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{{Infobox ICD
| BREITE =
| 01-CODE = E76.2
| 01-BEZEICHNUNG = Sonstige Mukopolysaccharidosen<br />Sanfilippo-Krankheit
}}
{{Infobox International Classification of Diseases 11
| Code-01 = 5C56.3Y
| Data-01 = Sonstige näher bezeichnete Mukopolysaccharidose
}}

Das '''Sanfilippo-Syndrom''' ist eine seltene angeborene, [[Vererbung (Biologie)|erblich]] bedingte [[Stoffwechselstörung|Stoffwechselerkrankung]]. Sie gehört zu den [[Mucopolysaccharidose]]n, einer Gruppe von Störungen des Abbaus von langkettigen Zuckermolekülen, den [[Proteoglykan|Glykosaminoglykanen]]. Als Sanfilippo-Syndrom wird der Typ III der Mucopolysaccharidosen bezeichnet, welcher wiederum in vier Untertypen (A–D) unterteilt wird.

Betroffene Kinder sind bei Geburt unauffällig. Doch ab dem zweiten bis vierten Lebensjahr verzögert sich die geistige Entwicklung. Bereits erlernte Fähigkeiten gehen teilweise wieder zurück. Die Kinder zeigen ein extrem unruhiges Verhalten ([[Hyperaktivität]]). Etwa im zweiten Lebensjahrzehnt tritt die Verhaltensstörung in den Hintergrund und wird von einer zunehmenden [[Spastik|spastischen]] Lähmung abgelöst. Im Gegensatz zu den übrigen Mucopolysaccharidosen schädigt dieses Syndrom vor allem das Gehirn; andere Organe werden weniger gestört. Die Patienten sind in der Regel normalwüchsig und haben geringe [[Skelett]]<nowiki/>auffälligkeiten.

Da die Krankheit in erster Linie das Gehirn betrifft, wird sie in der Öffentlichkeit oft auch als '''Kinderdemenz'''<ref>[https://www.childhooddementia.org/what-is-childhood-dementia/childhood-dementia-disorders Types of Childhood Dementia Disorders] Conditions that cause childhood dementia, Childhood Dementia Initiative</ref> oder '''Kinder-Alzheimer''' bezeichnet – Begriffe, die den fortschreitenden Verlust von kognitiven Fähigkeiten und erlernten Fertigkeiten anschaulich beschreiben.

Behandlungen waren rein symptombezogen, solange es keine ursächliche Therapie gab. Mit [[Gentechnik|gentechnischen]] Methoden sind im frühen Kindesalter Heilungserfolge zu verzeichnen.

== Ursache ==
Das Sanfilippo-Syndrom wird durch einen [[autosomal]]-[[rezessiv]] vererbten Defekt in vier verschiedenen [[Enzym]]en (Typ A–D), die das Glykosaminoglykan ''[[Heparansulfat]]'' abbauen sollen, verursacht.
{| class="wikitable"
|-
!MPS-Typ
!Enzym
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!OMIM
|-
|IIIA
|''N''-Sulfoglucosamin Sulfohydrolase (SGSH)
|17q25.3
|252900
|-
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|-
|IIID
|''N''-Acetylglucosamin-6-Sulfatase (GNS)
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|}

'''MPS''' Mucopolysaccharidose; '''[[Online Mendelian Inheritance in Man|OMIM]]''' Offene Datenbank menschlicher Gene und deren Lage in den Chromosomen.

Das nicht abgebaute Heparansulfat wird in den [[Lysosom]]en gespeichert. Diese [[Organelle]] sind kleine, von einer eigenen Membran umschlossene funktionelle Untereinheiten der Zellen. Mit zunehmender Überladung vor allem in Nervenzellen wird die Funktionsfähigkeit der Lysosomen immer mehr gestört: es kommt zu den entsprechenden Symptomen der lysosomalen [[lysosomale Speicherkrankheit|Speicherkrankheit]]. Knochen und andere Organe speichern nicht so viel Heparansulfat, so dass diese Organe – im Gegensatz zu anderen Mucopolysaccharidosen – nicht so stark betroffen sind.

== Symptome ==
Bei Geburt sind die Kinder völlig unauffällig. Über die Entwicklung der Symptome gibt es aufgrund der Seltenheit der Erkrankung nur wenige Studien. Bei ausgeprägten Verläufen bleiben die Kinder ab dem zweiten bis vierten Lebensjahr zunehmend in ihrer Entwicklung zurück. Sie bekommen ein auffällig unruhiges, überaktives und möglicherweise aggressives, zerstörerisches Verhalten. In dieser Phase haben die Betroffenen ausgeprägte Schlafstörungen. Die Kinder sprechen immer weniger und verlieren auch allmählich das Sprachverständnis. Später kommen zunehmende Lähmungserscheinungen hinzu. Die Betroffenen verlieren die Gehfähigkeit schließlich aufgrund einer spastischen Lähmung ganz. Dazu treten Schluckstörungen auf, die zunehmend zu Schwierigkeiten bei der Ernährung führen. Auch eine Epilepsie kann Ausdruck der zunehmenden Störung der Hirnfunktion sein.

Eine Studie aus dem Jahr 2010<ref>Marlies J. Valstar et al.: ''Mucopolysaccharidosis type IIIB may predominantly present with an attenuated clinical phenotype''. In: ''J Inherit Metab Dis'', 2010, 33, S. 759–767 [[doi:10.1007/s10545-010-9199-y]]</ref> kommt zu dem Schluss, dass bei fast 80 % der Betroffenen der Verlauf wesentlich abgeschwächter und der Rückgang der intellektuellen Fähigkeiten nur gering ausgeprägt sei. Im Wesentlichen können diese Kinder ohne große Einschränkungen das Erwachsenenalter erreichen.

Gegenüber den Symptomen von Seiten des Nervensystems sind die Krankheitserscheinungen an anderen Organen im Vergleich zu den übrigen Mucopolysaccharidosen gering ausgeprägt: die Körperlänge erreicht fast normale Ausmaße, die Gesichtszüge werden erst mit ausgeprägtem Abbau der Gehirnfunktion etwas vergröbert. Lediglich das Haar ist auffallend dick und spröde. Auch die Augenbrauen sind so buschig, dass sie manchmal in der Mitte zusammenwachsen. Der Verlauf ist sehr variabel, je nach Schweregrad versterben die Mehrzahl der Erkrankten im zweiten oder dritten Lebensjahrzehnt.<ref>''Cognitive development in patients with Mucopolysaccharidosis type III (Sanfilippo syndrome)''. {{PMC|3130633}}</ref>

== Diagnose ==
Bei Verdacht auf Vorliegen eines Sanfilippo-Syndrom kann zunächst eine Bestimmung der Glykosaminoglykane (GAG) im [[Urin]] erfolgen. Die Ausscheidung kann aber beim Sanfilippo-Syndrom nur grenzwertig oder mild erhöht sein. Größere Sicherheit bietet daher eine [[Elektrophorese]], bei der die erhöhte Ausscheidung von Heparansulfat sicher erkannt wird. Bei anhaltendem Verdacht kann die Diagnose durch die Bestimmung der Enzymaktivitäten in weißen Blutkörperchen ([[Leukozyt]]en) oder [[Fibroblast]]en gesichert werden.<ref name="zschocke">Johannes Zschocke, Georg F. Hoffmann: ''Vademecum metabolicum.'' 3. Auflage. Schattauer, 2004, ISBN 3-7945-2375-X.</ref>

== Therapien ==
Da das Sanfilippo-Syndrom eine erblich bedingte Erkrankung darstellt, war eine ursächliche Behandlung lange nicht möglich.
=== Behandlung der Symptome ===
Im Juli 2014 wurde am UKE in Hamburg eine Studie gestartet, bei der das erste Kind (3 Jahre alt) in Deutschland erstmals mit der neuen Enzymersatztherapie für MPS IIIa behandelt wurde. Gleichzeitig begann eine solche Behandlung an mehreren europäischen Universitätskliniken. Eine zugelassene Enzymersatztherapie, wie es sie für andere Typen der Mucopolysaccharidosen gibt, existiert für den Typ III jedoch nicht.

Symptomatisch können die Hyperaktivität und die Schlafstörungen medikamentös behandelt werden. Allerdings reagiert jedes Kind anders auf die verschiedenen Medikamente und diese können nach einer gewissen Zeit ihre Wirkung auch wieder verlieren, so dass für jeden Patienten eine individuelle Behandlung herausgefunden werden muss. Bei ausgeprägt überaktivem und aggressivem Verhalten sind entsprechende Schutzmaßnahmen in der häuslichen Umgebung nötig, damit sich die Kinder nicht selbst verletzen. Treten Schluckstörungen auf, kann nach einem Übergang auf breiige Kost auch eine Ernährung über eine Magensonde nötig werden. Mit zunehmendem Verlust der Gehfähigkeit kommt es vermehrt zu Versteifungen der Gelenke. Diesen kann mit [[Physiotherapie|Krankengymnastik]] vorgebeugt werden.

=== Behandlung der Ursache ===
Bei einigen Mucopolysaccharidosen kann unter bestimmten Umständen fremdes [[Knochenmark]] den Verlauf der Erkrankung abmildern, insbesondere wenn die [[Transplantation]] vor Eintritt der Skelettveränderungen durchgeführt wird. Für das Sanfilippo-Syndrom ist diese prinzipiell nicht empfohlen. Dennoch gibt es einzelne Berichte über verminderte Behinderungen nach Knochenmarktransplantation auch bei dieser Krankheit.<ref>A. Vellodi u. a.: ''Bone marrow transplantation for Sanfilippo disease type B.'' In: ''J Inherit Metab Dis'' 15, 1992: 911–918. PMID 1293388</ref>

Allievex führt eine klinische Studie der Phase II/III zur Enzymersatztherapie für MPSIIIB durch (ehemaliger klinischer Versuch von Biomarin)<ref>{{Internetquelle |url=https://www.allievex.com/tralesinidase-alfa |titel=Allievex {{!}} Tralesinidase alfa for Sanfilippo syndrome type B |sprache=en |abruf=2023-03-31}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Nicole Muschol, Anja Koehn, Katharina von Cossel, Ilyas Okur, Fatih Ezgu, Paul Harmatz, Maria J. de Castro Lopez, Maria Luz Couce, Shuan-Pei Lin, Spyros Batzios, Maureen Cleary, Martha Solano, Igor Nestrasil, Brian Kaufman, Adam J. Shaywitz, Stephen M. Maricich, Bernice Kuca, Joseph Kovalchin, Eric Zanelli |Titel=A phase I/II study on intracerebroventricular tralesinidase alfa in patients with Sanfilippo syndrome type B |Sammelwerk=The Journal of Clinical Investigation |Band=133 |Nummer=2 |Datum=2023-01-17 |ISSN=0021-9738 |DOI=10.1172/JCI165076 |Online=https://www.jci.org/articles/view/165076 |Abruf=2023-03-31}}</ref>.

[[Gentherapie]]n sind in klinischer Erprobung beim Menschen. Bereits im Sommer 2015 startete in Barcelona eine Studie zu Mucopolysaccharidose Typ II (Hurler).

Robert Wynn ist Experte für menschliche [[Stammzellen]]. Am Royal Manchester Children’s Hospital entwickelte er eine gentechnische Methode, das Sanfilippo-Syndrom im frühen Kindesalter ursächlich zu heilen.<ref>Amalia Vale: ''Lebensretter HIV - Virustherapie gegen Gendefekt .'' In: ''3sat'' 29. April 2021, 20:15 Uhr.</ref> Aus dem Knochenmark eines derart kranken Kindes werden Stammzellen entnommen und im Labor mit Hilfe einer Genfähre (eines [[Vektor (Gentechnik)|Vektors]]) genetisch korrigiert. Als Vektor dient ein infektiöses, ansonsten aber unschädlich gemachtes [[HIV|HI-Virus]]. Nachdem durch [[Chemotherapie]] die genetisch defekten Stammzellen ausgeschaltet sind, werden dem Kind die eigenen, genetisch reparierten Stammzellen mittels [[Infusion]] zurückgegeben.<ref>E. Y. Tan, J. J. Boelens, S. A. Jones, R. F. Wynn: ''Hematopoietic Stem Cell Transplantation in Inborn Errors of Metabolism.'' In: ''Frontiers in pediatrics.'' Band 7, 2019, S. 433, {{DOI|10.3389/fped.2019.00433}}, PMID 31709204, {{PMC|6824291}} (Review).</ref><ref>N. Benetó, L. Vilageliu, D. Grinberg, I. Canals: ''Sanfilippo Syndrome: Molecular Basis, Disease Models and Therapeutic Approaches.'' In: ''[[International Journal of Molecular Sciences]].'' Band 21, Nummer 21, Oktober 2020, {{DOI|10.3390/ijms21217819}}, PMID 33105639, {{PMC|7659972}} (Review).</ref>

Die HIV-Vektor-Technik entwickelte [[Luigi Naldini]] am Gentherapie-Institut San-Raffaele in Mailand. Er erprobte sie erstmals an Kindern mit [[metachromatische Leukodystrophie|Leukodystrophie]], einer genetisch bedingten Erkrankung des [[Zentralnervensystem]]s.<ref>Alessandra Biffi, Michele De Palma, Angelo Quattrini, Ubaldo Del Carro, Stefano Amadio, Ilaria Visigalli, Maria Sessa, Stefania Fasano, Riccardo Brambilla, Sergio Marchesini, Claudio Bordignon, Luigi Naldini: ''Correction of metachromatic leukodystrophy in the mouse model by transplantation of genetically modified hematopoietic stem cells.'' In: ''The Journal of clinical investigation.'' Band 113, Nummer 8, April 2004, S. 1118–1129, {{DOI|10.1172/JCI19205}}, PMID 15085191, {{PMC|385395}}.</ref><ref>Alessio Cantore, Luigi Naldini: ''WFH State-of-the-art paper 2020: In vivo lentiviral vector gene therapy for haemophilia.'' In: ''Haemophilia.'' Band 27 Suppl 3, Februar 2021, S. 122–125, {{DOI|10.1111/hae.14056}}, PMID 32537776, {{PMC|7984334}} (Review).</ref>

Zum Erfolg einer Behandlung mittels Vektor trägt der Zufall bei. Denn es ist nicht zu bestimmen, an oder in welchem Chromosom das mit korrektem Gen beladene HIV aufgenommen wird. Zielgenauer und damit effektiver werden derartige somatische Genkorrekturen mit der [[CRISPR/Cas-Methode]] durchzuführen sein.

== Geschichte ==
Die Krankheit beschrieb erstmals 1963 der amerikanische Biochemiker und Kinderarzt [[Sylvester Sanfilippo]] mit Kollegen.<ref>Sylvester J Sanfilippo, Robert Podosin, Leonard Langer, Robert A Good: ''Mental retardation associated with acid mucopolysacchariduria (heparitin sulfate type).'' In: ''J Pediatrics'' 63, 4, 1963: 837–838. [https://www.jpeds.com/article/S0022-3476(63)80279-6/pdf PDF kostenpflichtig.]</ref> In der Folge wurde das Syndrom nach dem Erstautor benannt.

== Erkrankungen bei Tieren ==
Sehr selten kommt eine Mukopolysaccharidose Typ III auch bei Hunden vor. Häufiger betroffene Rassen beim Typ IIIa sind [[Dackel|Rauhaardackel]] und [[Neuseeländischer Huntaway]], beim Typ IIIb der [[Schipperke]].<ref>Margret L. Casal: ''Erbkrankheiten.'' In: Peter S. Suter, Barbara Kohn: ''Praktikum der Hundeklinik.'' 10. Auflage. Paul Parey, Stuttgart 2006, ISBN 978-3-8304-4141-0, S. 194.</ref>

== Weblinks ==
* {{Orphanet |ID=581 |Name=Mukopolysaccharidose Typ 3 }}

== Siehe auch ==
* [[Seltene Krankheit]]

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Krankheitsbild in der Kinderheilkunde]]
[[Kategorie:Lysosomale Speicherkrankheit]]
[[Kategorie:Erbkrankheit des Hundes]]

Sanfilippo-Syndrom - Versionsgeschichte

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