferative syndrome |Hrsg= |Sammelwerk=Haematologica |Band=102 |Nummer=2 |Auflage= |Verlag= |Ort= |Datum=2017-02-01 |DOI=10.3324/haematol.2016.153411 |PMC=5286954 |PMID=27789675 |Seiten=e52–e56 }}</ref><ref>{{Literatur |Autor=S. Volkl, A. Rensing-Ehl, A. Allgauer, E. Schreiner, M. R. Lorenz |Titel=Hyperactive mTOR pathway promotes lymphoproliferation and abnormal differentiation in autoimmune lymphoproliferative syndrome |Sammelwerk=Blood |Band=128 |Nummer=2 |Datum=2016-07-14 |DOI=10.1182/blood-2015-11-685024 |Seiten=227–238}}</ref>

=== Biotechnisch ===
In der [[Biochemie]] wird Sirolimus bei der [[Chemisch induzierte Dimerisierung|chemisch induzierten Dimerisierung]] von bestimmten [[Fusionsprotein]]en verwendet.

== Tierversuche ==
=== Lebensverlängerung ===
In einer Studie aus dem Jahr 2009 konnte die Lebensspanne von Mäusen um 28–38 % von Beginn der Behandlung verlängert werden, was insgesamt einer Verlängerung der maximalen Lebenserwartung um 9–14 % entspricht. Die behandelten Mäuse waren bereits 20 Monate alt, was einem menschlichen Alter von etwa 60 Jahren entspricht.<ref>{{cite journal |author=D. E. Harrison, R. Strong, Z. D. Sharp u. a. |title=Rapamycin fed late in life extends lifespan in genetically heterogeneous mice |journal=[[Nature]] |language=en |date=2009-07-08 |doi=10.1038/nature08221}}</ref> Eine Übertragung der Ergebnisse auf den Menschen ist grundsätzlich nicht ohne Weiteres möglich.<ref>{{cite journal |author=J. Rice |title=First Drug Shown to Extend Life Span in Mammals |journal=Technology Review |language=en |pages=1–2 |publisher=Massachusetts Institute of Technology |date=2009-07-08 |url=http://www.technologyreview.com/biomedicine/22974/page1/ |archiveurl=https://web.archive.org/web/20110912082028/http://www.technologyreview.com/biomedicine/22974/page1/ |archivedate=2011-09-12 |offline=yes |accessdate=2009-07-09 |archivebot=}}</ref> In einer Veröffentlichung von 2016 wurde eine Verlängerung der Lebensspanne bei Mäusen um 60 % berichtet.<ref>A. Bitto, T. K. Ito, V. V. Pineda, N. J. LeTexier, H. Z. Huang, E. Sutlief, H. Tung, N. Vizzini, B. Chen, K. Smith, D. Meza, M. Yajima, R. P. Beyer, K. F. Kerr, D. J. Davis, C. H. Gillespie, J. M. Snyder, P. M. Treuting, M. Kaeberlein: ''Transient rapamycin treatment can increase lifespan and healthspan in middle-aged mice.'' In: ''eLife.'' Band 5, August 2016, {{DOI|10.7554/eLife.16351}}, PMID 27549339, {{PMC|4996648}}.</ref>

In den Vereinigten Staaten wurde 2016 ein fünfjähriger Feldversuch mit Rapamycin an über 1500 Hunden mit einem Körpergewicht von über 25 kg angekündigt.<ref name="welt-155771916">{{Internetquelle | url=https://www.welt.de/wissenschaft/article155771916/Rapamycin-koennte-Ihnen-neun-Lebensjahre-schenken.html | titel=Rapamycin könnte Ihnen neun Lebensjahre schenken | autor=Elke Bodderas | werk=[[Die Welt#Online-Ausgabe|welt.de]] | datum=2016-06-04 |zugriff=8. Juni 2016}}</ref><ref>{{Internetquelle|url=http://www.nytimes.com/2016/05/17/us/aging-research-disease-dogs.html?_r=0 |titel=Dogs Test Drug Aimed at Humans’ Biggest Killer: Age |autor=Amy Harmon |werk=nytimes.com | sprache=en |datum=2016-05-16 |zugriff=2016-06-08}}</ref>

=== Alzheimer-Demenz ===
Im Tiermodell Maus zeigt Rapamycin eine potenziell positive Wirkung gegen Symptome der [[Alzheimer-Krankheit]]. Es wird vermutet, dass die Wirkung durch eine [[mTOR]]-Hemmung erfolgt. Erhöhte Ablagerungen von [[Beta-Amyloid|β-Amyloid]] erhöhen vermutlich die [[Genexpression|Expression]] von mTOR, während sich umgekehrt durch eine mTOR-Hemmung durch Rapamycin die Konzentration von β-Amyloid zu reduzieren scheint. Der mTOR-Signalweg spielt bei der Regulation der [[Proteinhomöostase]] eine Hauptrolle.<ref name="PMID20178983">A. Caccamo, S. Majumder, A. Richardson, R. Strong, S. Oddo: ''Molecular interplay between mammalian target of rapamycin (mTOR), amyloid-beta, and Tau: effects on cognitive impairments.'' In: ''[[J Biol Chem]].'' 285, 2010, S. 13107–13120, PMID 20178983, {{PMC|285710}}.</ref><ref>[http://www.wissenschaft-online.de/artikel/1023709 ''Rapamycin reduziert Alzheimersymptome bei Mäusen.''] In: ''Spektrumdirekt'' vom 26. Februar 2010.</ref> Bereits 2010 wies Derek Lowe in einem kleinen Blog-Beitrag mit der Überschrift „Rapamycin for Alzheimer’s?“ auf diese Option hin.<ref>[https://blogs.sciencemag.org/pipeline/archives/2010/04/05/rapamycin_for_alzheimers Rapamycin for Alzheimer’s?], Blog in Science Translational Medicine von Derek Lowe vom 5. April 2010, abgerufen am 5. Mai 2019</ref> 2014 berichteten auch chinesische Wissenschaftler, dass eine mTOR-Blockade das Leben verlängern und die Entwicklung einer Alzheimer-Erkrankung verzögern könnte. Allerdings seien noch viele Fragen zu klären, bis dieser Wirkstoff in klinischen Studien geprüft werden könnte.<ref>Chong WangJin-Tai Yu et al.: ''Targeting the mTOR Signaling Network for Alzheimer’s Disease Therapy'' In: ''Molecular Neurobiology'', Band 49, Februar 2014, {{DOI|10.1007/s12035-013-8505-8}}</ref>

Die Entwicklung neuer Wirkstoffe gegen die Alzheimer-Demenz ist von vielen Rückschlägen geprägt. Nach Ansicht der Wissenschaftler Matt Kaeberlein ([[University of Washington]], [[Seattle]]) und Veronica Galvan (UT Health San Antonio, Texas) ist es sinnvoll, Rapamycin in klinischen Studien zu prüfen, und zwar am besten bei Patienten mit MCI (''mild cognitive impairment'') und bei Patienten, bei denen gerade eine Alzheimer-Erkrankung diagnostiziert wurde.<ref>Matt Kaeberlein, Veronica Galvan: ''Rapamycin and Alzheimer’s disease: Time for a clinical trial?'' In: ''Science Translational Medicine'', Band 11, Januar 2019, {{DOI|10.1126/scitranslmed.aar4289}}</ref>

== Wirkmechanismus ==
[[Datei:Sirolimus3d.png|mini|[[Stäbchenmodell]] von Sirolimus]]
Sirolimus hat einen anderen Wirkmechanismus als [[Ciclosporin]] und [[Tacrolimus]], die beide [[Calcineurin]] hemmen. Die [[Immunsuppressivum|immunsuppressive]] Wirkung von Sirolimus (Rapamycin) dagegen kommt zustande, indem es mit einem intrazellulären zytosolischen Protein (FKBP12) einen [[Komplexchemie|Komplex]] bildet, der an eine 282 [[Atomare Masseneinheit|kDa]] große [[Serin]]/[[Threonin]]-[[Proteinkinase]] bindet und so dieses Protein, [[mTOR]] (''mammalian Target of Rapamycin'', etwa „Ziel von Rapamycin bei Säugetieren“) genannt, hemmt.<ref>C. Sabers, M. Martin, G. Brunn, J. Williams, F. Dumont, G. Wiederrecht, R. Abraham: ''Isolation of a protein target of the FKBP12-rapamycin complex in mammalian cells.'' In: ''Journal of Biological Chemistry.'' Band 270, Nr. 2, Januar 1995, PMID 7822316, [[doi:10.1074/jbc.270.2.815]], S. 815–822.</ref>

Darüber können verschiedene [[Zytokin]]-vermittelte [[Signaltransduktion]]<nowiki></nowiki>swege unterdrückt werden, die sonst von mTOR als Teil der Proteinkomplexe ''mTORC1'' und ''mTORC2'' ausgehen. In Folge unterbleibt die [[Transkription (Biologie)|Transkription]] und [[Translation (Biologie)|Translation]] diverser Gene, insbesondere auch solcher, deren Produkte eine [[Zellproliferation|Proliferation]] vor allem von [[T-Lymphozyt]]en vorantreiben. Sowohl deren Aktivierung als auch das Voranschreiten von der [[Interphase|G1-Phase]] in die [[S-Phase]] des [[Zellzyklus]] der T-Zellen wird verhindert.

== Handelsnamen ==
* Perorale Anwendung: ''Rapamune'' ([[Pfizer]])
* Dermale Anwendung: ''Hyftor'' (Plusultra pharma)

== Weblinks ==
* [https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ema_group_types/ema_medicine/search_api_aggregation_ema_active_substance_and_inn_common_name/sirolimus Sirolimus-Arzneimittel] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur ([[European Public Assessment Report|Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht]], EPAR)
* [https://www.wnycstudios.org/podcasts/radiolab/articles/dirty-drug-and-ice-cream-tub ''Podcast-Folge zur Entdeckung von Rapamycin''] von Radiolab (englisch)

== Einzelnachweise ==
<references/>

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Immunsuppressivum]]
[[Kategorie:Triol]]
[[Kategorie:Lactam]]
[[Kategorie:Makrolid]]
[[Kategorie:Methoxyverbindung]]
[[Kategorie:Cyclohexanol]]
[[Kategorie:Keton]]
[[Kategorie:Tetraen]]
[[Kategorie:Piperidin]]
[[Kategorie:Hydroxyoxan]]

Sirolimus - Versionsgeschichte

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