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[[Datei:Pyrimidin 2,4,6subst k.svg|mini|400px|Strukturformeln von 2,4,6-Trimethylpyrimidin (links) und 2,4,6-Trichlorpyrimidin (rechts)|class=skin-invert-image]]
Die '''Pyrimidine''' bilden in der Chemie eine [[Stoffgruppe]] von [[organische Verbindung|organischen Verbindungen]], die zu den [[Heterocyclen]] (genauer: [[Heteroaromaten]]) zählt. Sie leiten sich von der Stammverbindung [[Pyrimidin]] ab.

Wenn bei der [[Substitutionsreaktion|Substitution]] das aromatische [[Pi-Elektronensystem|π-Elektronensystem]] erhalten bleibt, liegen Pyrimidin[[Derivat (Chemie)|derivate]] im engeren Sinn vor, wie beispielsweise bei 2,4,6-Trimethylpyrimidin oder 2,4,6-Trichlorpyrimidin.

== Vorkommen und Bedeutung ==
[[Datei:Pyrimidin num.svg|mini|120px|Pyrimidingerüst mit [[Lokant]]en|class=skin-invert-image]]
Substituierte Pyrimidinringe sind Teilstrukturen wichtiger Naturstoffe, wie beispielsweise des Vitamins B1 ([[Thiamin]]) und der in Milchprodukten vorkommenden [[Orotsäure]], die gleichzeitig eine Zwischenstufe der [[Pyrimidin-de-novo-Synthese]] ist. Von der [[Barbitursäure]] leiten sich eine Reihe wichtiger Pharmazeutika ab, die sogenannten [[Barbiturate]], die am fünften Kohlenstoffatom substituiert sind und als [[Schlafmittel]] Verwendung finden. Pyrimidin-Derivate spielen auch als [[Diuretikum|Diuretika]], [[Antibiotikum|Antibiotika]], [[Zytostatikum|Antimetabolika]] und in der antiviralen Therapie eine Rolle.

<gallery class="skin-invert-image">
Thiamin.svg|Vitamin B1 (Thiamin)
Orotic acid.svg|Orotsäure
Barbitursäure.svg|Barbitursäure
</gallery>

Als wichtigste Derivate des Pyrimidins müssen jedoch die Bausteine der [[Nukleinsäuren]] jeder Zelle betrachtet werden.

== Biochemie ==
=== Pyrimidinbasen ===
50 % der sogenannten „Basen“ jedes DNA-Moleküls enthalten das Pyrimidin-Gerüst. Beim hydrolytischen Abbau der polymeren DNA wurden [[Uracil]], [[Thymin]] (= Methyluracil) und [[Cytosin]] isoliert.

Sind Cytosin und Uracil in Position 1 mit dem ersten C-Atom (C-1) der [[Ribose]] verknüpft, ergeben sich die [[Nukleoside]] [[Cytidin]] und [[Uridin]]. Durch Veresterung der Ribose mit Phosphat entstehen die [[Nukleotide]] CMP und UMP, die Bausteine der [[Ribonukleinsäure|RNA]] sind. Enthält das Nukleotid [[Cytosin]] oder [[Thymin]] und [[Desoxyribose]], handelt es sich um die Bausteine der [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]], Desoxy-Cytidin- (dCMP) und Desoxy-[[Thymidin]]monophosphat (dTMP).

{| class="wikitable centered" style="text-align:center"
|+
|- class="hintergrundfarbe5"
! width="33%" | Nukleobase
! width="33%" | Nukleosid
! width="33%" | Desoxynukleosid
|-
| [[Datei:Cytosin.svg|65px|class=skin-invert-image]]
| [[Datei:Cytidin.svg|110px|class=skin-invert-image]]
| [[Datei:Desoxycytidin.svg|110px|class=skin-invert-image]]
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| [[Cytosin]]
| [[Cytidin]], C
| [[Desoxycytidin]], dC
|-
| [[Datei:Thymin.svg|100px|class=skin-invert-image]]
| [[Datei:5-Methyluridin.svg|110px|class=skin-invert-image]]
| [[Datei:Desoxythymidin.svg|110px|class=skin-invert-image]]
|-
| [[Thymin]]
| [[Ribothymidin]] T<ref>Löffler, Petrides, Heinrich: ''Biochemie und Pathobiochemie.'' 8. Auflage. Springer, Heidelberg 2007, ISBN 978-3-540-32680-9.</ref> (= 5-Methyluridin)
| [[Desoxythymidin]], dT
|-
| [[Datei:Uracil.svg|65px|class=skin-invert-image]]
| [[Datei:Uridin.svg|110px|class=skin-invert-image]]
| [[Datei:Desoxyuridin.svg|110px|class=skin-invert-image]]
|-
| [[Uracil]]
| [[Uridin]], U
| [[Desoxyuridin]], dU
|}

In der Biologie und Biochemie werden die Heterocyclen Uracil und Thymin als ''„Basen“'' ''(„[[Nukleinbasen]]“)'' bezeichnet. Allerdings entspricht dies nicht der sonst üblichen Definition einer Base in der Chemie. So besitzt [[Uracil]] einen pKs-Wert von 9,45 und ist damit eine schwache Säure. Cytosin hingegen enthält eine [[Aminogruppe]], welche dem Molekül Basencharakter verleiht. Die biologische Funktion in den Nukleinsäuren beruht weniger auf der Basizität, sondern auf der Fähigkeit der „Pyrimidinbasen“, [[Wasserstoffbrückenbindung]]en (H-Brücken) auszubilden, und zwar können sie sowohl als H-Brücken-Akzeptoren als auch als H-Brücken-Donoren wirksam werden.

Auch die Verbindungen selbst sind starke H-Brückenbildner und besitzen daher recht hohe Schmelzpunkte: Uracil 335 °C, Thymin 321 °C, Cytosin 320–325 °C. Sie bilden Hydrate (Kristallwasser-Moleküle sind offenbar durch H-Brücken fixiert).

=== Biosynthese ===
Der heterocyclische Ring wird unabhängig von der Ribose aufgebaut und erst nach Fertigstellung mit dem Zucker verknüpft. Als Zwischenprodukt dieser Synthesekette erscheint die [[Orotsäure]], das Endprodukt ist das [[Uridinmonophosphat]] (UMP), welches in weiteren Schritten zu [[Cytidinmonophosphat|CMP]], dUMP, dCMP und dTMP umgebaut wird.

:[[Datei:Pyrimidin Zusammensetzung.svg|450px|Herkunft der Atome des Grundgerüsts der Pyrimidine während der Biosynthese|class=skin-invert-image]]

Die Produktion von Pyrimidinen im Körper erfolgt im [[Cytosol]] und beginnt mit der Bildung von [[Carbamoylphosphat]] aus [[Glutamin]], 2 [[Adenosintriphosphat|ATP]] und HCO3− zu Carbamoylphosphat + 2 ADP + Pi + [[Glutamate|Glutamat]]. Anschließend katalysiert das [[Enzym]] [[Aspartat-Transcarbamoylase]] (ATCase) die Bildung von ''N''-Carbamoylaspartat aus Carbamoylphosphat und [[Aspartat]]. Daraus wird dann der Ring gebildet: ''N''-Carbamoylaspartat cyclisiert unter Abspaltung von Wasser zu Dihydroorotat, das durch erneute Abspaltung von Wasser zu [[Orotat]] wird. Aus dem freien Pyrimidin Orotat werden dann die Pyrimidinnukleotide synthetisiert.

In Pilzen wie der [[Bäckerhefe]] oder ''[[Candida albicans]]'' kann Pyrimidin auf völlig andere Weise hergestellt werden, indem im Selbstmord-Enzym ''Pyrimidin-Synthase'' ein Histidinrest und [[Pyridoxalphosphat]] zum Pyrimidinring ligieren.<ref>Rung-Yi Lai, Siyu Huang u. a.: ''Thiamin Pyrimidine Biosynthesis in Candida albicans: A Remarkable Reaction between Histidine and Pyridoxal Phosphate.'' In: ''Journal of the American Chemical Society.'' 134, 2012, S. 9157–9159, {{DOI|10.1021/ja302474a}}.</ref>

=== Abbau und Modifizierung der Basen ===
Von den Nukleosiden und Nukleotiden werden als erstes die "Basen" abgespalten. Diese werden zu [[β-Alanin]] oder [[Butyrat|3-Aminoisobutyrat]] abgebaut.

Durch [[salpetrige Säure]] (HNO2) wird die Aminogruppe des Cytosins in eine [[Hydroxygruppe]] umgewandelt. Dadurch entsteht aus Cytosin Uracil. Wirkt Salpetrige Säure auf die DNA (als [[Mutagen]]) ein, führt diese Änderung dazu, dass es bei der Vermehrung der DNA ([[Replikation|Reduplication]]) zu fehlerhaften [[Basenpaar]]ungen und damit zu einer veränderten Basensequenz kommt, die zu veränderten Proteinen und damit zu einem veränderten [[Phänotyp]] führen kann.

=== Anwendung in der Medizin ===
Früher wurde 6-Sulfa-2,4-diemethyl-pyrimidin (Sulfadimetin, Handelsnamen ''Aristamid'', ''Elkosin'') als [[Sulfonamid]] zur Behandlung von Infektionen eingesetzt (etwa als Suspension bei Lungenentzündungen, Gallenblasenentzündungen, Entzündungen der Harnblase und des Nierenbecken sowie bei Hirnhautentzündungen<ref>''Aristamid-Saft.'' In: ''Münchener Medizinische Wochenschrift.'' Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. LXI (Anzeige der Nordmark-Werke GmbH in Hamburg).</ref>). Weitere zu den Pyrimidinen gehörige Standard-Sulfonamide sind bzw. waren [[Silbersulfadiazin|Sulfadiazin]], [[Sulfamerazin]] und [[Sulfadimidin|Sulfamethazin]].<ref>Karl Wurm, A. M. Walter: ''Infektionskrankheiten.'' In: [[Ludwig Heilmeyer]] (Hrsg.): ''Lehrbuch der Inneren Medizin.'' Springer-Verlag, Berlin/Göttingen/Heidelberg 1955; 2. Auflage ebenda 1961, S. 9–223, hier: S. 43–46.</ref> Wird die Synthese des Thymidins gestört, wirkt sich das auch als Störung der DNA-Synthese aus. Eine wirksame Möglichkeit ist die Hemmung der [[Thymidilat-Synthase]] durch [[5-Fluoruracil]], das sich vom Thymin dadurch unterscheidet, dass es an der Stelle der Methylgruppe ein [[Fluor]]atom aufweist. Damit steht ein wirksames [[Krebs (Medizin)|Krebs]]-Medikament zur Verfügung. Allerdings wirkt sich die Störung der Zellteilung auch auf andere sich schnell vermehrende Zellen in den [[Haarfollikel]]n und im [[Knochenmark]] aus, was die schweren [[Nebenwirkung]]en bei einer [[Chemotherapie]] erklärt.

Ebenfalls auf einem Pyrimidingerüst beruht [[5-Fluorcytosin]], ein [[Antimykotikum]].

== Nomenklatur und Tautomerie ==
Uracil, [[Barbitursäure]] etc. stellen eigentlich nur formal Pyrimidine dar; es sind Abkömmlinge ''teilhydrierter'' Pyrimidine. Von der Struktur her kann man sie besser als ringförmige Harnstoffderivate (oder [[Lactame]] bzw. [[Imide]]) betrachten. Auch das Strukturelement der [[Enamine]] kann man in den Formeln dieser Heterocyclen erkennen.
Bei diesen Molekülen tritt das Phänomen der [[Tautomerie]] auf. So kann [[Uracil]] formal als 2,4-Dihydroxypyrimidin betrachtet werden; die Röntgen-Kristallstrukturanalyse zeigt jedoch, dass es im festen Zustand keine Hydroxy-, sondern zwei Oxogruppen enthält. Ähnliches gilt für [[Barbitursäure]] (formal 2,4,6-Trihydroxypyrimidin), Cytosin, Thymin und Orotsäure (Abbildung). Die Moleküle enthalten das Grundmuster N=C–X–H (mit X = O, S oder NH). In den Oxo-Tautomeren liegt die Carbonsäureamid- (X = O), Thioamid- (X = S) oder Amidin-Funktion (X = NH) vor.

[[Datei:Purin Tautomerie2.svg|mini|250px|zentriert|Prinzip der Tautomerie in Pyrimidinen]]

Die rationelle Nomenklatur dieser Verbindungen ist nicht sehr praktisch, es wären Pyrimidinone; Uracil und Thymin sind Pyrimidin-dione, Cytosin ein Aminopyrimidinon. Durch Röntgen-Kristallstrukturanalyse der drei Verbindungen wurden die Strukturen für den festen Zustand bewiesen. Spektroskopische Untersuchungen ergaben, dass auch in Lösungen ganz überwiegend diese Strukturen vorliegen.

Denkbare und früher häufig diskutierte tautomere Formen mit „echtem“, d. h. heteroaromatischem Pyrimidin-Gerüst, sind in Lösung bestenfalls in sehr kleinem Anteil vorhanden. Trotzdem bezeichnet man die Pyrimidinone oft als Hydroxypyrimidine, d. h. 2,4-Dihydroxypyrimidin (Uracil), 2,4-Dihydroxy-5-methylpyrimidin (Thymin) und 4-Amino-2-hydroxypyrimidin (Cytosin); besser wären, nach den Prinzipien der Suffix-Nomenklatur, wie im Englischen üblich, die Namen Pyrimidin-2,4-diol etc.

[[Datei:Uracil tautomere.svg|mini|450px|zentriert|2,4-Dihydroxypyrimidin und Tautomere; ganz rechts das Dioxo-Tautomer (Uracil)]]

== Synthesen von Pyrimidinen ==
Von den zahlreichen Synthesen sei hier nur ein einziges wichtiges Synthese''prinzip'' betrachtet: Die Umsetzung von 1,3-Dicarbonylverbindungen (oder analoger 1,3-bifunktioneller Derivate) mit einem [[Amidin]] oder mit [[Harnstoff]]. Hierbei wird der Sechsring-Heterocyclus aus einer C3-Komponente und einer N-C-N-Komponente aufgebaut. So erhält man durch [[Kondensationsreaktion|Kondensation]] von Pentan-1,3-dion („Acetylaceton“) mit Acet[[amidin]] 2,4,6-Trimethylpyrimidin.<ref>A. Bowman: ''Notes: Some Pyrimidine Derivatives'', in: ''[[J. Chem. Soc.]]'', '''1937''', S. 494–495; {{DOI|10.1039/JR9370000494}}.</ref>

[[Datei:2,4,6-Trimethylpyrimidin k.svg|mini|450px|zentriert|Synthese von 2,4,6-Trimethylpyrimidin. Aus dem stabilen, lagerbaren Salz des Acetamidins wird durch die Base Kaliumcarbonat das "freie" Amidin erzeugt, welches in wässriger Lösung mit dem Harnstoff reagiert. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur durchgeführt. Reaktionszeit 2 bis 3 Wochen.]]

Die Pyrimidinone lassen sich als cyclische Harnstoff-Derivate auch aus [[Harnstoff]] synthetisieren. Beachte, dass die Verbindungen auch das Strukturelement der [[Enamine]], besser Enamide, enthalten. Man verwendet daher 1,3-Dicarbonylverbindungen als Reaktionspartner. So lässt sich Uracil durch Kondensation von Harnstoff mit [[3-Oxopropansäure]] („Formylessigsäure“, C3H4O3) erhalten. Die Synthese gilt auch als früher Strukturbeweis. Die C3-Komponente ist jedoch in diesem Fall nicht lagerfähig und wurde daher durch [[Äpfelsäure]] ersetzt. Diese wird in konzentrierter Schwefelsäure unter Wasserabspaltung [[Decarbonylierung|decarbonyliert]], verliert also [[Kohlenmonoxid]]. Die ''in situ'' gebildete 3-Oxopropansäure kondensiert mit dem Harnstoff in der schwefelsauren Lösung unter zweifacher Abspaltung von Wasser.

[[Datei:Uracilsynthese k.svg|mini|450px|zentriert|Synthese von Uracil aus Äpfelsäure über 3-Oxopropansäure]]

== Anellierte Pyrimidinderivate ==
Von den Pyrimidinen leiten sich formal die Stoffklassen der [[Flavine]], [[Pteridine]] und [[Purine]] ab. Diese enthalten neben dem Pyrimidinring einen zweiten heterocyclischen Ring mit einer gemeinsamen Bindung.

== Literatur ==
* [[Hans Beyer]] und [[Wolfgang Walter]]: ''Lehrbuch der Organischen Chemie'', 21. Auflage, S. Hirzel Verlag, Stuttgart 1988, ISBN 3-7776-0438-0.

== Einzelnachweise ==
<references />

== Weblinks ==
{{Wikibooks|Biochemie und Pathobiochemie: Pyrimidin-Stoffwechsel|Pyrimidin-Stoffwechsel}}

[[Kategorie:Pyrimidin| ]]
[[Kategorie:Stoffgruppe]]

Pyrimidine - Versionsgeschichte

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