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[[Datei:Dendritic cell.JPG|mini|Eine dendritische Zelle unter dem Lichtmikroskop]]
'''Sipuleucel-T''' (weiterer Name: ''APC8015'') ist ein als therapeutischer [[Krebsimpfstoff]] verwendetes [[Immuntherapie|Immuntherapeutikum]], das zur Gruppe der [[Gentherapie|Gentherapeutika]] zählt.<ref>[https://www.fda.gov/BiologicsBloodVaccines/CellularGeneTherapyProducts/ApprovedProducts/default.htm Approved Cellular and Gene Therapy Products], FDA: Liste der in den USA zugelassenen Gentherapeutika, abgerufen am 7. März 2019</ref>

Sipuleucel-T besteht aus körpereigenen ([[Transplantation#Art der Transplantation|autologen]]) [[Dendritische Zelle|dendritischen Zellen]], die außerhalb des Organismus (''[[ex vivo]]'') mit dem [[Fusionsprotein]] ''PA2024'' inkubiert wurden.<ref name="PMID17696825">A. L. Harzstark und E. J. Small: ''Immunotherapy for prostate cancer using antigen-loaded antigen-presenting cells: APC8015 (Provenge).'' In: ''Expert Opin Biol Ther'' 7, 2007, S. 1275–1280. PMID 17696825 (Review)</ref> Bei ''PA2024'' handelt es sich um ein gentechnisch kombiniertes Protein aus [[Prostataspezifische saure Phosphatase|prostataspezifischer saurer Phosphatase]] (PAP) und humanem Granulozyten-Makrophagen-Kolonie stimulierendem Faktor ([[GM-CSF]]).

Sipuleucel-T wurde von der US-amerikanischen Firma [[Dendreon]] entwickelt und als Arzneimittel unter dem Markennamen ''Provenge'' zur [[Krebsimmuntherapie|Behandlung]] des [[Prostatakarzinom]]s zugelassen. Die [[Arzneimittelzulassung|Zulassung]] für den [[Vereinigte Staaten|US]]-Markt durch die [[Food and Drug Administration|FDA]] erging im April 2010,<ref>{{cite web |author=Dendreon |title=Dendreon Press Release: FDA Approves PROVENGE(R) for the Treatment of Men with Advanced Prostate Cancer |language=en |date=2010-04-29 |url=http://investor.dendreon.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=533434 |archiveurl=https://web.archive.org/web/20140304133325/http://investor.dendreon.com/releasedetail.cfm?ReleaseID=533434 |archivedate=2014-03-04 |accessdate=2014-03-04}}</ref> im September 2013 folgte die EU-Zulassung für 28 Länder.<ref>[http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/002513/WC500151157.pdf Zusammenfassung des EPAR für die Öffentlichkeit], von der WebSite der europäischen Gesundheitsbehörde (EMA), abgerufen am 4. März 2014</ref> Am 6. Mai 2015 widerrief die Europäische Kommission auf Antrag des Zulassungsinhabers mit Wirkung ab 30. Juni 2015 die Zulassung.<ref>[http://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2015/20150506131938/dec_131938_de.pdf DURCHFÜHRUNGSBESCHLUSS DER KOMMISSION vom 6. Mai 2015 über den Widerruf der durch den Beschluss C(2013)5841(final) erteilten Zulassung des Humanarzneimittels „Provenge – Autologe, mononukleäre Zellen des peripheren Bluts, aktiviert mit PAP-GM-CSF (Sipuleucel-T)“ auf Antrag des Zulassungsinhabers], von der WebSite der Europäischen Kommission, abgerufen am 19. Mai 2015</ref> Die Marktrücknahme wird im Zusammenhang mit der Nutzenbewertung durch das [[Institut für Qualität und Wirtschaftlichkeit im Gesundheitswesen]] (IQWiG) gesehen,<ref>[https://www.barmer.de/blob/121882/fb95b983d313c453d9ebaa01c2ac783d/data/dl-barmer-arzneimittelreport-2017.pdf Arzneimittelreport 2017], Schriftenreihe zur Gesundheitsanalyse, BARMER GEK, abgerufen am 24. Juni 2021.</ref> das dem Präparat zunächst keinen,<ref>[https://www.g-ba.de/downloads/92-975-684/2014-12-23_Nutzenbewertung-IQWiG_Sipuleucel-T.pdf Sipuleucel-T: Nutzenbewertung nach § 35a SGB V], abgerufen am 8. September 2017.</ref> nach Korrektur lediglich einen „nicht quantifizierbaren Zusatznutzen“ bescheinigt hatte.<ref>[https://www.g-ba.de/downloads/92-975-1880/2014-10-01-D-139_Sipuleucel-T_Addendum.pdf Sipuleucel-T (Addendum zum Auftrag A14-38)], abgerufen am 24. Juni 2021.</ref> Die Bewertungen des IQWiG und des Gemeinsamen Bundesausschusses (G-BA) sind maßgebend für die Preisgestaltung eines Medikaments.

== Beschreibung ==
Sipuleucel-T soll das [[Immunsystem]] der behandelten Patienten, die bereits an einem Prostatakarzinom erkrankt sind, stimulieren, um so den Tumor zu bekämpfen. Die Behandlung erfolgt über einen [[Adoptiver Zelltransfer|adoptiven Zelltransfer]]: Dazu werden den Patienten per [[Leukapherese]] („Blutwäsche“) [[PBMC|mononukleäre Zellen des peripheren Blutes]] (PBMC, [[Englische Sprache|engl.]] ''Peripheral Blood Mononuclear Cell'') entnommen. Durch [[Zentrifuge|Zentrifugation]] werden die Zellen weiter angereichert und mit dem Fusionsprotein PA2024 für 40 Stunden [[Inkubator (Biologie)|inkubiert]]. Anschließend werden die Zellen gewaschen und in [[Ringerlösung|Ringer-Lactat-Lösung]] suspendiert. Der gesamte Vorgang dauert etwa 48 Stunden.<ref>B. Rini: ''Technology evaluation: APC-8015, Dendreon.'' In: ''Curr Opin Mol Ther'' 4, 2002, S. 76–79. PMID 11883698 (Review)</ref> Diese Suspension (Sipuleucel-T) wird danach dem Patienten [[ambulant]] infundiert. Die maximale Stimulation der [[T-Zelle]]n wird nach drei Infusionen innerhalb von zwei Wochen erreicht.<ref name="PMID17696825" />

Das Fusionsprotein PA2024 besteht aus dem [[Enzym]] [[Prostataspezifische saure Phosphatase]] (engl. ''prostatic acid phosphatase'', PAP), das mit humanem [[Glykoproteine|Glykoprotein]] [[GM-CSF]] (engl. ''granulocyte macrophage colony-stimulating factor'') verbunden ist. PAP ist dabei das [[Tumorantigen]]. Es wird von 95 Prozent der [[Malignität|malignen]] Prostatazellen [[Genexpression|exprimiert]], aber nicht von den gesunden.<ref name="ab2009">[https://www.focus.de/gesundheit/ratgeber/krebs/therapie/tid-29227/titel-die-neue-krebs-medizin-immuntherapie_aid_907017.html ''Therapiehoffnung: Impfung gegen Krebs''], In: ''Ärzteblatt'' vom 15. April 2009</ref>

Die induzierten T-Zellen sind nach der Inkubation mit PA2024 gegen das Tumorantigen PAP gerichtet und sollen so im Körper der Patienten die Zellen bekämpfen, die dieses Tumorantigen exprimieren. Idealerweise sind dies die Zellen des Primärtumors und die seiner [[Metastase]]n.

== Ergebnisse klinischer Studien ==
In einer Studie mit 127 [[Therapie#Therapieresistenz|austherapierten]] Patienten mit metastasierten und hormonresistenten Tumoren stieg die [[Überlebensrate#Mittleres Überleben|mittlere Überlebenszeit]] von 21,4 Monaten bei der Vergleichsgruppe die das [[Placebo]] erhielt, auf 25,9 Monate bei der mit Sipuleucel-T behandelten Gruppe an. Das [[Progressionsfreies Überleben|progressionsfreie Überleben]] wurde (nicht signifikant) von 10 Monaten auf 11,7 Monate erhöht.<ref>{{Webarchiv|url=http://www.aerzteblatt.de/v4/news/news.asp?id=24769 |wayback=20111020052012 |text=''Prostatakarzinom: Impfstoff verlängert Leben.''}} In: ''Ärzteblatt'' vom 30. Juni 2006</ref> Die Überlebensrate nach drei Jahren stieg von 11 auf 34 Prozent an.<ref>E. J. Small u. a.: [http://jco.ascopubs.org/cgi/content/abstract/24/19/3089 ''Placebo-Controlled Phase III Trial of Immunologic Therapy with Sipuleucel-T (APC8015) in Patients with Metastatic, Asymptomatic Hormone Refractory Prostate Cancer.''] In: ''[[Journal of Clinical Oncology]]'' 24, 2006, S. 3089–3094. [[doi:10.1200/JCO.2005.04.5252]] PMID 16809734</ref> Die in den Vereinigten Staaten für die [[Arzneimittelzulassung|Zulassung]] zuständige Food and Drug Administration (FDA) verweigerte aber 2007 zunächst die Zulassung.<ref name="ab2009" />
Der Entscheidung der FDA war eine Beratertagung vorausgegangen. In ihr hatten sich 13 der Berater für und 4 gegen die Zulassung ausgesprochen. Alle 17 sahen den Wirkstoff als sicher an. Nach der Tagung hatten sich zwei der Berater auf schriftlichem Weg bei der FDA ausdrücklich gegen die Zulassung von Sipuleucel-T geäußert. Dies gab letztlich den Ausschlag dafür, dass die FDA die Zulassung zunächst verweigerte und eine weitere Studie anforderte.<ref name="ab2009" />

Bei der weiteren Phase-III-Studie (IMPACT = ''Immunotherapy for Prostate Adeno Carcinoma Treatment''), die multizentrisch doppelblind und placebokontrolliert mit über 500 Patienten durchgeführt wurde, wurden 2009 folgende Ergebnisse veröffentlicht: die mittlere Überlebenszeit wurde um 4,1 Monate und die Drei-Jahres-Überlebensrate um 38 Prozent erhöht.<ref>{{Internetquelle |url=http://auanet.mediaroom.com/2009-04-28-PROSTATE-CANCER-IMMUNOTHERAPY-SIGNIFICANTLY-PROLONGS-SURVIVAL-IN-MEN-WITH-ADVANCED-PROSTATE-CANCER |titel=Prostate Cancer Immunotherapy Significantly Prolongs Survival in Men With Advanced Prostate Cancer |werk=auanet.mediaroom.com |hrsg=American Urological Association |datum=2009-04-30 |sprache=en |offline=ja |archiv-url=https://web.archive.org/web/20200322204206/http://auanet.mediaroom.com/2009-04-28-PROSTATE-CANCER-IMMUNOTHERAPY-SIGNIFICANTLY-PROLONGS-SURVIVAL-IN-MEN-WITH-ADVANCED-PROSTATE-CANCER |archiv-datum=2020-03-22 |archiv-bot= |zugriff=2017-05-01}}</ref>

=== Kritik am Studiendesign ===
Kritiker bemängeln sowohl die hohen Kosten von Sipuleucel-T, mit durchschnittlich 23 000 US$ pro „gewonnenem“ Monat, als auch das Design der Studie. Dabei wurde Sipuleucel-T nicht im Vergleich zu einem anderen Therapeutikum, wie beispielsweise [[Docetaxel]], getestet. In diesem Fall wäre dann möglicherweise keine signifikante Erhöhung der mittleren Überlebenszeit feststellbar gewesen.<ref>W. Caesar: [http://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/pharmazie/news/2010/05/05/therapeutischer-impfstoff-provenge-zugelassen.html ''Therapeutischer Impfstoff Provenge zugelassen.''] In: ''[[Deutsche Apotheker Zeitung]]'' vom 5. Mai 2010</ref>

Ein Therapiezyklus umfasst drei Infusionen von Sipuleucel-T. Die Kosten dafür liegen in den Vereinigten Staaten bei 93 000 US$.<ref>B. Orelli: [http://www.fool.com/investing/high-growth/2010/04/30/pricey-provenge-pumps-up-dendreon.aspx ''Pricey Provenge Pumps Up Dendreon.''] vom 30. April 2010</ref>

=== Nebenwirkungen ===
Im Rahmen der klinischen Studien wurde festgestellt, dass Sipuleucel-T von den Patienten generell gut vertragen wird. Übliche Nebenwirkungen sind [[Fieber]], [[Tremor]] und ein Kältegefühl. Es konnten keine Hinweise auf eine mögliche [[Autoimmunerkrankung]] gefunden werden, die durch eine Wechselwirkung vom PAP-Tumorantigen mit dem normalen Gewebe ausgelöst werden könnte.<ref name="PMID17696825" /> Dies wäre prinzipiell möglich, da PAP von gesundem Gewebe nicht exprimiert wird.<ref>T. Solin u. a.: ''Gene expression and prostate specificity of human prostatic acid phosphatase (PAP): evaluation by RNA blot analyses.'' In: ''[[Biochim Biophys Acta]]'' 1048, 1990, S. 72–77. PMID 1688712</ref>

== Weiterführende Literatur ==
* E. Cha und L. Fong: ''Therapeutic vaccines for prostate cancer.'' In: ''Curr Opin Mol Ther'' 12, 2010, S. 77–85. PMID 20140819
* D. Jones: ''Rethinking therapeutic cancer vaccines.'' In: ''[[Nat Rev Drug Discov]]'' 8, 2009, S. 685–686. PMID 19721436
* E. J. Small und L. Fong: ''Developing Immunotherapy As Legitimate Therapy for Patients With Prostate Cancer.'' In: ''Journal of Clinical Oncology'' Januar 2010 [elektronische Veröffentlichung vor Drucklegung] [[doi:10.1200/JCO.2009.26.3483]]
* L. Fong u. a.: [http://cancerres.aacrjournals.org/cgi/content/full/69/2/609 ''Potentiating endogenous antitumor immunity to prostate cancer through combination immunotherapy with CTLA4 blockade and GM-CSF.''] In: ''[[Cancer Res]]'' 69, 2009, S. 609–615. PMID 19147575
* C. S. Higano u. a.: ''Integrated data from 2 randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trials of active cellular immunotherapy with sipuleucel-T in advanced prostate cancer.'' In: ''[[Cancer (Zeitschrift)|Cancer]]'' 115, 2009, S. 3670–3679. PMID 19536890
* F. Fintner u. a.: ''Palliative Systemtherapie des kastrationsresistenten Prostatakarzinoms.'' In: ''Urologe'' 48, 2009, S. 1295–1301. [[doi:10.1007/s00120-009-2111-4]]
* P. H. Patel und D. R. Kockler: ''Sipuleucel-T: a vaccine for metastatic, asymptomatic, androgen-independent prostate cancer.'' In: ''[[Ann Pharmacother]]'' 42, 2008, S. 91–98. PMID 18094343 (Review)
* C. Doehn u. a.: ''Prostate cancer vaccines: current status and future potential.'' In: ''[[BioDrugs]]'' 22, 2008, S. 71–84. PMID 18345705 (Review)
* M. Basler und M. Groettrup: ''Advances in prostate cancer immunotherapies.'' In: ''[[Drugs Aging]]'' 24, 2007, S. 197–221. PMID 17362049
* T. Böhmer und C. Doehn: ''Vakzinetherapie des Prostatakarzinoms mit autologen dendritischen Zellen zeigt Überlebensvorteil.'' In: ''Onkologe'' 12, 2006, S. 1151–1152. [[doi:10.1007/s00761-006-1143-2]]
* R. Jochim-Meier: [http://d-nb.info/984026266/34 ''Induktion peptidspezifischer T-Zellen als Grundlage für eine Immuntherapie beim Prostatakarzinom.''] Dissertation, Albert-Ludwigs-Universität Freiburg i. Br., 2006
* C. Doehn u. a.: ''Vakzinetherapie des Prostatakarzinoms.'' In: ''Aktuel Urol'' 36, 2005, S. 407–416. [[doi:10.1055/s-2005-915571]]
* A. A. Hurwitz u. a.: ''Prostate cancer: advances in immunotherapy.'' In: ''BioDrugs'' 17, 2003, S. 131–138. PMID 12641491 (Review)
* E. J. Small u. a.: ''Immunotherapy of hormonerefractory prostate cancer with antigen-loaded dendritic cells.'' In: ''J Cli Oncol'' 18, 2000, S. 3894–3903. PMID 11099318
* P. A. Burch u. a.: [http://clincancerres.aacrjournals.org/content/6/6/2175.long ''Priming tissue-specific cellular immunity in a phase I trial of autologous dendritic cells for prostate cancer.''] In: ''[[Clin Cancer Res]]'' 6, 2000, S. 2175–2182. PMID 10873066

== Weblinks ==
* [http://www.dendreon.com/ Website von Dendreon Corp.] (englisch)
* [http://www.urologielehrbuch.de/prostatakarzinom_10.html Urologiehandbuch: Prostatakarzinom]
* [https://www.eurekalert.org/news-releases/841887 Study shows prostate cancer vaccine linked to longer survival] (englisch)
* [http://www.cancer.gov/Templates/drugdictionary.aspx?CdrID=38038 NCI Drug Dictionary] (englisch)
* {{EPAR |autologous peripheral-blood mononuclear cells activated with prostatic acid phosphatase granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (sipuleucel-T)|Sipuleucel-T}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Impfstoff]]
[[Kategorie:Krebsimmuntherapie]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Protein]]
[[Kategorie:Gentechnik]]

Sipuleucel-T - Versionsgeschichte

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