https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?action=history&feed=atom&title=SibutraminSibutramin - Versionsgeschichte2026-06-05T02:40:56ZVersionsgeschichte dieser Seite in Wikipedia (Deutsch) – Lokale KopieMediaWiki 1.43.8https://wiki-de.moshellshocker.dns64.de/index.php?title=Sibutramin&diff=655737&oldid=previmported>Antimuonium: /* Synthese */ Dark mode compatibility2026-03-14T22:48:50Z<p><span class="autocomment">Synthese: </span> Dark mode compatibility</p>
<p><b>Neue Seite</b></p><div>{{Infobox Chemikalie<br />
| Strukturformel = [[Datei:Sibutramine enantiomers.svg|250px]]<br />
| Strukturhinweis = (''R'')-Form (oben) und (''S'')-Form (unten), 1:1-[[Stereoisomerie|Stereoisomerengemisch]]<br />
| Freiname = Sibutramin<br />
| Andere Namen = <br />
* (''RS'')-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-''N'',''N''-dimethylisopentylamin<br />
* (±)-1-[1-(4-Chlorphenyl)cyclobutyl]-''N'',''N''-dimethylisopentylamin<br />
| Summenformel = C<sub>17</sub>H<sub>26</sub>ClN<br />
| CAS = <br />
* {{CASRN|106650-56-0}} (racemische Base)<br />
* {{CASRN|84485-00-7|Q27272528}} (racemisches [[Hydrochlorid]])<br />
* {{CASRN|125494-59-9|Q27285644}} (racemisches Hydrochlorid Monohydrat)<ref>{{Substanzinfo|Name=Sibutramin Hydrochlorid Monohydrat |CAS=125494-59-9 |EG-Nummer=603-075-3 |ECHA-ID=100.120.203 |PubChem=64765 |ChemSpider=58299 |Wikidata=Q27285644 }}</ref><br />
* {{CASRN|154752-44-0|Q27254858}} [(+)-Base]<br />
* {{CASRN|154752-45-1|Q27285588}} [(+)-Hydrochlorid]<br />
* {{CASRN|153341-22-1|Q27292614}} [(−)-Base]<br />
* {{CASRN|153341-23-2|Q27258636}} [(−)-Hydrochlorid]<br />
| EG-Nummer = 600-761-4<br />
| ECHA-ID = 100.130.097<br />
| PubChem = 5210<br />
| ChemSpider = 5021<br />
| ATC-Code = {{ATC|A08|AA10}}<br />
| DrugBank = DB01105<br />
| Wirkstoffgruppe = [[Anorektika]]<br />
| Wirkmechanismus = <br />
| Molare Masse = <br />
* 279,85 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup> (Base)<br />
* 316,32&nbsp;[[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup> (Hydrochlorid)<br />
| Aggregat = fest<br />
| Dichte = <br />
| Schmelzpunkt = 193,6&nbsp;°C (racemisches Hydrochlorid)<ref>P. R. Oliveira, H. K. Stulzer, L. S. Bernardi, S. H. M. Borgmann, S. G. Cardoso, M. A. S. Silva: ''Sibutramine hydrochloride monohydrate – Thermal behavior, decomposition kinetics and compatibility studies'' in [[J. Therm. Anal. Calorim.]] 100 (2010) 277–282, [[doi:10.1007/s10973-009-0200-7]].</ref><br />
| Siedepunkt = <br />
| Dampfdruck = <br />
| pKs = <br />
| Löslichkeit = <br />
| CLH = <!-- {{CLH-ECHA|Sammeleinstufung=|ID=|Name=<echa name>|Abruf=2019-12-21}}--><br />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|sigma|S9944|Name=Sibutramine hydrochloride monohydrate, ≥98% (HPLC), solid|Abruf=2019-12-21}}</ref><br />
| GHS-Piktogramme = Hydrochlorid{{GHS-Piktogramme-klein|-}}<br />
| GHS-Signalwort = <br />
| H = {{H-Sätze|-}}<br />
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}<br />
| P = {{P-Sätze|-}}<br />
| Quelle P = <ref name="Sigma" /><br />
| MAK = <br />
}}<br />
<br />
'''Sibutramin''' ist ein Arzneistoff, der als Appetitzügler ([[Anorektikum]]) zur Reduktion von starkem Übergewicht ([[Adipositas]]) verwendet wird. Der Hersteller des Originalpräparats war die deutsche Firma Knoll AG, die mittlerweile zum Pharmakonzern [[Abbott Laboratories]] in den USA gehört. Die Wirkung kommt über die indirekte Stimulierung des [[Sympathisches Nervensystem|sympathischen Nervensystems]] zustande. Aufgrund starker Nebenwirkungen wurden Sibutramin-haltige Arzneimittel in allen Industrieländern mittlerweile vom Markt genommen.<br />
<br />
== Chemie ==<br />
Sibutramin ist ein [[Amphetamin]]-[[Derivat (Chemie)|Derivat]]. Als Arzneistoff eingesetzt wird das [[Hydrochlorid]]-[[Hydrate|Monohydrat]] des Sibutramins.<ref name="A. Kleemann" /><br />
<br />
=== Synthese ===<br />
Die [[freie Base]] des Sibutramin kann in einer vierstufigen Synthese hergestellt werden.<ref name="A. Kleemann">[[Axel Kleemann|A. Kleemann]], J. Engel, B. Kutscher D. Reichert: ''Pharmaceutical Substances – Synthesis, Patents, Applications'', 4. Auflage (2000), Thieme-Verlag Stuttgart, S. 1872–1873, ISBN 978-1-58890-031-9.</ref> Im ersten Reaktionsschritt wird ausgehend von [[4-Chlorphenylacetonitril|(4-Chlorphenyl)-acetonitril]] durch Umsetzung mit [[1,3-Dibrompropan]] mittels [[Natriumhydrid]] die Cyclobutanstruktur aufgebaut.<ref>{{Literatur |Autor=Donald Eugene Butler, Joy C. Pollatz |Titel=Facile cycloalkylation of arylacetonitriles in dimethyl sulfoxide |Sammelwerk=[[J. Org. Chem.]] |Band=36 |Nummer=9 |Datum=1971-05 |Seiten=1308–1309 |DOI=10.1021/jo00808a035}}</ref> Durch Addition von 2-Methylpropylmagnesiumbromid an die Nitrilfunktion entsteht im zweiten Schritt eine Azomethinstruktur, die durch Reduktion mit [[Natriumborhydrid]] zunächst in ein primäres Amin überführt wird. Die ''N''-Alkylierung erfolgt im vierten Reaktionsschritt mittels [[Formaldehyd]] und [[Ameisensäure]]. Die Synthesesequenz ergibt racemische Sibutramin-Base. Bei der Fällung mit [[Salzsäure]] entsteht das Hydrochlorid-Monohydrat.<ref name="A. Kleemann" /><br />
<br />
[[Datei:Sibutramin synthesis2.svg|600px|class=skin-invert-image|Synthese von Sibutramin]]<br />
<br />
=== Stereoisomerie ===<br />
Sibutramin besitzt ein stereogenes Zentrum. Es gibt also zwei [[Enantiomere]], die (''S'')-Form und (''R'')-Form. Arzneilich wird das [[Racemat]] (1:1-Mischung der Enantiomeren) eingesetzt, wenngleich aus grundsätzlichen Überlegungen die Verwendung des besser bzw. nebenwirkungsärmer wirksamen Enantiomers zu bevorzugen wäre.<ref name="ARIENS">E. J. Ariëns: ''Stereochemistry, a basis for sophisticated nonsense in pharmacokinetics and clinical pharmacology'', [[European Journal of Clinical Pharmacology]] ''26'' (1984) 663–668. [[doi:10.1007/BF00541922]].</ref><br />
<br />
== Pharmakologie ==<br />
=== Wirkmechanismus ===<br />
Sibutramin ist ein indirektes [[Sympathomimetikum]] und kann oral verabreicht werden. Es hemmt die Wiederaufnahme der [[Neurotransmitter]] [[Noradrenalin]] und [[Serotonin]] in die [[Nervenzelle]], wodurch deren Konzentration im [[Synaptischer Spalt|synaptischen Spalt]] ansteigt, was wiederum die Erregung von [[Adrenozeptor]]en verstärkt und somit eine Appetitminderung zur Folge hat.<ref>Lüllmann, Mohr, Hein: ''Taschenatlas Pharmakologie'' (5. Auflage). S. 95.</ref><br />
<br />
=== Nebenwirkungen ===<br />
Die Nebenwirkungen von Sibutramin sind erheblich und auch der Grund, warum die Anwendung des Wirkstoffs stark eingeschränkt ist. Sie umfassen zahlreiche Beschwerden von Kopfschmerzen, Mundtrockenheit, Übelkeit und Erbrechen bis hin zu Taubheitsgefühlen, [[Arterielle Hypertonie|Bluthochdruck]] und [[Herzrhythmusstörung]]en.<ref name="ao">''{{Webarchiv |url=http://adipositas-online.de/reductil.htm |text=Informationen über das Medikament Reduktil |wayback=20060101030859}}''. Auf: www.adipositas-online.de von 2005.</ref><br />
<br />
Die Einnahme von Sibutramin ist kontraindiziert bei Schilddrüsenüberfunktion, [[Angina Pectoris]], Schlafstörungen, Bluthochdruck, [[Epilepsie]], Herzrhythmusstörungen und Störungen der Leber- und Nierenfunktion oder bei paralleler Einnahme von [[Antidepressivum|Antidepressiva]] und [[Neuroleptikum|Neuroleptika]].<ref name="ao" /><br />
<br />
Nach Studien birgt Sibutramin vor allem für Herz-Kreislauf-Patienten ein deutlich erhöhtes Herzinfarkt-Risiko, eine US-Studie listet 34 Todesfälle durch den Arzneistoff auf.<br />
<br />
Eine 3-jährige Studie mit Patienten, bei denen gleichzeitig eine Adipositas sowie eine koronare Herzkrankheit vorlagen, konnte eine Gewichtsreduktion von im Schnitt rund 3 Kilogramm belegen. Die Studie belegte aber keinen Überlebensvorteil durch Sibutramin, jedoch ein erhöhtes Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse.<ref>W. Philip T. James, Ian D. Caterson, Walmir Coutinho, Nick Finer, Luc F. Van Gaal, Aldo P. Maggioni, Christian Torp-Pedersen, Arya M. Sharma, Gillian M. Shepherd, Richard A. Rode, Cheryl L. Renz: ''Effect of Sibutramine on Cardiovascular Outcomes in Overweight and Obese Subjects.'' In: ''[[The New England Journal of Medicine]].'' 2010, 363, 10, S. 905–917, [[doi:10.1056/NEJMoa1003114]].</ref><br />
<br />
== Nutzen-Risiko-Bewertung und Auswirkung auf die Vermarktung ==<br />
In Italien wurden Sibutramin-haltige Arzneimittel schon im Jahr 2002 auf Grund von zwei Todesfällen vom Markt genommen.<ref>[https://www.aerzteblatt.de/archiv/appetithemmer-sibutramin-forderung-nach-marktruecknahme-7881fc9a-9779-4ca0-b167-649d0611ce4a ''Appetithemmer Sibutramin: Forderung nach Marktrücknahme'']. Deutsches Ärzteblatt 99, Ausgabe 14 vom 5. April 2002, Seite A-897 / B-749 / C-701.</ref><br />
Um die [[Kardiovaskulär|Herz und Kreislauf betreffende]] Sicherheit und den potentiellen Nutzen einer Langzeiteinnahme zu untersuchen, wurde unter dem Namen ''Sibutramin Cardiovascular OUTcomes Trial (SCOUT)'' eine Studie in 16 Ländern mit annähernd 10.000 [[Proband]]en durchgeführt, die bis zu sechs Jahren Sibutramin einnahmen. Aufgrund des Studienergebnisses bewertete der Ausschuss für Humanarzneimittel der [[Europäische Arzneimittelagentur|Europäischen Arzneimittelagentur]] im Januar 2010 das Nutzen-Risiko-Verhältnis negativ und empfahl umgehend, das Ruhen der [[Arzneimittelzulassung|Zulassung]] für Sibutramin-haltige Arzneimittel anzuordnen.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2010/rhb-sibutramin.html |titel=Sibutraminhaltige Arzneimittel: Ruhen der Zulassung aufgrund eines erhöhten Risikos für kardiovaskuläre Ereignisse |hrsg=[[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte|BfArM]] |datum=2010-01-25 |abruf=2017-05-03}}</ref><br />
Der Hersteller des [[Originalpräparat]]es hat daraufhin die Vermarktung in der EU ausgesetzt.<ref>[http://www.kvs-sachsen.de/uploads/ms_abisz/06a8b36bc1d727ef3fc46c3e94013da098694a55/Register_A-Z/Rote-Hand-Brief_Reductil_Sibutramin_01-2010.pdf Ruhen der Marktzulassung für Reductil wegen der Beobachtung eines erhöhten kardiovaskulären Risikos im Rahmen der SCOUT-Studie] (PDF; 334&nbsp;kB) Rote Hand Brief vom 22. Januar 2010.</ref> In Deutschland kam die Sistierung sofort zum Tragen, da ausschließlich Arzneimittel des Originalherstellers im Markt waren. Bereits zuvor waren in Deutschland Sibutramin-haltige Arzneimittel nur in stark begrenzten Dosierungen als [[Arzneimittel]] zugelassen.<ref name="zoll">Bundesministerium der Finanzen: ''{{Webarchiv |url=http://www.zoll.de/f0_veroeffentlichungen/f0_sonstiges/y0_2006/l84_schlankheitspillen/index.html |text=Schlankheitspillen mit lebensgefährlichen Nebenwirkungen |wayback=20070210183723}}''. Auf: Zoll online am 2. Juni 2006.</ref> In Polen wurde im März 2010 eine Sistierung der Zulassungen aller Präparate behördlich angeordnet,<ref>[http://www.gif.gov.pl/rep/gif/pdf-y/WS/WS_2010-03-05-007.pdf Sistierung von Meridia, Firma Abbott] (PDF; 595&nbsp;kB).</ref><ref>[http://www.gif.gov.pl/rep/gif/pdf-y/WS/WS_2010-03-05-009.pdf Sistierung von Obesan, Firma Sandoz] (PDF; 603&nbsp;kB).</ref><ref>[http://www.gif.gov.pl/rep/gif/pdf-y/WS/WS_2010-03-05-006.pdf Sistierung von Sibutramin 1A, Firma 1A Pharma] (PDF; 615&nbsp;kB).</ref><ref>[http://www.gif.gov.pl/rep/gif/pdf-y/WS/WS_2010-03-05-008.pdf Sistierung von Afibron, Firma Teva] (PDF; 585&nbsp;kB).</ref><ref>[http://www.gif.gov.pl/rep/gif/pdf-y/WS/WS_2010-03-05-010.pdf Sistierung von Zelixa, Firma Biofarm] (PDF; 602&nbsp;kB).</ref> ebenso in der Schweiz.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.swissmedic.ch/marktueberwachung/00091/00092/01244/index.html?lang=de |text=Swissmedic sistiert Zulassung des Appetitzüglers Reductil in der Schweiz |wayback=20110605101621}}, Swissmedic vom 29. März 2010, abgerufen am 31. März 2010.</ref><br />
<br />
Aufgrund des in der SCOUT-Studie festgestellten ungünstigen Nutzen-Risiko-Verhältnisses nahm Abbott, in Abstimmung mit der FDA, im Oktober 2010 auch in den USA das Medikament vom Markt.<ref>[http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ucm228830.htm Offizielle Mitteilung der FDA vom 8. Oktober 2010], abgerufen am 12. Oktober 2010.</ref><br />
<br />
== Handelsnamen ==<br />
<br />
[[Monopräparat]]e:<br /><br />
''Reductil'', ''Reduxade'', ''Zelium'' (D, A, CH; außer Handel), ''Meridia'' (USA, außer Handel), ''LiDa'' (China)<br />
<br />
== Verbotener Handel und Gebrauch ==<br />
Zur Reduktion des Körpergewichts, zur Steigerung der körperlichen Leistungsfähigkeit sowie zur Wirkungssteigerung von Kaffee werden Sibutramin-haltige Produkte illegal in den Handel gebracht.<br />
<br />
Während im Jahr 2005 in Deutschland noch 125.000 illegal eingeführte Kapseln des chinesischen Medikaments ''LiDa'' beschlagnahmt wurden, überschritt diese Zahl im Jahr 2006 die Millionenmarke.<ref name="zoll" /> Zollbehörden vernichteten 2011 50.000 am [[Flughafen Frankfurt Main]] sichergestellte, in China hergestellte Sibutramin-haltige Schlankheitspillen.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.zoll.de/SharedDocs/Pressemitteilungen/DE/Produktpiraterie/2011/z76_pm_vernichtung.html?nn=301422 |text=Zollfahndung vernichtet Arznei- und Dopingmittel sowie gefälschte Markentextilien |archive-is=20131012183115}}, Zollfahndungsamt Frankfurt am Main, 17. August 2011.</ref><br />
<br />
Das [[Hessisches Ministerium für Umwelt, Klimaschutz, Landwirtschaft und Verbraucherschutz|Hessische Verbraucherschutzministerium]] warnte am 2. Dezember 2011 vor dem Verzehr bestimmter Chargen des auch im Internet angebotenen Kaffees ''Slimming Coffee Leisure 18''.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.lebensmittelwarnung.de/bvl-lmw-de/app/attachment/3da54c38-f28e-472f-a395-4d74f2abe5a0/PM+Kaffee+Sibutramin.doc |text=www.hmuelv.hessen.de: Warnung vor ''Slimming Coffee Leisure 18'' |wayback=20160123040318}} ([[Microsoft Word|MS Word]]; 115&nbsp;kB).</ref> Zwei Chargen des [[Instantkaffee]]s der Marke ''Vitaccino'', in der Sibutramin nachweisbar war, wurden 2010 vom Markt genommen,<ref>[https://www.fr.de/rhein-main/imperia-elita-ruft-vitaccino-zurueck-11681548.html Pharma-Mittel in Instant-Kaffee. Imperia Elita ruft „Vitaccino“ zurück], Frankfurter Rundschau, 7. Oktober 2010</ref><ref>{{Webarchiv |url=http://www.aerztezeitung.de/panorama/article/633738/sibutramin-kaffee-firma-ruft-instant-produkt-zurueck.html |text=Sibutramin im Kaffee: Firma ruft Instant-Produkt zurück |wayback=20131014180632}} Deutsche Ärztezeitung, 10. Dezember 2010</ref> vor dem Konsum dieses Produkts wurde 2013 gewarnt, der Zoll hatte zuvor wegen desselben Inhaltsstoffes Lieferungen online bestellter Ware sichergestellt.<ref>{{Webarchiv |url=http://lua.rlp.de/einzelansicht/archive/2013/march/article/verbotener-wirkstoffbrwarnung-vor-schlankheitskaffee-vitaccino/ |text=Verbotener Wirkstoff: Warnung vor Schlankheitskaffee „Vitaccino“ |wayback=20150602055841}}, Landesuntersuchungsamt Rheinland-Pfalz, Koblenz 4. März 2013.</ref> Auch in Folgejahren tauchten immer wieder Nahrungsergänzungsmittel und vermeintlich rein pflanzliche Lifestyle-Präparate zur Gewichtsreduktion auf, die Sibutramin enthielten.<ref>{{Internetquelle |autor=Uwe Felten |url=https://rp-online.de/leben/gesundheit/ernaehrung/dringende-warnung-vor-kaffee-und-tee-mit-sibutramin_aid-92984995 |titel=Illegaler Appetitzügler: Dringende Warnung vor Kaffee und Tee mit Sibutramin |datum=2023-06-30 |sprache=de |abruf=2023-07-05}}</ref><ref>{{Internetquelle |autor=Cornelia Neth |url=https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/news/artikel/2023/03/29/vorsicht-sibutramin-warnung-vor-gesundheitsschaedlichem-schlankheitstee |titel=Vorsicht Sibutramin – Warnung vor gesundheitsschädlichem Schlankheitstee |datum=2023-03-29 |abruf=2023-07-05}}</ref><ref>{{Internetquelle |autor=Apotheke Adhoc |url=https://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/detail/panorama/molecule-macht-krank-statt-schlank/ |titel=„Molecule“ macht krank statt schlank |sprache=de-DE |abruf=2023-07-05}}</ref><br />
<br />
2006 wurde Sibutramin von der [[Welt-Anti-Doping-Agentur]] (WADA) als verbotener Wirkstoff namentlich in die Gruppe S6, Stimulanzien, aufgenommen.<ref>[https://www.wada-ama.org/sites/default/files/resources/files/WADA_Prohibited_List_2006_EN.pdf The World Anti-Doping Code – The 2006 Prohibited List] (PDF).</ref><br />
<br />
In [[Spanien]] rief die ''Agencia Española de Medicamentos y Productos Sanitarios'' im Februar 2025 ein Sibutramin enthaltendes Produkt (''Bikini Forte'') zurück.<ref>[https://www.aemps.gob.es/informa/la-aemps-retira-el-producto-bikini-forte-capsulas/ www.aemps.gob.es], ''La AEMPS retira el producto Bikini Forte cápsulas'', 28. Februar 2025, abgerufen am 5. März 2025</ref><br />
<br />
== Weblinks ==<br />
* [http://clinicaltrials.gov/search/intervention=Sibutramine Einträge] im NIH-Studienregister<br />
<br />
== Einzelnachweise ==<br />
<references /><br />
<br />
{{Gesundheitshinweis}}<br />
<br />
[[Kategorie:Arzneistoff]]<br />
[[Kategorie:Sympathomimetikum]]<br />
[[Kategorie:Anorektikum]]<br />
[[Kategorie:Amphetamin]]<br />
[[Kategorie:Chlorbenzol]]<br />
[[Kategorie:Cyclobutan]]<br />
[[Kategorie:Dimethylamin]]</div>imported>Antimuonium