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'''SGLT-2-Hemmer''' (von „Sodium glucose linked transporter 2“, auch '''SGLT2i''' – „i“ für inhibitor) oder '''Gliflozine''' sind [[Arzneistoff]]e, die ursprünglich als [[Antidiabetikum|Antidiabetika]] zur Behandlung des [[Diabetes mellitus]] [[Diabetes mellitus#Diabetes Typ 2|Typ 2]] entwickelt und zugelassen wurden. Zwischenzeitlich wurde die Zulassung für einen Teil der Vertreter um die Behandlung von [[Herzinsuffizienz|Herzschwäche]] mit verminderter systolischer Pumpleistung sowie [[Niereninsuffizienz]] erweitert.

== Wirkstoffe und Zulassung ==
Als erstem Wirkstoff erteilte die [[Europäische Kommission]] am 12. November 2012 für [[Dapagliflozin]] die [[Arzneimittelzulassung]] (Handelsname: ''Forxiga'').<ref name="Forxiga">European Medicines Agency: [https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/forxiga ''Forxiga''] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur</ref> Mittlerweile ebenfalls zugelassen sind [[Ertugliflozin]]<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/ema_group_types/ema_medicine/search_api_aggregation_ema_active_substance_and_inn_common_name/ertugliflozin ''Ertugliflozin-Arzneimittel''] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur ([[European Public Assessment Report|Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht]], EPAR)</ref> und [[Empagliflozin]] (Handelsname: ''Jardiance''<ref>[https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/jardiance ''Jardiance''] auf der Website der Europäischen Arzneimittelagentur ([[European Public Assessment Report|Europäischer Öffentlicher Beurteilungsbericht]], EPAR)</ref>). Weitere Substanzen befinden sich in der fortgeschrittenen klinischen Prüfung oder sind in anderen Ländern (USA: [[Bexagliflozin]],<ref name="springer-092180">{{Internetquelle |autor=Sheridan M. H |url=https://www.springermedizin.de/bexagliflozin-first-approval/24092180 |titel=Bexagliflozin: First Approval |werk=springermedizin.de |datum=2023-03-28 |abruf=2023-11-21}}</ref> Japan: [[Ipragliflozin]],<ref name="pmda2014">[https://www.pmda.go.jp/files/000232771.pdf ''PMDA: New Drugs Approved in FY 2013''] www.pmda.go.jp, (PDF; 0,2 MB)</ref> [[Tofogliflozin]]<ref name="pmda2014" />) zugelassen.

Mit [[Bexagliflozin]] ist auch erstmals – bislang in den USA – ein orales Medikament zur Behandlung des [[Feliner Diabetes mellitus|Diabetes mellitus bei Katzen]] zugelassen,<ref name="fda-appr-bexacat">{{Internetquelle |url=https://www.fda.gov/animal-veterinary/cvm-updates/fda-approves-first-oral-treatment-cats-diabetes-mellitus |titel=FDA Approves First Oral Treatment for Cats with Diabetes Mellitus |werk=fda.gov |datum=2022-12-08 |sprache=en |abruf=2023-11-21}}</ref> 2023 mit [[Velagliflozin]] auch eines in Europa.<ref>[https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/2023/20231120160841/anx_160841_de.pdf Senvelgo Zulassung]</ref> Bis dahin war bei Katzen (in schweren Fällen) immer eine Insulingabe notwendig.

In der Natur kommt mit [[Phlorizin]] ein SGLT-2-Hemmer in der Rinde von Obstbäumen vor.

== Wirkmechanismus ==
Die Rückresorption von Glucose in den [[Nierenkanälchen]] wird gehemmt.

[[SGLT-2]] (sodium-glucose linked transporter 2) ist ein sekundär aktives [[Transporter (Membranprotein)|Carrier-Protein]], das in der Niere im [[Proximale Tubuluszelle|proximalen Tubulus]] aus dem [[Primärharn]] etwa 80 bis 90 % der [[Glucose]] sowie Natrium resorbiert.<ref name="Palmer">B. F. Palmer, D. J. Clegg: ''Euglycemic Ketoacidosis as a Complication of SGLT2 Inhibitor Therapy.'' In: ''[[Clinical Journal of the American Society of Nephrology]].'' Band 16, Nummer 8, August 2021, S. 1284–1291, [[doi:10.2215/CJN.17621120]], PMID 33563658, {{PMC|8455044}} (Review).</ref> Der durch die [[Natrium-Kalium-Pumpe|Natrium-Kalium-ATPase]] aufgebaute Natriumgradient stellt hierbei die treibende Kraft für die Glucoseresorption dar. Ist dieser Transporter aufgrund einer erblichen Störung nicht funktionsfähig, finden sich bei betroffenen Personen hohe Glucosewerte im Urin, ohne dass diese durch einen hohen Blutglucosepiegel verursacht würde ([[Diabetes renalis|renale Glukosurie]]).

Dies machen sich die SGLT-2-Hemmer zunutze, indem sie den Effekt nachahmen und den renalen natriumabhängigen Glucosetransporter Typ 2 (SGLT-2) in den Nierenkanälchen hemmen. Die Funktion besteht darin, dass sie die konzentrationsabhängige Harnausscheidung von Glucose fördern. Dies führt sowohl zu einer Senkung der Blutzuckerkonzentration als auch zu einem Kalorienverlust. Der Glucoseverlust beträgt 50–100 g pro Tag, was beim Mann etwa der halben Menge der aufgenommenen Glucose und 200 bis 400 kcal entspricht und auch zu einer Abnahme des Unterhaut- und Bauchfetts führt.<ref name="Palmer" /> Der Mechanismus der Blutzuckersenkung ist unabhängig von [[Insulin]]wirkung und -ausschüttung sowie von einer [[Insulinresistenz]] oder einer mangelnden Insulinproduktion durch die Betazellen der [[Bauchspeicheldrüse]].

Außerdem existiert in der Niere auch der [[Natrium/Glucose-Cotransporter 1|SGLT1-Transporter]] (im distalen Teil des proximalen Tubulus), der im Vergleich zum SGLT2-Transporter eine größere Affinität zu Glucose aufweist und für etwa 10 bis 20 % der Glucoserückresorption verantwortlich ist.<ref name="Palmer" /> Daher kommt es trotz Einsatz von SGLT-2-Hemmern zur Resorption von Glucose. Da SGLT1 zwei Natriumionen im [[Membrantransport#Aktiver Transport|Symport]] mit Glucose transportiert, ist der Energieaufwand für diese Rückresorption deutlich höher. Außerdem ist hierdurch erklärbar, warum zum einen die Hemmung des SGLT2 selten zu einer Hypoglykämie (Unterzuckerung) führt und es zum anderen trotz Hemmung der Natriumrückresorption nicht zu einer Störung des Elektrolythaushaltes kommt.

== Anwendung ==
Entsprechende Medikamente werden oral eingenommen und sowohl als Monotherapie oder in Kombination mit anderen [[Antidiabetikum|Antidiabetika]] eingesetzt. Bei gleichzeitiger [[Insulintherapie]] muss die Insulindosis reduziert und die Glucosekonzentration engmaschig überwacht werden. Hier besteht das Risiko einer Unterzuckerung und bei Verminderung der Insulindosis unter der Therapie das einer Ketoazidose (siehe unten).<ref name="Palmer" />

== Herzinsuffizienz und Niereninsuffizienz ==
Ohne [[Pathophysiologie|pathophysiologische]] oder [[Pharmakologie|pharmakologische]] Erklärungen zum [[Wirkung (Pharmakologie)|Wirkmechanismus]] gibt es seit 2021 neue Therapieansätze für die [[Herzinsuffizienz]] und [[Niereninsuffizienz]] bei Typ-2-Diabetes. Verbesserungen der [[Glomeruläre Filtrationsrate|Glomerulären Filtrationsrate]] (GFR) und des [[Herzzeitvolumen]]s (HZV) wurden dabei jedoch nicht beobachtet.<ref>Anna Katharina Seoudy, Dominik M. Schulte, Tim Holstein, Ruwen Böhm, Ingolf Cascorbi, Matthias Laudes: ''Gliflozine zur Threapie der Herz- und Niereninsuffizienz bei Typ-2-Diabetes.'' In: ''Deutsches Ärzteblatt.'' 118. Jahrgang, Heft 8, 26. Februar 2021, S. 122–129.</ref><ref>Peter Overbeck: ''Herzinsuffizienz. Erste Arznei mit belegtem Nutzen bei [[HFpEF]].'' In: ''[[Ärzte-Zeitung]].'' 40. Jahrgang, Nummer 60, 1. September 2021, S. 1.</ref><ref>Veronika Schlimpert: ''Herzinsuffizienz-Leitlinie 2021: Was jetzt empfohlen wird'', in: [[Ärzte-Zeitung]], 40. Jahrgang, Nummer 60/2021, 1. September 2021, S. 12.</ref> Untersucht und teilweise auch zugelassen wurden mehrere SGLT-2-Hemmer.<ref>Roland E. Schmieder: ''Nephropathie bei Diabetes.'' In: ''Cardiovasc'', Springer-Medizin, 21. Jahrgang, Nummer 3, Juni 2021, S. 31–35.</ref>

== Klassenspezifische unerwünschte Arzneimittelwirkungen ==
=== Ketoazidose ===
Als [[Nebenwirkung|unerwünschte Arzneimittelwirkung]] können SGLT-2-Hemmer in seltenen Fällen eine [[Ketoazidose]] auslösen, welche normalerweise bei sehr hohen Blutzuckerspiegeln auftritt, bei SGLT-2-Hemmern jedoch auch bei normalen Blutzuckerspiegeln auftreten kann. Bei Symptomen einer Ketoazidose wie Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen oder Dyspnoe sollte bei Patienten mit SGLT-2-Hemmern eine Untersuchung auf Ketonkörper in Blut oder Urin erfolgen, da eine Ketoazidose unbehandelt tödlich verlaufen kann.

Als Mechanismus wird eine durch den fallenden Blutzuckerspiegel ausgelöste verminderte Insulinproduktion und eine sowohl [[Parakrine Sekretion|parakrin]] als auch direkt erhöhte [[Glucagon]]-Sekretion verantwortlich gemacht. Glucagon fördert die Bildung von [[Kisspeptin|Kisspeptin-1]] in der Leber, was zu einer weiteren Unterdrückung der Insulinabgabe führt. Der Abfall der Plasmakonzentrationen von Insulin und Glucose führt zu einer gesteigerten [[Lipolyse]] und einem Wechsel der Energiegewinnung in Richtung [[Fettverbrennung]]. Das bei der [[β-Oxidation]] freiwerdende [[Acetyl-Coenzym A]] wird in der Leber zu [[Ketokörper]]n umgewandelt. Innerhalb von zwei Wochen nach Behandlungsbeginn kommt es zu einem deutlichen Anstieg der Ketokörperkonzentration um bis das Vierfache, dennoch bleibt die Ketoazidose ein seltenes Ereignis. Vermutlich ist die vorhandene Insulinbildungsreserve für individuelle Ketoazidose-Risiko verantwortlich, da Patienten mit niedrigem Insulinspiegel (sowohl nüchtern als auch nach dem Essen) die höchsten Konzentrationen des Ketokörpers [[3-Hydroxybuttersäure]] haben.<ref name="Palmer" />

Ein weiterer Faktor ist der reduzierte [[Adenosintriphosphat|ATP]]-Verbrauch durch die gehemmte Na+-K+-ATPase-Pumpe und die gesteigerte Produktion von ATP aus der β-Oxidation im proximalen Tubulus. Dies vermindert die Aktivität anderer ATP-erzeugender Stoffwechselwege, insbesondere die [[Ammonium]]-Bildung und -Aufnahme sowie die Oxidation gefilterter Ketonkörper. Dadurch kommt es zu einem Verlust von Ketokörpern als Natrium- oder Kaliumsalz, was einen indirekten Verlust von [[Hydrogencarbonate]]n und damit eine [[metabolische Azidose]] bei gesteigerter Ketokörperbildung verursacht.<ref name="Palmer" />

Die Ketoazidose ist ein seltenes Ereignis im Rahmen einer Behandlung mit SGLT-2-Hemmern. Ein gesteigertes Risiko besteht, wenn bei gleichzeitiger Insulinbehandlung die Insulindosis vermindert wird, wenn SGLT-2-Hemmer [[Off-Label-Use|off-label]] bei einem Typ-1-Diabetes (absoluter Insulinmangel) eingesetzt werden, bei [[LADA]] sowie länger bestehendem Typ2-Diabetes, bei dem das Risiko einer β-Zell-Zerstörung besteht. Wenn die Kohlenhydrataufnahme stark reduziert wird, wie bei einer [[Ketogene Diät|ketogenen Diät]], oder bei sehr schlanken Menschen ist das Risiko ebenfalls deutlich erhöht, darüber hinaus bei Stress infolge chirurgischer Eingriffe, [[Trauma (Medizin)|Trauma]] und hinzukommenden Krankheiten wie beispielsweise einer [[Gastroenteritis|Magen-Darm-Entzündung]] wenn Essen und Trinken eingeschränkt sind.<ref name="Palmer" /> Im Oktober 2019 hat die [[Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft]] erneut darauf hingewiesen, dass die Behandlung mit SGLT-2-Inhibitoren (Gliflozinen) unterbrochen werden soll, wenn Patienten aufgrund eines größeren chirurgischen Eingriffs oder einer akuten schweren Erkrankung hospitalisiert werden.<ref>[https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2019-64.html Drug Safety Mail 2019-64]; Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft vom 30. Oktober 2019, abgerufen am 19. November 2019</ref> Die Einnahme von SGLT-2-Hemmern sollte drei Tage vor einem geplanten Eingriff unterbrochen werden. Dabei ist zu beachten, dass die Arzneiwirkungen bis zu 10 Tage nach dem Absetzen anhalten können. Es gibt sogar Berichte, dass eine Ketoazidose 14 Tage nach dem Absetzen auftrat. Weitere Risikofaktoren sind eine [[Entziehungskur]] wegen [[Alkoholkrankheit]] oder eine Vergiftung mit [[Salicylsäure]], da dies mit gesteigerter Lipolyse und verminderten Insulin-Glucagon-Verhältnis einhergeht. Der Einsatz von [[Glucocorticoide]]n verstärkt die Insulinresistenz und erhöht das Ketoazidoserisiko. Frauen haben ebenfalls ein erhöhtes Risiko, weil sie stärker Fettsäuren oxidieren und [[Estrogene]] die hormonsensitive Lipase in [[Adipozyt|Fettzellen]] verstärken.<ref name="Palmer" /> Diabetes-Patienten, die SGLT2-Hemmer einnehmen, haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für einen potenziell tödlichen Zustand durch eine akute Ketoazidose, wenn sie sich mit [[COVID-19]] infiziert haben.<ref>Rebecca J. Vitale, Yannis K. Valtis u. a.: ''Euglycemic diabetic ketoacidosis with COVID-19 infection in patients with type 2 diabetes taking SGLT2 inhibitors..'' In: ''AACE Clinical Case Reports.'' 2020, [[doi:10.1016/j.aace.2020.11.019]].</ref>

Zur Vorbeugung sollten Patienten unter der Therapie keine Mahlzeiten oder Insulingaben ausfallen lassen. Bei Erbrechen und Durchfall und bei fehlender Möglichkeit zur Nahrungs- und Flüssigkeitsaufnahme sollten sie die Einnahme des Wirkstoffs unterbrechen. Nach Möglichkeit sollten sie bei Verdacht die Ketokörperkonzentratiion im Urin mittels [[Urinteststreifen]] bestimmen und bei Vorhandensein von Ketokörpern ein schnellwirksames Insulin und 30 g Kohlenhydrate zu sich nehmen.<ref name="Palmer" />

=== Weitere Nebenwirkungen ===
Die Therapie mit SGLT-2-Hemmern führt gehäuft zu Infektionen im [[Genitalbereich]], d. h. [[Vulvovaginitis]] bei der Frau bzw. [[Balanitis]] beim Mann. In den meisten Fällen ist dafür eine Infektion mit dem Pilz [[Candida albicans]] die Ursache. Es wird davon ausgegangen, dass die mit der Therapie verbundene Glucoseausscheidung die Ansiedlung von [[Hefepilz]]en auf den Genitalschleimhäuten begünstigt.<ref>K. M. Johnsson, A. Ptaszynska, B. Schmitz, J. Sugg, S. J. Parikh, J. F. List: ''Vulvovaginitis and balanitis in patients with diabetes treated with dapagliflozin.'' In: ''Journal of Diabetes and Its Complications.'' September–Oktober 2013, Band 27, Nr. 5, S. 479–484, [[doi:10.1016/j.jdiacomp.2013.04.012]], PMID 23806570.</ref>

Selten kann es zum Auftreten einer [[Fournier-Gangrän]] bei Männern und auch bei Frauen kommen.

== Literatur ==
*[[Guntram Schernthaner|G. Schernthaner]], D. Müller-Wieland, B. Gallwitz: ''SGLT-2-Inhibitoren - Glukosurika: Ein neues wertvolles Therapieprinzip oder ein Irrweg?'' Diabetologie und Stoffwechsel 2012; 7(1): 27–29. [[doi:10.1055/s-0031-1283929]]
*List JF, Woo V, Morales E, Tang W, Fiedorek FT: ''Sodium-glucose cotransport inhibition with dapagliflozin in type 2 diabetes.'' [[Diabetes Care]], 2009 Apr;32(4):650-7. [[doi:10.2337/dc08-1863]]

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

{{SORTIERUNG:Sglt2-Hemmer}}
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Antidiabetikum]]
[[Kategorie:Enzyminhibitor| Sglt2]]

SGLT-2-Hemmer - Versionsgeschichte

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