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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Riociguat Structural Formula V.1.svg|180px|Struktur von Riociguat]]
| Freiname = Riociguat
| Andere Namen = Methyl-''N''-[4,6-Diamino-2-[1-[(2-fluorphenyl)methyl]-1''H''-pyrazolo[3,4-''b'']pyridin-3-yl]-5-pyrimidinyl]-''N''-methyl-carbaminat ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel = C20H19FN8O2
| CAS = {{CASRN|625115-55-1}}
| EG-Nummer = 641-755-1
| ECHA-ID = 100.169.606
| PubChem = 11304743
| ChemSpider = 9479719
| DrugBank = DB08931
| ATC-Code =
| Wirkstoffgruppe = sGC-Stimulatoren
| Wirkmechanismus = Stimulation der löslichen Guanylatzyklase
| Molare Masse = 422,415 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref>{{CL Inventory|ID=174494 |Name=methyl[4,6-diamino-2-[1-(2-fluorobenzyl)-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridin-3-yl]pyrimidin-5-yl]methyl carbamate |Abruf=2020-07-11}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|07}}
| GHS-Signalwort = Achtung
| H = {{H-Sätze|302}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|?}}
| Quelle P =
| MAK =
}}

'''Riociguat''' ist ein [[Arzneistoff]], der zur Behandlung der chronisch thromboembolischen pulmonalen Hypertonie ([[Chronisch thromboembolische pulmonale Hypertonie|CTEPH]]) und bestimmter Formen der [[Pulmonal-arterielle Hypertonie|pulmonal-arteriellen Hypertonie]] (PAH) eingesetzt werden kann. Riociguat ist ein Stimulator der löslichen [[Guanylatzyklase]] (sGC), ein wichtiges [[Enzym]] im [[Stickstoffmonoxid]]-Signalweg. Riociguat wurde von [[Bayer AG|Bayer]] entwickelt.

== Entdeckung und Entwicklung ==
Der erste Stickstoffmonoxid-unabhängige, Häm-abhängige Guanylatzyklase-Stimulator YC-1, ein synthetisches Benzylindazolderivat, wurde im Jahr 1978 beschrieben.<ref>{{cite journal |author=Yoshina S, Tanaka A, Kuo SC |title=Studies on heterocyclic compounds. XXXVI. Synthesis of furo[3,2-c]pyrazole derivatives. (4) Synthesis of 1,3-diphenylfuro[3,2-c]pyrazole-5-carboxaldehyde and its derivatives (author's transl) |language=ja |journal=Yakugaku Zasshi |volume=98 |issue=3 |pages=272–9 |year=1978 |month=March |pmid=650406}}</ref> Die pharmakologische Charakterisierung dieses Stoffes 20 Jahre später zeigte, dass YC-1 nicht nur die Aktivität der löslichen Guanylatzyklase erhöhte, sondern auch mit NO synergistisch die Guanylatzyklase stimulierte. YC-1 war jedoch ein relativ schwacher [[Vasodilatation|Vasodilator]] und zeigte auch Nebenwirkungen. Die Suche unter den Indazol-Wirkstoffen ergab die Identifizierung von BAY 41-2272 und BAY 41-8543.<ref>{{cite journal |author=Stasch JP, Becker EM, Alonso-Alija C, ''et al.'' |title=NO-independent regulatory site on soluble guanylate cyclase |journal=[[Nature]] |volume=410 |issue=6825 |pages=212–5 |year=2001 |month=March |pmid=11242081 |doi=10.1038/35065611}}</ref> Die Resultate zeigten eine Verbesserung der systemischen arteriellen Sauerstoffversorgung. Weitere Teste führten zur Entdeckung von Riociguat.<ref>{{cite journal |author=Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM, Haskó G, Schmidt HH, Stasch JP |title=NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential |journal=[[Nature Reviews Drug Discovery]] |volume=5 |issue=9 |pages=755–68 |year=2006 |month=September |pmid=16955067 |pmc=2225477 |doi=10.1038/nrd2038}}</ref><ref>{{cite journal |author=Mittendorf J, Weigand S, Alonso-Alija C, ''et al.'' |title=Discovery of riociguat (BAY 63-2521): a potent, oral stimulator of soluble guanylate cyclase for the treatment of pulmonary hypertension |journal=[[ChemMedChem]] |volume=4 |issue=5 |pages=853–65 |year=2009 |month=May |pmid=19263460 |doi=10.1002/cmdc.200900014}}</ref> Das Medikament reduzierte im Tiermodell effektiv die pulmonale Hypertonie sowie die krankheitsbedingte [[Hypertrophie]] des rechten Herzens mit weiteren strukturellen Veränderungen beider Ventrikel.

2013 wurde das Riociguat als Medikament in den USA zugelassen. 2014 erfolgte die Zulassungsempfehlung durch die europäische Arzneimittelbehörde EMA.<ref>{{cite web |author=Apotheke adhoc |title=Zulassung für Adempas |date=2014-01-31 |url=http://www.apotheke-adhoc.de/nachrichten/nachricht-detail/antihypertonika-eu-kommission-zulassung-fuer-adempas-riociguat-von-bayer/ |archiveurl= |archivedate= |offline=ja |accessdate=2014-12-09 |archivebot=}}</ref>

Ein Forscherteam von der [[Justus-Liebig-Universität Gießen|Universität Gießen]] und von Bayer wurde 2015 für die „zukunftsweisende Entwicklung eines Medikaments“ mit dem [[Deutscher Zukunftspreis|Deutschen Zukunftspreis]] ausgezeichnet.<ref>{{Internetquelle |url=https://dzl.de/news/deutscher-zukunftspreis-geht-an-dzl-forscher-prof-ghofrani-und-team/ |titel=Deutscher Zukunftspreis geht an DZL-Forscher Prof. Ghofrani und Team |werk=dzl.de |hrsg=Deutsches Zentrum für Lungenforschung |datum=2015-12-03 |abruf=2024-07-20}}</ref>

== Chemie und Wirkungsweise ==
Stickstoffmonoxid (NO) fungiert als Signalmolekül in Zellen der [[Glatte Muskulatur|glatten Muskulatur]], um die Blutgefäßerweiterung auszulösen. In Patienten mit [[Pulmonal-arterielle Hypertonie|pulmonal-arterieller Hypertonie]] (PAH) ist das Enzym [[NO-Synthasen|NO-Synthase]], das die NO-Produktion bedingt, nur reduziert vorhanden. Als Resultat findet man bei diesen Patienten geringere Konzentrationen an zellulär produziertem NO und eine [[Vasokonstriktion]]. NO bindet als Signalmolekül an das Enzym lösliche Guanylatzyklase (sGC) und induziert so die Produktion des sekundären Signalmoleküls ([[second Messenger]]) [[cyclisches Guanosinmonophosphat]] (cGMP). Das synthetisierte cGMP aktiviert die cGMP-abhängige Proteinkinase ([[Proteinkinase G]]), welche die zytosolische Calciumionenkonzentration reguliert. Die Änderung des Calciumspiegels in der Zelle verursacht über die Veränderung der [[Aktin]]-[[Myosin]]-Kontraktion dann die Blutgefäßerweiterung. Bei Vorliegen einer PAH ist dieser Weg gestört, da nicht genügend NO zur Verfügung steht oder es ungenügend wirkt. Im Gegensatz zu NO oder zu häm-unabhängigen sGC-Aktivatoren, z. B. Cinaciguat, wirkt Riociguat als direkter sGC-Stimulator unabhängig von NO.<ref>{{cite journal |author=Evgenov OV, Pacher P, Schmidt PM, Haskó G, Schmidt HH, Stasch JP |title=NO-independent stimulators and activators of soluble guanylate cyclase: discovery and therapeutic potential |journal=Nature Reviews. Drug Discovery |volume=5 |issue=9 |pages=755–68 |year=2006 |month=September |pmid=16955067 |pmc=2225477 |doi=10.1038/nrd2038}}</ref> Des Weiteren wirkt Riociguat [[synergistisch]] zu NO und erzielt anti-aggregatorische, anti-proliferative und vasodilatorische Effekte.<ref name="Grimminger">{{cite journal |author=Grimminger F, Weimann G, Frey R, ''et al.'' |title=First acute haemodynamic study of soluble guanylate cyclase stimulator riociguat in pulmonary hypertension |journal=The European Respiratory Journal |volume=33 |issue=4 |pages=785–92 |year=2009 |month=April |pmid=19129292 |doi=10.1183/09031936.00039808}}</ref><ref>{{cite journal |author=Stasch JP, Hobbs AJ |title=NO-independent, haem-dependent soluble guanylate cyclase stimulators |journal=Handbook of Experimental Pharmacology |volume= 191|issue=191 |pages=277–308 |year=2009 |pmid=19089334 |doi=10.1007/978-3-540-68964-5_13}}</ref>

== Pharmakologie ==
Riociguat erhöht in Konzentrationen zwischen 0,1 und 100 [[mmol]]/l die Aktivität des Enzyms sGC. Außerdem wirkt Riociguat in Synergie mit dem NO-Donor-Komplex Diethylamin/NO und kann die sGC-Aktivität [[in vitro]] steigern.<ref>{{cite journal |author=Schermuly RT, Stasch JP, Pullamsetti SS, ''et al.'' |title=Expression and function of soluble guanylate cyclase in pulmonary arterial hypertension |journal=The European Respiratory Journal |volume=32 |issue=4 |pages=881–91 |year=2008 |month=October |pmid=18550612 |doi=10.1183/09031936.00114407}}</ref> Eine klinische Phase I Studie zeigte, dass Riociguat schnell vom Körper absorbiert wird und dass die maximale Plasmakonzentration nach ca. 0,5–1,5 Stunden erreicht ist.<ref name="TS1">{{cite journal |author=Frey R, Mück W, Unger S, Artmeier-Brandt U, Weimann G, Wensing G |title=Pharmacokinetics, pharmacodynamics, tolerability, and safety of the soluble guanylate cyclase activator cinaciguat (BAY 58-2667) in healthy male volunteers |journal=[[Journal of Clinical Pharmacology]] |volume=48 |issue=12 |pages=1400–10 |year=2008 |month=December |pmid=18779378 |doi=10.1177/0091270008322906}}</ref> Die durchschnittliche Eliminationshalbwertzeit liegt zwischen 5 und 10 Stunden.<ref name="TS1" /> Riociguat-Plasmakonzentrationen können relativ variabel in verschiedenen Patienten sein, weshalb die Dosis zum Therapiebeginn individuell auf den Patienten abgestimmt wird ([[Titration]]).

== Klinische Studien ==
Verschiedene klinische Studien wurden und werden zurzeit durchgeführt, um diverse Aspekte von Riociguat zu untersuchen.<ref name="ClinicalTrials">ClinicalTrials.gov: [http://clinicaltrials.gov/ct2/results?term=riociguat Riociguat].</ref>

Die erste Studie zur Bestätigung des Wirkungskonzepts von Riociguat in Patienten mit PAH wurde im Lungen-Zentrum der [[Universität Gießen]] durchgeführt. Dazu wurden bei neunzehn Patienten evaluiert.<ref name="Grimminger" /> Das Medikament wurde gut vertragen und war im Vergleich zu NO länger wirksam und effizienter. Weiter Studien waren CHEST-1 und PATENT-1 sowie deren Verlängerungsstudien Detaillierte Beschreibungen dieser Studien sind auf der Website der [[National Institutes of Health]] (NIH) zu finden.<ref name="ClinicalTrials" />
Bei CHEST wurde die Belastungsfähigkeit durch den sogenannten [[6-Minuten-Gehtest]] evaluiert.<ref>''Der 6-Minuten-Gehtest: Eine kostengünstige Alternative zur Spiroergometrie bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz?'', in: ''[[Zeitschrift für Kardiologie]]'', 2000, 89(2), S. 72–80, {{DOI|10.1007/s003920050012}}.</ref><ref>ClinicalTrials.gov: [http://www.clinicaltrials.gov/show/NCT00855465 A Study to Evaluate Efficacy and Safety of Oral BAY63-2521 in Patients With CTEPH].</ref>

== Handelsnamen ==
* Adempas (D, A, CH)

== Weblinks ==
* {{EPAR}}

== Einzelnachweise ==
<references />
[[Kategorie:Benzylverbindung]]

[[Kategorie:Indazol]]

[[Kategorie:Carbamat]]
[[Kategorie:Kohlensäuremethylester]]
[[Kategorie:Pyridin]]
[[Kategorie:Fluorbenzol]]
[[Kategorie:Pyrazol]]
[[Kategorie:Aminoazin]]
[[Kategorie:Diamin]]
[[Kategorie:Pyrimidin]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:N-Alkylamid]]

Riociguat - Versionsgeschichte

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