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'''Segmentierungsgene''' bestimmen während der [[Embryogenese]] von [[Insekten]] die Anzahl und innere Organisation der [[Segmentierung (Biologie)|Segmente]]. Erforscht wurden sie am [[Modellorganismus]] ''[[Drosophila melanogaster]]'', vor allem durch Analyse der [[Gen]]e [[Mutation|mutierter]] Fliegen oder deren [[Embryo]]nen, die [[Missbildung]]en der [[Segmentierung (Biologie)|Segmentation]] oder der Körpergliederung zeigten. Die Gene tragen Namen, die in der Regel von [[Mutation]]en abgeleitet sind, die zu ihrer Entdeckung führten. [[Genprodukt]] der Segmentierungsgene sind [[Protein]]e mit [[Genregulation|regulatorischen]] Aufgaben, die sich an die [[DNA]] anlagern und so andere Gene quasi wie ein Schalter ein- und ausschalten, diese werden [[Transkriptionsfaktor]]en genannt. Dazu besitzen die Zielgene Sequenzen, die am DNA-Strang vor dem proteincodierenden Genabschnitt angeordnet sind und selbst nicht [[Transkription (Biologie)|transkribiert]] werden. Da das vordere Ende eines DNA-Strangs als „cis“-Ende bezeichnet wird (das hintere als „trans“), spricht man von „cis-regulatorischen“ Abschnitten oder [[Cis-Element]]en. Die Transkriptionsfaktoren der Segmentierungsgene sind in einer regulatorischen Kaskade hintereinandergeschaltet, das bedeutet, dass übergeordnete, früh ausgeprägte Segmentierungsgene die späteren je nach ihrer Lage im sich entwickelnden Embryo ein- oder ausschalten. Es entwickelt sich so ein Streifenmuster aus hintereinander angeordneten Streifen, in denen jeweils ein bestimmtes Segmentierungsgen (oder eine Gruppe von solchen) aktiv ist. Durch diese Zellstreifen wird die spätere Segmentierung des Körpers vorgebildet. Die Zellen, die das Körpergewebe selbst aufbauen, erhalten durch die Segmentierungsgene so eine Information über ihre Lage im sich entwickelnden Organismus. Je nach Lage können sie wachsen, sich teilen und differenzieren oder auch absterben ([[Programmierter Zelltod]] oder Apoptose).

Spätere Analysen haben ergeben, dass [[Homologie (Genetik)|homologe]] Gene zahlreicher der Segmentierungsgene im gesamten Tierreich bei allen daraufhin untersuchten Organismen vorkommen, sie organisieren überall die Bildung der Körperachsen. Dies erfolgt bei nicht segmentierten Organismen in sehr ähnlicher und analoger Weise. Andere der Segmentierungsgene sind nur bei Insekten oder [[Arthropoden]] ausgeprägt, einige sogar nur bei den [[Zweiflügler]]n (Dipteren), einzelne sind sogar ausschließlich von ''Drosophila'' bekannt.

== Die Regulationskaskade ==
Der Embryo der [[Taufliegen|Taufliege]] ''Drosophila'' entwickelt sich aus der Eizelle, indem eine äußere Zellschicht, das [[Blastoderm]], einen zentralen [[Dotter]]vorrat umwächst. Innerhalb des Blastoderms differenziert sich ein [[Insekten#Fortpflanzung und Entwicklung|Keimstreifen]]. Bei den ersten Teilungsschritten teilen sich nur die Zellkerne, während das [[Zytoplasma]] nicht durch [[Zellmembran]]en geteilt wird, ein solcher ungeteilter Verband wird [[Syncytium]] genannt. [[Morphologie (Biologie)|Morphologisch]] ist in diesem Stadium keine Gliederung erkennbar, das Vorder- und das Hinterende des entstehenden Embryos sehen gleich aus. Durch Experimente in den 1960er und 1970er Jahren konnte gezeigt werden, dass die Körperlängsachse in diesem Stadium allerdings schon festgelegt ist. Es zeigte sich, dass der organisierende Faktor, der die Körperlängsachse festlegt, dem Ei bereits von der Mutter mitgegeben wird. Dies beruht auf Substanzen, die in den vorderen bzw. hinteren Eipolen konzentriert sind. Mutationen dieser Gene führen zu schweren Missbildungen, z. B. wird statt der Anlage der vorderen Körperhälfte die hintere Hälfte doppelt angelegt. Da die entsprechenden Genprodukte (Transkripte) von der Mutter stammen, werden die dazugehörigen Gene '''maternale Gene''' genannt. Die ins Cytoplasma des Eis übertragenen Produkte der maternalen Gene legen also das Vorder- und Hinterende des Embryos fest. Ihre Proteine bilden im Embryo ein [[Konzentrationsgefälle]] (einen Gradienten) aus, bei dem einige am Vorderende in der höchsten Konzentration auftreten, einige am Hinterende. Die dazwischen liegenden Zellen enthalten von beiden jeweils unterschiedliche Anteile, je nachdem, wie weit vorn bzw. hinten sie liegen. Je nach Konzentration der Proteine der maternalen Gene wird im Embryo dann eine Gruppe weiterer Gene [[Aktivator (Genetik)|aktiviert]], die '''Lückengene''' (häufiger, aus dem Englischen übernommen, Gap-Gene) genannt werden. Die Namensgebung beruht darauf, dass bei der Mutation in einem dieser Gene dem Embryo ganze Körperabschnitte fehlen. Bei ''Drosophila'' existieren fünf Gap-Gene. Jedes Gap-Gen aktiviert nun je nach Lage ein anderes Gen einer weiteren Klasse, der '''Paarregel-Gene''' (engl. pair rule gene). Der Name beruht hier darauf, dass bei einer Mutation der Embryo jeweils nur die halbe Segmentzahl aufweist. Dadurch wird der Embryo in sieben Streifen organisiert. Die Paarregel-Gene aktivieren als nächste Klasse die '''Segmentpolarisations-Gene'''. Jeder Streifen wird dabei in zwei Teilstreifen geteilt. Dadurch sind die vierzehn Körpersegmente der [[Made|Fliegenmade]] vorgebildet. (Tatsächlich ist die Sache etwas verwickelter: Es werden sog. Parasegmente vorgebildet, die jeweils aus dem Vorderende eines und dem Hinterende des benachbarten Segments bestehen).

Im fertigen Organismus sind diese Segmente allerdings untereinander nicht morphologisch gleich, sondern differenzieren sich in Körperabschnitte ([[Tagma (Anatomie)|Tagmata]]): Kopf, Rumpf ([[Thorax (Gliederfüßer)|Thorax]]) und Hinterleib ([[Abdomen (Gliederfüßer)|Abdomen]]). Je nach Lage werden unterschiedliche Anhänge und andere Organe wie [[Fühler (Biologie)|Antennen]], [[Gliedmaßen#Arthropoda|Beine]] etc. ausgebildet oder nicht. Diese Identität wird den Segmenten durch eine weitere Genklasse zugewiesen, die '''[[Hox-Gen]]e'''. Bei der Taufliege gibt es acht Hox-Gene. Die [[Genexpression|Expression]] der Hox-Gene ist dabei nicht genau an die Segmentabfolge geknüpft. Einige Körpersegmente exprimieren dasselbe Hox-Gen, in anderen werden zwei davon exprimiert.

Insgesamt sind ca. 40 bis 50 Gene identifiziert, die an dieser Musterbildung beteiligt sind, die Rolle einiger davon ist noch unklar. Eine ähnliche Signalabfolge, an der ebenfalls maternale und embryonale Gene beteiligt sind, legt die Dorsal-ventral-Achse des Embryos fest, d. h. bestimmt über oben (Rückenseite) und unten (Bauchseite). Diese Gene sind später entdeckt worden und insgesamt weniger gut bekannt.

== Maternale Gene ==
Die maternalen Gene sind, wie der Name andeutet, im mütterlichen Organismus aktiv. Ihre Genprodukte, meist [[RNA]] ([[Transkription (Biologie)|Transkripte]]), seltener bereits fertige Proteine, werden dem sich entwickelnden Ei mitgegeben. Die Gene caudal (cad) und hunchback (hb) besitzen eine Doppelrolle, sie werden sowohl maternal wie auch später im Embryo selbst transkribiert. Wichtigstes der maternalen Gene, die die Orientierung der Körperlängsachse vorgeben, ist bicoid (bcd). Das Bicoid-Protein legt das Vorderende des Embryos fest und aktiviert je nach Konzentration andere Gene in nach hinten fortschreitenden Zonen unterschiedlicher Breite. cad und hb sind zunächst im Ei nahezu gleich verteilt. Da aber Bcd ihre Expression hemmt, reichern sie sich im hinteren Bereich an. Im hinteren Eipol ist eine weitere Gruppe von RNAs und Proteinen angereichert.

== Lückengene ==
[[Datei:Gap gene expression.png|mini|Expression einiger Lückengene in einem frühen Entwicklungsstadium von ''Drosophila'']]
[[Datei:Drosophila gap gene in situ.png|mini|In-situ-Hybridisierung gegen mRNA für einige der Lückengene in einem frühen Entwicklungsstadium von ''Drosophila'']]
Der Name Lückengen ([[Englische Sprache|engl.]] Gap-Gen) rührt daher, dass ein Funktionsausfall dieser Gene zu Lücken in der Segmentierung, dem Fehlen von Körpersegmenten, führt.<ref name="Bartram"/><ref name="Evolution"/> Sie sind für die Aufteilung in einen vorderen, mittleren und hinteren Bereich zuständig.<ref name="Evolution"/> Zu den derzeit elf bekannten Lückengene zählen giant (gt oder gat), hunchback (hb), knirps (kni), [[Krüppel (Gen)|Krüppel]] (im engl. meist „kruppel“) (kr) und tailless (tll). cad und hb haben eine Doppelrolle. Sie werden sowohl [[maternal]] (von mütterlicher Herkunft) als auch im Embryo selbst exprimiert. Die Gap-Gene werden initial relativ weit verteilt exprimiert und durch [[Selbstorganisation]] später auf die passenden Streifen beschränkt. Wie auch die Produkte der maternalen Gene sind die exprimierten Transkriptionsfaktoren nur eine kurze Zeit aktiv. Ihre Aktivität endet, sobald sich das Muster herausgebildet hat und die folgenden Schritte initiiert sind, das ist schon nach etwa zwei Stunden Entwicklungszeit der Fall. Im späteren Organismus spielen sie keine Rolle mehr, teilweise sind sie allerdings an weiteren Musterbildungsprozessen unabhängig von ihrer Rolle bei der Festlegung der Körperachse beteiligt.

Die Expression der Gap-Gene wird von einer Kombination von maternalen Genen und Wechselwirkungen der Gap-Gene untereinander reguliert. Außerdem spielt das an den Zellenden, nicht aber dazwischen exprimierte Gen torso (tor) eine Rolle. Torso codiert einen Transmembran-Rezeptor, der von Substanzen in der Eihülle aktiviert wird. Das maternale [[Bicoid|Bcd-Protein]] schaltet das hb-Gen in der vorderen Körperhälfte ein, so dass zwei scharf geschiedene Hälften entstehen (Alles-oder-Nichts Reaktion). Gleichzeitig unterdrückt Bcd die Transkription von cad, so dass das Cad-Protein nur in der hinteren Körperhälfte vorkommt. Die anderen Gap-Gene bilden in ähnlicher Weise einen oder zwei Streifen an verschiedenen Stellen des Embryos aus. So wird Kr vor allem in einer Region nahe der Mittellinie gebildet, indem es von Bcd aktiviert, aber von Hb [[Repressor|reprimiert]] (verhindert) wird. Kni wird durch einen vergleichbaren Mechanismus am Vorderende und in einem Streifen im hinteren Abschnitt exprimiert.

Die verschiedenen Körperabschnitte sind so in der Regel durch eines oder durch eine Kombination von jeweils zwei Gap-Proteinen charakterisiert. Die gap-Proteine zeigen in der Regel zu einem Maximum ansteigende und dahinter abfallende Konzentrationen, deren Bereiche sich mehr oder weniger breit überlappen.

== Paarregel-Gene ==
Die embryonalen Streifen, die durch die Gap-Gene vorgegeben sind, werden jeweils durch verschiedene Kombinationen der Paarregel-Gene spezifiziert. Die Paarregel-Gene even-skipped (eve) und fushi tarazu (ftz) werden jeweils abwechselnd in je sieben Streifen [[Genexpression|exprimiert]]. Andere Gene wie runt (run) und hairy (h) zeigen ähnliche Muster. Das aperiodische Streifenmuster der Gap-Gene wird so durch ein periodisches Muster überlagert. Die Konzentrationen der Paarregel-Proteine sind im Endzustand je nach Zelllage scharf geschieden, sie überlappen nicht mehr wie diejenigen der Gap-Gene. [[Mutation]]en bei Paarregel-Genen bewirken den Verlust jedes zweiten Segmentes, Paarregel-Gene kontrollieren also die Ausbildung der geradzahligen oder ungeradzahligen Segmente.<ref name="Biologie"/>

== Segmentpolaritätsgene ==
Die Segmentpolaritätsgene legen sowohl die endgültige Abfolge der (Para-)Segmente wie auch ihre Polarität, d. h. ihr Vorder- und Hinterende, fest. Das Segmentpolaritätsgen Engrailed (en) wird in einer schmalen Zone nahe dem Vorderende von vierzehn Parasegmentstreifen exprimiert. Hedgehog (hh) zeigt ein ähnliches Muster. Das Gen Wingless (wn) wird dagegen in Streifen nahe dem Hinterende der Parasegmentstreifen aktiv. Dieses Muster gliedert den Keimstreifen des Embryos in gleichartige Streifen, die allerdings nicht [[Synchronität|synchron]], sondern nacheinander erzeugt werden. Im Gegensatz zu den vorangehenden Segmentierungsgenen bleiben die Segmentpolaritätsgene lange Zeit, im Falle von Engrailed bis zum geflügelten Insekt ([[Imago (Zoologie)|Imago]]), aktiv. Mit der Aktivität der Segementpolaritätsgene ist die Segmentierung abgeschlossen. In den folgenden Entwicklungsstadien wird die Identität der verschiedenen Segmente weiter spezifiziert. Dies ist vor allem die Aufgabe der Hox-Gene. Bei der Aktivierung der spezifischen Hox-Gene spielen die Gap-Gene (die, im Gegensatz zu den späteren Stadien der Segmentierungskaskade, nicht periodisch sind) direkt eine wichtige Rolle.

== Auftreten bei anderen segmentierten Tieren ==
Das am [[Modellorganismus]] ''Drosophila'' entdeckte grundsätzliche Schema konnte bei späteren Forschungen in Grundzügen bei allen daraufhin untersuchten Arthropoden gefunden werden. Die Segmentbildung läuft bei allen Arten über eine Regulationskaskade, über ein von den Segmentpolaritätsgenen in Segmente gegliedertes Keimband, ab. Die davor liegenden Entwicklungsstadien sind allerdings bei anderen Arthropoden im Detail verschieden. Dies liegt z. B. daran, dass die meisten Arthropoden, anders als Drosophila, ihre Entwicklung nicht mit einem Syncytium beginnen. Außerdem werden bei sehr vielen Arten die Segmente nicht gleichzeitig angelegt, sondern im Laufe der [[Ontogenese]] an einer Segmentbildungszone am Hinterende erst nach und nach gebildet. Bei den relativ wenigen bisher näher untersuchten Arten konnte bicoid (oder ein homologes Gen) bisher nur bei anderen [[Zweiflügler]]n (Dipteren) gefunden werden. Bei anderen Arten sind zwar auch maternale Gene an der Gliederung beteiligt, aber im Detail jeweils andere. Die Gene cad und nanos (nos) scheinen dabei weit verbreitet zu sein. [[Homologie (Genetik)#Homologie zwischen verdoppelten oder fremden Genen|Orthologe]] oder [[Homologie (Genetik)|homologe]] Gene zu den meisten Segmentbildungsgenen von ''Drosophila'' sind in den meisten Arthropoden gefunden worden, allerdings scheint ihre Rolle im Detail jeweils verschieden zu sein. Bei den [[Spinnentiere]]n und den [[Tausendfüßer]]n wurden darüber hinaus zusätzlich andere Regulationsmuster gefunden, die der Musterbildung der [[Somit]]e bei [[Wirbeltiere]]n ähnlicher sind.

== Literatur ==
*Michael Akam (1987): The molecular basis for metameric pattern in the Drosophila embryo. Development 101: 1-22.
*Dmitri Papatsenko, Michael Levine (2011): The Drosophila Gap Gene Network Is Composed of Two Parallel Toggle Switches. PLoS ONE 6(7): e21145. {{doi|10.1371/journal.pone.0021145}}
*Andrew D. Peel, Ariel D. Chipman, Michael Akam (2005): Arthropod segmentation: beyond the Drosophila paradigm. Nature Review Genetics {{doi|10.1038/nrg1724}}

== Einzelnachweise ==
<references>
<ref name="Bartram">C.R. Bartram [[et al.]]: ''Humangenetische Diagnostik: Wissenschaftliche Grundlagen und gesellschaftliche Konsequenzen.'' Springer, 2000, ISBN 978-3540679455, S. 30.</ref>
<ref name="Evolution">Jan Zravý, David Storch, Stanislav Mihulka: ''Evolution: Ein Lese-Lehrbuch.'' Spektrum Akademischer Verlag, 2009, ISBN 978-3827419750, S. 230.</ref>
<ref name="Biologie">Monica Hirsch-Kauffmann, Manfred Schweiger: ''Biologie und molekulkare Medizin für Mediziner und Naturwissenschaftler.'' Thieme Verlag, 2009, ISBN 978-3137065074, S. 254.</ref>
</references>

[[Kategorie:Gen]]
[[Kategorie:Embryologie]]
[[Kategorie:Entomologie]]

Segmentierungsgen - Versionsgeschichte

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