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{{Infobox Protein
| Name =Prolylendopeptidase
| Bild =Protein PREP PDB 1e5t.png
| Bild_legende = 
| PDB = {{PDB2|3DDU}}
| Groesse = 80.751 [[Dalton (Einheit)|Dalton]] / 710 AS
| Kofaktor =
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| HGNCid = 9358
| Symbol = PREP
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| OMIM = 600400
| UniProt = P48147
| MGIid =
| CAS = {{CASRN|72162-84-6|KeinCASLink=1|Q0}}
| EC-Nummer = 3.4.21.26
| Kategorie = Serinprotease
| Peptidase_fam = S09.001
| Inhibitor_fam =
| Reaktionsart = Hydrolyse einer ''trans''-Pro-Xaa-Peptidbindung
| Substrat = Oligopeptid
| Produkte = Oligopeptid
| Homolog_fam =
| Taxon = Lebewesen<ref>[http://omabrowser.org/cgi-bin/gateway.pl?f=DisplayGroup&p1=P48147 Homologe bei OMA]</ref>
| Taxon_Ausnahme =
| Orthologe ={{Protein Orthologe
| Spezies1 = Mensch
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| S1_EntrezGene = 5550
| S1_Ensembl = ENSG00000085377
| S1_RefseqmRNA = NM_002726
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}}
}}

'''Prolylendopeptidase''' (''Prolyl-endo-Peptidase'', PEP), auch '''Prolyloligopeptidase''' (''Prolyl-Oligopeptidase'', POP) genannt, ist ein [[Enzym]], das als [[Endopeptidase]] eine spezifische Peptidbindung innerhalb eines kurzen Polypeptids trennt und es so spaltet.

Prolylendopetidasen spielen im Menschen bei der Produktion und dem Abbau von Peptidhormonen und [[Neuropeptide]]n eine Rolle. Es handelt sich dabei um [[Serinprotease]]n, wie sie in allen Lebewesen zu finden sind. Inhibitoren der PEP können die Konzentration mehrerer Neuropeptide im Gehirn erhöhen; bei Ratten als Versuchstieren war dies mit einer gesteigerten Gedächtnisleistung verbunden. PEPs sind daher ein interessantes [[Target (Biologie)|Target]] für die [[Pharmaindustrie]].<ref>{{cite journal |author=Kamei H, Ueki T, Obi Y, Fukagawa Y, Oki T |date=1992-12 |title=Protective effect of eurystatins A and B, new prolyl endopeptidase inhibitors, on scopolamine-induced amnesia in rats |journal=[[Jpn J Pharmacol]] |volume=60 |issue=4 |pages=377–80 |pmid=1287273 |language=en}}</ref><ref>{{cite journal |author=Li J, Wilk E, Wilk S |date=1996-05 |title=Inhibition of prolyl oligopeptidase by Fmoc-aminoacylpyrrolidine-2-nitriles |journal=J. Neurochem. |volume=66 |issue=5 |pages=2105–12 |pmid=8780042 |language=en}}</ref><ref>{{cite journal |author=Venäläinen JI, Garcia-Horsman JA, Forsberg MM, ''et al.'' |date=2006-02 |title=Binding kinetics and duration of in vivo action of novel prolyl oligopeptidase inhibitors |journal=[[Biochem. Pharmacol.]] |volume=71 |issue=5 |pages=683–92 |doi=10.1016/j.bcp.2005.11.029 |pmid=16405869 |language=en}}</ref>

== Genetik und Aufbau ==
Das für die Prolylendopeptidase [[Genetischer Code|codierende]] ''PREP''-[[Gen]] befindet sich beim Menschen auf [[Chromosom 6 (Mensch)|Chromosom 6]] [[Genlocus]] q22.<ref>{{OMIM|600400}}</ref> Es besteht aus 2562 [[Basenpaar]]en.<ref>G. van Hoof u. a.: ''Cloning and sequence analysis of the gene encoding human lymphocyte prolyl endopeptidase.'' In: ''Gene'' 149, 1994, S. 363–366. PMID 7959018</ref> Im menschlichen [[Genom]] wurden keine [[Homologie (Biologie)|homologen]] Gene identifiziert.<ref name="schulz2003" />

Das [[Genprodukt]] besteht beim Menschen aus 710 [[Aminosäuren]] und hat eine [[molare Masse]] von 80.751 [[Dalton (Einheit)|Dalton]].<ref>D. Rennex u. a.: ''cDNA cloning of porcine brain prolyl endopeptidase and identification of the active-site seryl residue.'' In: ''[[Biochemistry]]'' 30, 1991, S. 2195–2203. PMID 1900195</ref>

== Funktion ==
[[Datei:Berberin.svg|mini|Der [[Naturstoff]] Berberin ist ein Inhibitor für Prolylendopeptidase]]
[[Datei:Baicalin.svg|mini|Auch das Flavonoid Baicalin hemmt PEP]]
Prolylendopeptidase ist eine [[Prolin]]-spezifische [[Peptidase|Protease]]. Sie spaltet Peptide bis zu einer Größe von meist maximal 10 [[Dalton (Einheit)|kDa]] (≈30 Aminosäuren) am [[Carboxy-Terminus|C-Terminus]] von Prolin (daher auch der Name).<ref>A. C. Camargo u. a.: ''Involvement of endo-oligopeptidases A and B in the degradation of neurotensin by rabbit brain.'' In: ''J Neurochem'' 42, 1984, S. 1758–1761. PMID 6327912</ref><ref>W. L. Taylor u. a.: ''New fluorogenic substrates for a rat brain proline endopeptidase.'' In: ''[[Anal Biochem]]'' 105, 1980, S. 58–64. PMID 7004269</ref><ref>A. Moriyama u. a.: ''Porcine muscle prolyl endopeptidase and its endogenous substrates.'' In: ''[[J Biochem]]'' 104, 1988, S. 112–117. PMID 2851585</ref><ref>G. van Hoof u. a.: [http://www.fasebj.org/cgi/reprint/9/9/736 ''Proline motifs in peptides and their biological processing.''] In: ''[[FASEB J]]'' 9, 1995, S. 736–744. PMID 7601338</ref><ref>D. F. Cunningham und B. O’Connor: ''Proline specific peptidases.'' In: ''[[Biochim Biophys Acta]]'' 1343, 1997, S. 160–186. PMID 9434107</ref> Man spricht auch von einer ''post-Prolin-spaltenden Endopeptidase''.<ref name="schulz2003">I. Schulz: [https://sundoc.bibliothek.uni-halle.de/diss-online/03/03H139/ ''Abhängigkeit der Inositol-(1,4,5)-triphosphat-Konzentration von Prolylendopeptidase – Ein neuer molekularer Mechanismus zur Erklärung des Einflusses von Prolylendopeptidase-Inhibitoren auf seelische und neurodegenerative Erkrankungen.''] Dissertation, Martin-Luther-Universität Halle-Wittenberg, 2003.</ref> Dazu muss das Prolin in ''trans''-Konfiguration vorliegen. Prinzipiell können auch längere prolinhaltige Peptide gespalten werden, wenn diese eine leicht aufzufaltende [[Sekundärstruktur]] haben und so über den [[Amino-Terminus|N-Terminus]] in den zentralen Kanal der Prolylendopeptidase eindringen können. So kann beispielsweise das 40 kDa schwere p40-Phox-Protein mittels Prolylendopeptidase gespalten werden.<ref name="schulz2003" /><ref>T. Hasebe u. a.: {{Webarchiv |url=http://www.jleukbio.org/cgi/content/full/69/6/963 |wayback=20080602091743 |text=''Involvement of cytosolic prolyl endopeptidase in degradation of p40-phox splice variant protein in myeloid cells.''}} In: ''[[J Leukoc Biol]]'' 69, 2001, S. 963–968. PMID 11404383</ref>

Auch wenn Struktur, katalytischer Mechanismus und Substratspezifität von PEP weitgehend bekannt sind, so ist das Wissen über die physiologische Funktion dieses Enzyms noch sehr vage. Bei einer Reihe [[Psychische Störung|psychischer Störungen]] und [[Neurodegenerative Erkrankung|neurodegenerativer Erkrankungen]] spielt PEP offensichtlich eine Rolle. Bei einigen Krankheitsbildern, wie [[Bipolare Störung|Bipolaren Störungen]] und [[Schizophrenie]] ist die Aktivität der Prolylendopeptidase erhöht, bei anderen, wie beispielsweise [[Alzheimer-Krankheit|Alzheimer]], [[Parkinson-Krankheit|Parkinson]], [[Lewy-Körper-Demenz]] und [[Chorea Huntington]] erniedrigt. Es wird daher vermutet, dass PEP an neurodegenerativen Prozessen beteiligt ist.<ref>D. Mantle u. a.: ''Comparison of proline endopeptidase activity in brain tissue from normal cases and cases with Alzheimer's disease, Lewy body dementia, Parkinson's disease and Huntington's disease.'' In: ''Clin Chim Acta'' 249, 1996, S. 129–139. PMID 8737597</ref>
Dafür spricht auch, dass durch die Gabe des [[Antiepileptikum]]s [[Valproinsäure]] oder des [[Antidepressivum]]s [[Fluoxetin]] (''Prozac''), die Aktivität von PEP im [[Blutserum|Serum]] auf normale Werte gesenkt werden kann.<ref>M. Maes u. a.: ''Alterations in plasma prolyl endopeptidase activity in depression, mania, and schizophrenia: effects of antidepressants, mood stabilizers, and antipsychotic drugs.'' In: ''Psychiatry Res'' 58, 1995, S. 217–225. PMID 8570777</ref> Mittlerweile ist eine Reihe von spezifischen [[Inhibitor]]en für Prolylendopeptidase bekannt. Beispielsweise das [[Alkaloid]] [[Berberin]]<ref>T. Tarrago u. a.: ''The natural product berberine is a human prolyl oligopeptidase inhibitor.'' In: ''[[ChemMedChem]]'' 2, 2007, S. 354–359. PMID 17295371</ref> oder das [[Flavonoid]] [[Baicalin]]<ref>T. Tarragó: ''Baicalin, a prodrug able to reach the CNS, is a prolyl oligopeptidase inhibitor.'' In: ''[[Bioorganic & Medicinal Chemistry]]'' 16, 2008, S. 7516v7524. PMID 18650094</ref>. PEP-Inhibitoren sind im [[Modellorganismus|Tiermodell]] [[Farbmaus|Maus]] in der Lage induzierte Gedächtnisstörungen teilweise oder gar vollständig zu beheben.<ref>M. Nanri und H. Kaneto: ''Anti-amnesic effect of prolyl endopeptidase inhibitors in mice.'' In: ''Nippon Yakurigaku Zasshi'' 89, 1987, S. 323–329. PMID 3305244</ref><ref>T. Yoshimoto u. a.: ''Specific inhibitors for prolyl endopeptidase and their anti-amnesic effect.'' In: ''J Pharmacobiodyn'' 10, 1987, S. 730–735. PMID 3330562</ref> Einige dieser Verbindungen sind als potenzielle [[Nootropikum|Nootropika]] oder Antidepressiva in der [[Pharmaforschung|klinischen Erprobung]]. Die genauen molekularen Mechanismen über den Einfluss von PEP sind jedoch noch weitgehend unklar.<ref name="schulz2003" />

== Vorkommen ==
Das Enzym wurde 1971 erstmals aus der Gebärmutter einer Frau isoliert.<ref>R. Walter u. a.: ''Leucylglycinamide released from oxytocin by human uterine enzyme.'' In: ''[[Science]]'' 173, 1971, S. 827–829. PMID 5572174</ref> PEP findet sich in allen [[Säugetiere]]n,<ref>T. Kato u. a.: ''Distribution of post-proline cleaving enzyme in human brain and the peripheral tissues.'' In: ''Mol Cell Biochem'' 32, 1980, S. 117–121. PMID 7007867</ref> beispielsweise in den [[Muskel]]n, [[Niere]]n, [[Lunge]]n oder dem [[Gehirn]].<ref name="PMID11792464">J. Irazusta u. a.: ''Distribution of prolyl endopeptidase activities in rat and human brain.'' In: ''Neurochem Int'' 40, 2002, S. 337–345. PMID 11792464</ref><ref name="PMID8704029">F. M. Goossens u. a.: ''Distribution of prolyl oligopeptidase in human peripheral tissues and body fluids.'' In: ''Eur J Clin Chem Clin Biochem'' 34, 1996, S. 17–22. PMID 8704029</ref> In [[Malignität|malignen]] [[Tumor]]en wird PEP [[Genexpression|überexprimiert]].<ref name="PMID8704029" /> Im gesunden Gehirn, und dort speziell in der [[Großhirnrinde]] und im Neo[[striatum]], ist die [[Katalysatoraktivität|Aktivität]] besonders hoch.<ref name="PMID11792464" /><ref>R. Mentlein: u. a.: ''Proline-specific proteases in cultivated neuronal and glial cells.'' In: ''Brain Res'' 527, 1990, S. 159–162. PMID 2282478</ref><ref>M. E. Gallegos u. a.: ''The activities of six exo-and endopeptidases in the substantia nigra, neostriatum, and cortex of the rat brain.'' In: ''Neurochem Res'' 24, 1999, S. 1557–1561. PMID 10591406</ref> Weitgehend unklar ist indes, in welchen [[Zellkompartimente]]n sich das Enzym befindet. Es wurde im [[Zytosol]],<ref>K. Dresdner u. a.: ''Subcellular distribution of prolyl endopeptidase and cation-sensitive neutral endopeptidase in rabbit brain.'' In: ''J Neurochem'' 38, 1982, S. 1151–1154. PMID 7038048</ref> im [[Zellkern]],<ref>T. Ishino u. a.: ''cDNA cloning of mouse prolyl endopeptidase and its involvement in DNA synthesis by Swiss 3T3 cells.'' In: ''J Biochem'' 123, 1998, S. 540–545. PMID 9538240</ref> [[synaptosom]]al<ref>R. M. O’Leary und B. O’Connor: ''Identification and localisation of a synaptosomal membrane prolyl endopeptidase from bovine brain.'' In: ''[[Eur J Biochem]]'' 227, 1995, S. 277–283. PMID 7851396.</ref> und [[extrazellulär]]<ref>F. Goossens u. a.: ''A sensitive method for the assay of serum prolyl endopeptidase.'' In: ''Eur J Clin Chem Clin Biochem'' 30, 1992, S. 235–238. PMID 1525255</ref> nachgewiesen, allerdings spricht die [[Aminosäuresequenz|Proteinsequenz]] eher für ein rein intrazelluläres Vorkommen.<ref name="schulz2003" />

== Produkte ==
Es werden in Deutschland Nahrungsergänzungsmittel für Gluten-/Weizensensibilität mit diesem Enzym in den Verkehr gebracht, zum Beispiel das Präparat „Gluteostop“.<ref>{{Internetquelle |autor=Marc Schneider |url=https://www.gluteostop.com/media/pdf/6e/aa/c8/GluteoStop_Fachinformation.pdf |titel=Fachinformation Gluteostop |hrsg=ineo Pharma GmbH |format=PDF |abruf=2020-04-22 |sprache=de}}</ref>

== Weiterführende Literatur ==
* P. Morain u. a.: ''S 17092: a prolyl endopeptidase inhibitor as a potential therapeutic drug for memory impairment. Preclinical and clinical studies.'' In: ''[[CNS Drug Rev]]'' 8, 2002, S. 31–52. PMID 12070525 (Review)
* K. Toide u. a.: ''A novel prolyl endopeptidase inhibitor, JTP-4819 – its behavioral and neurochemical properties for the treatment of Alzheimer's disease.'' In: ''Rev Neurosci'' 9, 1998, S. 17–29. PMID 9683325 (Review)
* K. Kimura u. a.: ''Prolyl endopeptidase inhibitors derived from actinomycetes.'' In: ''[[Bioscience, Biotechnology, and Biochemistry]]'' 61, 1997, S. 1754–1756. PMID 9362123 (Review)
* K. Nomura: ''Specificity of prolyl endopeptidase.'' In: ''[[FEBS Lett]]'' 209, 1986, S. 235–237. PMID 3539636

== Weblinks ==
* [https://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/57208661 ''prolyl endopeptidase (Homo sapiens).''] [[Entrez]] Protein (englisch)
* [https://www.ebi.ac.uk/thornton-srv/databases/cgi-bin/pdbsum/GetPage.pl?pdbcode=3ddu ''Prolyl oligopeptidase with gsk552.''] EMBL-EBI (englisch)

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Peptidase]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 6 (Mensch)]]

Prolylendopeptidase - Versionsgeschichte

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