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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Ramipril2.svg|200px|alt=|Strukturformel]]
| Freiname = Ramipril
| Andere Namen = (2''S'',3a''S'',6a''S'')-1-{(''S'')-''N''-[(''S'')-1-Ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]alanyl}-octahydrocyclopenta-[''b'']pyrrol-2-carbonsäure
| Summenformel = C23H32N2O5
| CAS =
* {{CASRN|87333-19-5}} (Ramipril)
* {{CASRN|87269-97-4|Q27088514}} (Ramiprilat)
| EG-Nummer = 642-904-3
| ECHA-ID = 100.170.726
| PubChem = 5362129
| ChemSpider = 4514937
| ATC-Code = {{ATC|C09|AA05}}
| DrugBank = DB00178
| Wirkstoffgruppe = [[ACE-Hemmer]]
| Wirkmechanismus =
| Beschreibung = weißes bis fast weißes, kristallines Pulver<ref name="Ph. Eur. 5">{{Literatur |Hrsg=Europäische Arzneibuch-Kommission |Titel=Europäische Pharmakopöe |Band=5. Ausgabe, 5.0–5.8 |Datum=2006}}</ref>
| Molare Masse = 416,51 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 109 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="ChemIDplus">{{ChemID |CAS=87333-19-5 |Name=Ramipril |Abruf=}}</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit = wenig löslich in Wasser (11,2 mg·l−1 bei 25 °C), leicht löslich in [[Methanol]]<ref name="Ph. Eur. 5" />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|R0404|Name=Ramipril|Abruf=2022-10-07}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|360FD}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|201|202|280|308+313|405|501}}
| Quelle P = <ref name="Sigma"/>
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=i.v. |Wert=600 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="ChemIDplus" /> }}
}}

'''Ramipril''' ist ein [[Arzneistoff]] der Gruppe der [[ACE-Hemmer]], der zur Behandlung der [[Arterielle Hypertonie|arteriellen Hypertonie]] (Bluthochdruck), der [[Herzinsuffizienz]] und zur Vorbeugung gegen einen [[Herzinfarkt]] eingesetzt wird. Ramipril gehört zur Gruppe der sogenannten ''ACE-Hemmer der zweiten Generation''. Ramipril selbst ist ein inaktives [[Prodrug]]. Sein Wirkprinzip beruht nach Aktivierung zum ''Ramiprilat'' durch [[Hydrolyse|hydrolytische]] Abspaltung von [[Ethanol]] auf der Hemmung des [[Angiotensin-konvertierendes Enzym|Angiotensin-konvertierenden Enzyms]] (ACE).<ref>[http://www.fachinfo.de/FachInfo/data/fi/pdf/00/54/005496.pdf Fachinformation Delix] (PDF; 120 kB) Stand September 2010, abgerufen am 6. März 2012.</ref>

== Chemie ==
Die Verbindung stammt aus der Pharmaforschung der ehemaligen [[Hoechst]] AG (Hoe 498). Sie wurde 1983 zum Europäischen Patent angemeldet und auch in den USA patentiert.<ref>Volker Teetz u. a.: ''Eur. Pat.Anmeldung 79022 (1983) für Hoechst AG.'' In: ''Chemical Abstracts.'' Band 100, 1984, S. 52012h.</ref><ref>{{Patent |Land=US |V-Nr=5061722A |Titel=Cis, endo-2-azabicyclo-[3.3.0]-octane-3-carboxylic acids, a process for their preparation, agents containing these compounds and their use |Erfinder=Volker Teetz, Rolf Geiger, Hansjorg Urbach, Reinhard Becker, Bernward Scholkens}}</ref>
Im Jahr 1984 berichteten die Erfinder Volker Teetz, Rolf Geiger, Rainer Henning und Hansjörg Urbach auch in einer Fachzeitschrift über ihre Synthese.<ref>{{Literatur |Autor=V. Teetz, R. Geiger, R. Henning, H. Urbach |Titel=Synthesis of a highly active angiotensin converting enzyme inhibitor: 2-[N-[(S)-1-ethoxycarbonyl-3-phenylpropyl]-L-alanyl]-(1S,3S,5S)-2- azabicyclo[3.3.0]octane-3-carboxylic acid (Hoe 498) |Sammelwerk=[[Arzneimittel-Forschung]] |Band=34 |Nummer=10B |Verlag= |Datum=1984 |Seiten=1399–1401 |PMID=6097264}}
</ref>

Vorbild des Wirkstoffs war der ACE-Inhibitor [[Enalapril]], wobei dessen Prolin-Teil durch die bicyclische unnatürliche Aminosäure (all-''S'')-Octahydrocyclopenta[b]pyrrol-2-carbonsäure (2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure) ersetzt wurde. Mit anderen Worten: der Prolin-Teil wurde durch einen Cyclopentan-Ring [[Anellierung|anelliert]].
Das Grundgerüst enthält außerdem die in ACE-Hemmern häufig präsente α-[[Aminosäure]] (''S'')-[[Alanin]], deren Aminogruppe mit dem C-2-Atom des 4-Phenylbuttersäure-ethylesters verknüpft wurde. Man könnte die Verbindung aber auch als Derivat des (''S'')-Homophenylalanins auffassen.

== Synthese ==
Der bicyclische Baustein wurde durch [[Alkylierung]] von Pyrrolidinocyclopenten mit einem chlorierten [[Serin]]derivat erzeugt. Das Reaktionsprodukt wurde mit verdünnter Salzsäure behandelt, wobei alle Schutzgruppen abgespalten wurden, und ein [[Iminiumion|Iminiumsalz]] entstand. Dieses wurde katalytisch hydriert. In diesem Fall erfolgt die Addition des Hydrid-Wasserstoffatoms auf derselben Seite wie das am benachbarten [[Brückenkopfatome|Brückenkopfatom]] vorhandene H-Atom, d. h. die beiden Fünfringe werden ''cis''-verknüpft (vgl. z. B. [[Decalin]]). Sie bilden eine konkave Teilstruktur. Die Carbonsäure-Gruppe (COOH) ragt ‚ins Innere‘ des gefalteten Moleküls, nimmt also mit anderen Worten die ''endo''-Position ein.

[[Datei:Ramipril Synthese 1.png|500px|alt=|Synthese eines Bausteins für Ramipril]]

Die ausschließlich gebildete ''endo-cis''-Säure, ein [[Racemat]], wurde in den Benzylester übergeführt. Dieses Racemat konnte mit [[Chiralität (Chemie)|chiralen]] Hilfsstoffen, d. h. über Salze mit chiralen Säuren in die [[Enantiomer]]en zerlegt werden: (''R'',''S'',''S'')- und (''S'',''S'',''S'')-2-Azabicyclo[3.3.0]octan-3-carbonsäure-benzylester. Letzterer wurde zur Peptidverknüpfung verwendet.

Der größere Baustein wurde durch [[Addition]] von L-Alanin-benzylester, d. h. mit (''S'')-[[Konfiguration (Chemie)|Konfiguration]], an 4-Oxo-4-phenylbut-2-ensäure-ethylester mit (''E'')-Konfiguration aufgebaut.

Dieses [[prochiral]]e Molekül kann an der ‚Vorderseite‘ oder an der ‚Rückseite‘ mit der NH2-Gruppe des chiralen Aminosäureesters verknüpft werden, wodurch [[Diastereomer]]e mit (''S,S'')- und (''R,S'')-Konfiguration gebildet werden können. Das Reaktionsprodukt bei Raumtemperatur besteht aus einem Gemisch beider Stereoisomere. Das erwünschte (''S,S'')-Diastereomer überwiegt (ca. 2:1). Bei höherer Temperatur stellt sich ein [[chemisches Gleichgewicht]] ein, was zur weiteren Anreicherung der (''S,S'')-Verbindung ausgenutzt werden konnte. Vom Prinzip einer diastereoselektiven Syntheseplanung, d. h. chiralen Ökonomie, ist diese Reaktionsstufe der entscheidende Schritt.

[[Datei:Ramipril Synthese erweitert.png|500px|alt=|Addition von L-Alanin-benzylester an Enon und Hydrogenolyse]]

Hydrogenolyse in Gegenwart eines Palladium-Katalysators entfernte die Benzyl-Schutzgruppe und reduzierte auch die Ketogruppe, sodass die angestrebte Carbonsäure erhalten wurde. Diese wurde nun mit dem bicyclischen Prolin-Derivat kondensiert.
Zum Schluss wurde die noch verbliebene Benzyl-Schutzgruppe wiederum hydrogenolytisch entfernt.
[[Datei:Synthese von Ramipril Benzylester Peptidkupplung.svg|500px|alt=|Synthese von Ramipril Benzylester Peptidkupplung]]

== Pharmakologie ==
Ramipril ist ein inaktives Prodrug, was durch [[Veresterung]] der freien [[Carbonsäure]]funktion mit [[Ethanol]] erreicht wurde. Dieser Ethylester wird im Organismus in der [[Leber]] durch [[Esterase]]n hydrolysiert, wodurch das aktive, sogenannte Ramiprilat (besser wäre „Ramipril-disäure“) entsteht. In der Strukturformel ist der aktive Metabolit als Dicarbonsäure gezeigt; da er außerdem ein basisches NH-Atom enthält, muss die Verbindung unter physiologischen Bedingungen bevorzugt als [[Zwitterion]] vorliegen.

[[Datei:Ramiprilat und seine Zwitterionen.png|500px|alt=|Ramiprilat und seine Zwitterionen]]

Der Wirkmechanismus des Ramipril beruht darauf, dass sein Stoffwechselprodukt Ramiprilat das Angiotensin-konvertierende Enzym hemmt ([[Inhibitor|inhibiert]]). Es bildet mit dem als [[Cofaktor (Biochemie)|Cofaktor]] enthaltenen [[Zink]]ion einen stärkeren [[Komplexchemie|Komplex]] aus als [[Angiotensin I]], wodurch dieses vermindert zu [[Angiotensin II]] umgebildet wird. Dies bedingt eine Abnahme des [[Gefäßtonus|Tonus]] der [[Blutgefäß]]e und damit eine Abnahme des Blutdrucks. Ebenfalls führt die Abnahme des Angiotensin-II-Spiegels zu einer Verringerung der [[Aldosteron]]-Freisetzung aus der [[Nebennierenrinde]] und somit zu einer Beeinflussung des Wasserhaushalts.
{{Siehe auch|Renin-Angiotensin-Aldosteron-System}}

== Analytik ==
Die zuverlässige qualitative und quantitative Bestimmung von Ramipril gelingt nach angemessener [[Probenvorbereitung]] durch Kombination der [[Hochleistungsflüssigkeitschromatographie|HPLC]] mit der [[Massenspektrometrie]].<ref>R. Dubey, M. Ghosh: ''Simultaneous Determination and Pharmacokinetic Study of Losartan, Losartan Carboxylic Acid, Ramipril, Ramiprilat, and Hydrochlorothiazide in Rat Plasma by a Liquid Chromatography/Tandem Mass Spectrometry Method.'' In: ''Sci Pharm.'' Band 83, Nr. 1, 30. November 2014, S. 107–124. PMID 26839805</ref><ref>V. K. Gupta, R. Jain, O. Lukram, S. Agarwal, A. Dwivedi: ''Simultaneous determination of ramipril, ramiprilat and telmisartan in human plasma using liquid chromatography tandem mass spectrometry.'' In: ''Talanta'', Band 83, Nr. 3, 15. Januar 2011, S. 709–716. PMID 21147310</ref>

== Therapeutische Verwendung ==
=== Anwendungsgebiete ===
Ramipril wird einzeln (Monotherapie) und in Kombination mit anderen Blutdrucksenkern (Kombinationstherapie, insbesondere mit [[Diuretikum|Diuretika]] wie zum Beispiel [[Hydrochlorothiazid]] oder [[Calciumantagonist|Calciumkanalblockern]]) überwiegend zur [[Therapie]] des Bluthochdrucks eingesetzt. Auch zur Behandlung der Herzinsuffizienz gilt es als Mittel der ersten Wahl. Ramipril konnte in mehreren [[Klinische Studie|klinischen Studien]] auch eine Wirksamkeit in der [[Krankheitsprävention|Prophylaxe]] (Vorbeugung) des [[Herzinfarkt]]s zeigen.

Ramipril findet auch in der Tiermedizin zur Behandlung der [[Herzinsuffizienz]] Anwendung.

Eine Gehstreckenverlängerung, wohl durch [[Vasodilatation]], ist beschrieben.<ref>M. McGrae: ''Improving walking performance in peripheral artery disease.'' In: ''JAMA – [[Journal of the American Medical Association]]'', Band 309, Nr. 5, 2013, S. 487–488. PMID 23385276.</ref>

=== Nebenwirkungen ===
Die meisten Nebenwirkungen von Ramipril werden mit einem durch ACE-Hemmer bedingten verlangsamten Abbau und Kumulation von [[Bradykinin]] in Verbindung gebracht. Dazu zählen Hautreaktionen, wie z. B. [[Exanthem]]e und [[Nesselsucht]], ferner auch [[Angioödem]]e. Schwere allergische Hautreaktionen werden hingegen nur sehr selten beobachtet.

Zu den Nebenwirkungen auf die Atemwege zählen häufig trockener Husten. Auch Heiserkeit und Halsschmerz können auftreten. [[Asthma]]anfälle und Atemnot können ebenfalls, wenn auch selten, auftreten.

Als Folge der Hauptwirkung von Ramipril kann es zu einer zu starken Blutdrucksenkung kommen. Infolgedessen können gelegentlich Schwindel, Kopfschmerz und Benommenheit beobachtet werden. Von schweren Herz-Kreislaufereignissen, wie [[Angina Pectoris|Brustenge]], [[Herzinfarkt]] und [[Synkope (Medizin)|Synkope]], wurde nur in Einzelfällen berichtet.

Durch Eingriff in den Wasser- und Elektrolythaushalt können gelegentlich funktionelle Nierenfunktionsstörungen beobachtet werden. Eine Proteinurie (Ausscheidung von Proteinen im Harn) wurde hingegen nur selten beobachtet.

Da Ramipril in der [[Schwangerschaft]] u. a. Wachstums- und Knochenbildungsstörungen beim Kind verbunden mit einer erhöhten Sterblichkeit hervorrufen kann, darf Ramipril in dieser Zeit nicht eingenommen werden und sollte durch andere geeignete therapeutische Maßnahmen ersetzt werden.

=== Wechselwirkungen ===
Ramipril verstärkt die [[blutzucker]]senkende Wirkung von [[Insulin]] und oralen Antidiabetika sowie die blutbildverändernden Wirkungen von [[Immunsuppressivum|Immunsuppressiva]].

Durch einen Eingriff in den Wasser- und Elektrolythaushalt kann die Ausscheidung von Elektrolyten verlangsamt werden, wodurch sich diese im Körper anreichern. Dies sollte insbesondere bei einer Therapie mit [[Lithiumtherapie|Lithium]] oder kaliumsparenden Diuretika beachtet werden, da durch die gleichzeitige Anwendung von Ramipril die Plasmaspiegel von Lithium bzw. Kalium kritisch steigen können.

Bei Kombination mit anderen blutdrucksenkenden Arzneimitteln sollte eine verstärkte Blutdrucksenkung berücksichtigt werden.

== Handelsnamen ==
'''[[Monopräparat]]e'''

Delix (D), Hypren (A), Lannapril (A), RamiLich (D), Triatec (CH), Tritace (A), Vasotop (D, Vet.) Vesdil (D), zahlreiche Generika (D, A, CH)

'''[[Kombinationspräparat]]e'''
* in Kombination mit [[Hydrochlorothiazid]]: Delix plus (D), Hypren plus (A), Lannapril plus (A), Triatec comp. (CH), Tritazide (A), Generika (D, A, CH)
* in Kombination mit [[Furosemid]]: Lasitace (A)
* in Kombination mit [[Amlodipin]]: Tonotec (D), Generika (D)
* in Kombination mit [[Piretanid]]: Trialix (CH), Arelix ACE (D), Generika (D)
* in Kombination mit [[Felodipin]]: Unimax (D), Delmuno (D)
* in Kombination mit [[Atorvastatin]] und [[Acetylsalicylsäure]]: Sincronium (D)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

{{Normdaten|TYP=s|GND=4301017-9}}

[[Kategorie:Pyrrolidincarbonsäure]]
[[Kategorie:Cyclopentan]]
[[Kategorie:Propansäureamid]]
[[Kategorie:Butansäureester]]
[[Kategorie:Alpha-Aminocarbonyl]]
[[Kategorie:Phenylalkylamin]]
[[Kategorie:ACE-Hemmer]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Peptidmimetikum]]
[[Kategorie:Carbonsäureethylester]]

Ramipril - Versionsgeschichte

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