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{{Infobox GO-Terminus
| Typ = P
| GO = 0006457
| Eltern = Metabolismus der [[Protein]]e
| Kinder = de novo-Proteinfaltung<br/>Proteinfaltung mit [[Chaperon (Protein)|Chaperon]]en
}}

[[Datei:Protein-Struktur.png|mini| Faltung und Struktur des Proteins 1EFN| 500px]]

Die '''Proteinfaltung''' ist der Prozess, durch den [[Protein]]e ihre dreidimensionale [[Proteinstruktur|Struktur]] erhalten. Sie findet während und nach der Synthese der [[Peptid]]kette statt und ist Voraussetzung für die fehlerfreie Funktion des Proteins. Bewirkt wird die Faltung durch kleinste Bewegungen der Lösungsmittelmoleküle (Wassermoleküle) und durch elektrische Anziehungskräfte innerhalb des Proteinmoleküls. Einige Proteine können nur mithilfe von bestimmten [[Enzym]]en oder [[Chaperon (Protein)|Chaperon]]-Proteinen die richtige Faltung erreichen.

== Proteinsynthese ==
[[Datei:Cartoon of protein hydrophobic interaction.jpg|mini|Schematische Darstellung des hydrophoben Effekts bei der Proteinfaltung mit polaren Bereichen (blau) und unpolaren hydrophoben Bereichen (rot) in wässriger Umgebung.]]
Proteine werden an den [[Ribosomen]] als lineare [[Polypeptidkette]]n aus [[Aminosäure]]n synthetisiert. Die Abfolge der einzelnen Aminosäuren bildet die [[Primärstruktur]] des Proteins. Während oder nach der Synthese faltet sich die Polypeptidkette in eine definierte räumliche Struktur ([[Tertiärstruktur]]), die aus kleineren Strukturelementen ([[Sekundärstruktur]]) aufgebaut ist. Einige Proteine bestehen aus mehr als einer Polypeptidkette. Bildet sich ein solcher [[Oligomer]] aus mehreren Polypeptidketten in Tertiärstruktur, so spricht man von einer [[Quartärstruktur]]. Die Primärstruktur besteht aus [[Kovalente Bindung|kovalent]] über [[Peptidbindung]]en verbundenen Aminosäuren. Die Proteinfaltung ergibt sich aus den weiterhin wirkenden Bindungen und Kräften ([[Ionische Bindung|ionische]], [[Polare Atombindung|polare]] und [[Van-der-Waals-Wechselwirkungen]], [[Wasserstoffbrückenbindung]]en, [[hydrophober Effekt|hydrophobe Effekte]]) zwischen verschiedenen Atomen, in Einzelfällen wird die Sekundär-, Tertiär- und Quartärstruktur nach der Translation durch kovalente Bindungen wie [[Disulfidbrücke]]n und [[Isopeptidbindung]]en stabilisiert.

Die Aminosäurekette nimmt während der Faltung in Sekundenbruchteilen die [[native Konformation]], also die biologisch funktionsfähige Konformation an. Dieser Prozess wird als [[Levinthal-Paradox]] bezeichnet. Das fertig gefaltete Protein hat in der Regel die niedrigste mögliche [[Gibbs-Energie]] ([[Anfinsen-Dogma]]). Der genaue Ablauf der Proteinfaltung ist noch nicht geklärt und stellt einen aktuellen Forschungsgegenstand der Biochemie dar.
Bei einigen Proteinen verläuft die Faltung über einen Zwischenzustand, der ''[[molten globule]]'' genannt wird. Es kommt zu einer Zusammenlagerung der hydrophoben Aminosäurereste per [[Hydrophober Kollaps|hydrophobem Kollaps]], wobei innerhalb von einigen Millisekunden alle Sekundärstrukturelemente ausgebildet werden. Erst im Anschluss kommt es zur Ausbildung der Tertiärstruktur, die einige Sekunden in Anspruch nehmen kann.

== Faltungshelfer ==
Häufig können sich neu synthetisierte Proteine nicht selbst korrekt falten, daher werden Faltungshelfer benötigt. [[Chaperon (Protein)|Chaperone]] verhindern durch Anlagerung die vorzeitige Proteinfaltung und somit die Aggregation während der [[Proteinbiosynthese|Proteinsynthese]]. [[Hsp60|Chaperonine]] können Peptidsequenzen wie in einem Fass einschließen und durch ATP bei der Faltung helfen.

[[Protein-Disulfid-Isomerasen]] können falsch entstandene [[Disulfidbrücke]]n korrigieren. [[Peptidyl-Prolyl-cis-trans-Isomerasen|Peptidyl-Prolyl-''cis/trans''-Isomerasen]] helfen dabei, [[Prolin]] von der ''cis''-Konfiguration in eine ''trans''-Konfiguration zu überführen. Andere Aminosäuren liegen zum großen Teil immer in ''trans''-Konfiguration vor.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.chemgapedia.de/vsengine/vlu/vsc/de/ch/8/bc/vlu/faltung/faltung.vlu/Page/vsc/de/ch/8/bc/faltung/kinetik.vscml.html |titel=Proteinfaltung - Chemgapedia |abruf=2020-02-04 |sprache=de}}</ref>

== Struktur und Funktion ==
{{Hauptartikel|Proteinstruktur}}

Die spezifische Funktion eines Proteins ist nur durch seine definierte Struktur möglich. Fehlgefaltete Proteine werden normalerweise im Rahmen der [[Proteinqualitätskontrolle]] erkannt und im [[Proteasom]] abgebaut. Schlägt dieser Abbau fehl, kommt es zu Proteinansammlungen, die je nach Protein verschiedene Erkrankungen auslösen können, bei denen [[Mutation]]en die korrekte Faltung verhindern. Diese werden als [[Proteinfehlfaltungserkrankung]]en bezeichnet und können folgende Ursachen haben:

* Das Protein funktioniert nicht mehr. Beispiele: Formen von [[Krebs (Medizin)|Krebs]], die auf Mutationen im Protein [[p53]] zurückgehen.
* Das Protein [[Aggregation (Chemie)|aggregiert]]. Beispiele: [[Sichelzellenanämie]], bei der [[Hämoglobin]] aggregiert; [[Alzheimer-Krankheit]]; [[Parkinson-Krankheit]]; [[Chorea Huntington]].
* Das Protein wirkt toxisch. Beispiel: [[BSE]], verursacht durch die [[Prion]]en.

== Denaturierung ==
{{Hauptartikel|Denaturierung (Biochemie)}}

Bei der Faltung nimmt das Protein den ''nativen'' (strukturierten oder biologisch funktionsfähigen) Zustand an. Den umgekehrten Prozess nennt man [[Denaturierung (Biochemie)|Denaturierung]]. Faltung und Denaturierung von Proteinen ähneln Phasenübergängen erster Ordnung, das heißt [[extensive Größe]]n wie [[Volumen]] und [[Wärmeenergie]] ändern sich sprunghaft. Die Denaturierung von Proteinen wird beispielsweise durch Hitze, extreme [[PH-Wert|pH]]-Bedingungen oder extreme Salzkonzentrationen ausgelöst.

1972 erhielt [[Christian B. Anfinsen]] den [[Nobelpreis für Chemie|Chemie-Nobelpreis]] für die Beobachtung, dass sich kleine Proteine nach einer Denaturierung wieder in die native Form falten können, sobald sie Umgebungsbedingungen ausgesetzt werden, in denen diese stabil ist.
Anfinsen schlussfolgerte aus dieser Beobachtung, dass die native Struktur eines jeden Proteins durch seine Aminosäuresequenz festgelegt ist.<ref>Horton, Robert et al.: ''Biochemie'', 4. Auflage, Pearson Studium, München (2008), S. 146., ISBN 978-3-8273-7312-0.</ref> Eine Ausnahme bilden seltene [[Metamorphes Protein|metamorphe Proteine]] wie ''Lymphotactin'', die zwei grundsätzlich verschiedene Sekundärstrukturen haben.<ref>R. L. Tuinstra, F. C. Peterson, S. Kutlesa, E. S. Elgin, M. A. Kron, B. F. Volkman: ''Interconversion between two unrelated protein folds in the lymphotactin native state.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 105, Nummer 13, April 2008, S. 5057–5062, {{ISSN|1091-6490}}. {{DOI|10.1073/pnas.0709518105}}. PMID 18364395. {{PMC|2278211}}.
</ref>

== Forschung ==
Die erste umfassende Theorie zur Proteinfaltung wurde in den 1920er Jahren vom chinesischen Wissenschaftler [[Hsien Wu]] entwickelt. Im europäisch-amerikanischen Raum wurden die ersten wesentlichen Arbeiten von Christian B. Anfinsen (Nobelpreis für Chemie 1972) und [[Charles Tanford]] ([[Tanfordübergang]]) in den 1950er Jahren durchgeführt.

Zurzeit{{Zukunft|3=20190429113705}} läuft das Projekt „[[Folding@home]]“ der [[Stanford University|Stanford-Universität]] zur Simulation dieser Faltungen, bei dem Internetnutzer mithelfen können, indem sie Rechenleistung zur Verfügung stellen. Auch die Projekte „[[POEM@home]]“ der [[Universität Karlsruhe]] und „[[Rosetta@home]]“ der [[University of Washington]] verfolgen dieses Ziel. Alle drei Projekte verwenden unterschiedliche Ansätze zur Simulation der Proteinfaltung. Das [[Verteiltes System|Verteilte System]] Folding@home wurde im März 2020 das erste [[Supercomputer|Computing-System das ein exaFLOPS erreicht]].<ref>{{cite news |url=https://www.extremetech.com/computing/308332-foldinghome-crushes-exascale-barrier-now-faster-than-dozens-of-supercomputers |title=Folding@Home Crushes Exascale Barrier, Now Faster Than Dozens of Supercomputers - ExtremeTech |work=extremetech.com |access-date=2020-05-13 |language=en}}</ref><ref>{{cite news |url=https://venturebeat.com/2020/03/30/foldinghome-crowdsourced-computing-project-passes-1-million-downloads-amid-coronavirus-research/ |title=Folding@home crowdsourced computing project passes 1 million downloads amid coronavirus research |work=VentureBeat |date=2020-03-31 |access-date=2020-05-13 |language=en}}</ref><ref>{{cite news |url=https://arstechnica.com/science/2020/04/how-the-pandemic-revived-a-distributed-computing-project-and-made-history/ |title=The coronavirus pandemic turned Folding@Home into an exaFLOP supercomputer |language=en-us |work=Ars Technica |date=2020-04-14 |access-date=2020-05-13}}</ref><ref>{{cite news |first1=Liam |last1=Tung |url=https://www.zdnet.com/article/cern-throws-10000-cpu-cores-at-foldinghome-coronavirus-simulation-project/ |title=CERN throws 10,000 CPU cores at Folding@home coronavirus simulation project |language=en |work=ZDNet |access-date=2020-05-13}}</ref> Einen weiteren Ansatz verfolgt das Computerspiel [[Foldit]], bei dem die Spieler versuchen, ein Protein möglichst geschickt zu falten und es so auf ein niedriges Energieniveau zu bringen.

Des Weiteren findet alle zwei Jahre das Gemeinschaftsexperiment [[CASP]] statt, welches Forschergruppen die Möglichkeit bietet, die Qualität ihrer Methoden zur [[Proteinstrukturvorhersage|Vorhersage von Proteinstrukturen]] ausgehend von der Primärstruktur zu testen und sich einen Überblick über den aktuellen Stand auf diesem Forschungsgebiet zu verschaffen. Stand 2020 erlaubt [[Deep Learning]] die bisher genauesten Proteinstrukturvorhersagen<ref>Senior, A. W., Evans, R., Jumper, J., Kirkpatrick, J., Sifre, L., Green, T., ... & Penedones, H. (2020). Improved protein structure prediction using potentials from deep learning. Nature, 577(7792), 706–710.</ref>, siehe auch [[AlphaFold]].

Bislang gibt es zwei von der Wissenschaft anerkannte Modelle zur Proteinfaltung:
* [[Diffusions-Kollisions-Modell]], bei dem zuerst ein Proteinkern (Nucleus) geformt wird und anschließend die Sekundärstruktur;
* [[Nukleations-Kondensations-Modell]], bei dem die Sekundär- und Tertiärstruktur simultan gebildet werden.

== Literatur ==
* F. Sterpone, G. Stirnemann, D. Laage: ''Magnitude and molecular origin of water slowdown next to a protein.'' In: ''Journal of the American Chemical Society.'' Band 134, Nummer 9, März 2012, S. 4116–4119. {{DOI|10.1021/ja3007897}}. PMID 22335572.
* {{Literatur |Autor=Gerd Ulrich Nienhaus |Titel=Physik der Proteine |Sammelwerk=Physik Journal |Band=3 |Nummer=4 |Datum=2004 |Seiten=37-43 |Online=[https://www.pro-physik.de/restricted-files/119641 Online] |Format=PDF |Abruf=2020-09-01 |Sprache=de}} Strukturdynamik gefalteter Proteine

== Weblinks ==
* {{Internetquelle |url=https://alphafold.ebi.ac.uk/ |titel=AlphaFold |titelerg=Strukturvorhersagen und Datenbank von Proteinstrukturen |werk=[[European Bioinformatics Institute]] |sprache=en |abruf=2021-07-24}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Biochemische Reaktion]]
[[Kategorie:Proteinstruktur]]
[[Kategorie:Biophysik]]

{{Normdaten|TYP=s|GND=4324567-5|LCCN=sh89006334}}

Proteinfaltung - Versionsgeschichte

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