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{{Infobox ICD
| BREITE =
| 01-CODE = A81.2
| 01-BEZEICHNUNG = Progressive multifokale Leukenzephalopathie
}}

Die '''progressive multifokale Leukenzephalopathie''' (PML) ist eine [[Krankheit|Erkrankung]] des [[Zentrales Nervensystem|Zentralen Nervensystems]] (ZNS), die durch das zur Gattung der [[Polyomavirus|Polyomaviren]] gehörende [[JC-Virus]] verursacht wird. Der Name des [[Viren|Virus]] leitet sich von den Initialen des Patienten ab, bei dem es erstmals isoliert wurde.<ref>B. L. Padgett, D. L. Walker, G. M. Zu Rhein u. a.: ''Cultivation of papova-like virus from human brain with progressive multifocal leucoencephalopathy.'' In: ''[[The Lancet]].'' 1971; 1, S. 1257–1260. PMID 4104715</ref> Die Erkrankung kommt fast ausschließlich bei schwer [[Abwehrschwäche|abwehrgeschwächten]] Personen vor. Es handelt sich um eine [[akut]]e, progrediente (fortschreitende) Krankheit, bei der zahlreiche funktionelle Veränderungen des Nervensystems, beispielsweise [[Motorik|motorische]] und [[kognitiv]]e Störungen, auftreten können.

== Epidemiologie ==
Die PML tritt selten und dann fast ausschließlich bei abwehrgeschwächten Personen auf, die einen erheblichen Defekt der [[T-Lymphozyt|T-Zell-Immunität]] aufweisen. [[Immunkompetenz|Immunkompetente]] Personen oder Personen, bei denen lediglich Defizite im [[Immunsystem#Humorale Bestandteile|humoralen Abwehrsystem]] (Antikörper- und Komplementsystem) bestehen, erkranken in der Regel nicht an PML.<ref name="Kean">J. M. Kean, S. Rao u. a.: ''Seroepidemiology of human polyomaviruses.'' In: ''PLoS pathogens.'' Band 5, Nummer 3, März 2009, S. e1000363, {{DOI|10.1371/journal.ppat.1000363}}, PMID 19325891, {{PMC|2655709}}.</ref><ref name="Egli">A. Egli, L. Infanti u. a.: ''Prevalence of polyomavirus BK and JC infection and replication in 400 healthy blood donors.'' In: ''[[The Journal of Infectious Diseases]].'' Band 199, Nummer 6, März 2009, S. 837–846, PMID 19434930.</ref> Menschen mit relevanter T-Zell-Immunschwäche leiden entweder an Erkrankungen des Immunsystems oder wurden aufgrund einer anderen Erkrankung immunsuppressiv behandelt. Die Immunsuppression kann als Nebenwirkung – so etwa bei der [[Chemotherapie]] von Tumoren – oder als gewünschte Wirkung von Medikamenten – nach Organtransplantationen oder zur Behandlung von [[Autoimmunkrankheit]]en – auftreten. Gehäuft tritt eine PML nach [[Knochenmarktransplantation]]en auf.

Der überwiegende Teil der PML-Fälle tritt im Rahmen des [[Aids|erworbenen Immundefektsyndroms]] (AIDS) im Stadium C3 auf – etwa 80–90 % der PML-Patienten sind auch an AIDS erkrankt.<ref>I. J. Koralnik u. a.: ''Case records of the Massachusetts General Hospital. Weekly clinicopathological exercises. Case 14-2004. A 66-year-old man with progressive neurologic deficits.'' In: ''[[N Engl J Med]].'' 2004;350, S. 1882–1893. PMID 15115835</ref> Im Jahr 1980 betrug die Prävalenz der PML unter AIDS-Patienten noch über 5 %<ref>J. R. Berger u. a.: ''Progressive multifocal leukoencephalopathy associated with human immunodeficiency virus infection. A review of the literature with a report of sixteen cases.'' In: ''[[Ann Intern Med]].'' 1987;107, S. 78–87. PMID 3296901</ref>, scheint aber seitdem kontinuierlich zu sinken, was hauptsächlich darauf zurückgeführt wird, dass die [[hochaktive antiretrovirale Therapie]] (HAART) inzwischen weitverbreitet ist.<ref>N. Sacktor: ''The epidemiology of human immunodeficiency virus-associated neurological disease in the era of highly active antiretroviral therapy.'' In: ''J Neurovirol.'' 2002;8 (Suppl 2), S. 115–121. PMID 12491162.</ref> Nach der Klassifikation der Centers for Disease Control and Prevention ist die PML eine der „AIDS-definierenden Erkrankungen“.

Selten tritt die Erkrankung im Rahmen von Tumoren des lymphoretikulären Systems – vor allem beim [[Morbus Hodgkin]] – sowie bei chronisch entzündlichen Erkrankungen, nach Organtransplantationen und als unerwünschte Wirkung von immunsuppressiven Medikamenten auf (vor allem bei [[Natalizumab]], aber auch selten bei [[Rituximab]], [[Efalizumab]], [[Fingolimod]] und [[Dimethylfumarat]]<ref>[http://www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/ucm366529.htm FDA Drug Safety Communication]</ref>), die zunehmend eingesetzt werden.<ref>K. R. Carson, D. Focosi, E. O. Major u. a.: ''Monoclonal antibody-associated progressive multifocal leucoencephalopathy in patients treated with rituximab, natalizumab, and efalizumab: a Review from the Research on Adverse Drug Events and Reports (RADAR) Project.'' In: ''Lancet Oncol.'' 2009; 10, S. 816–824. PMID 19647202</ref> Sehr selten wird eine PML auch unter [[Ublituximab]] beobachtet.<ref>[https://www.fachinfo.de/fi/pdf/024264 ''Fachinformation Briumvi'', S. 2.] Abgerufen am 6. Februar 2025.</ref> Die Einnahme von [[Fumarsäuredimethylester|Fumarsäureester]] kann möglicherweise die Entwicklung einer PML begünstigen, wie vier [[Fallbericht (Medizin)|Fallberichte]] im New England Journal of Medicine (2013; 368: 1657–1661) zeigen. In einer Stellungnahme seitens zweier Dermatologen im Dt. Ärzteblatt wird dies jedoch infrage gestellt.<ref>[http://www.aerzteblatt.de/nachrichten/54218/Fumarsaeureester-PML-in-der-Psoriasis-Behandlung ''Fumarsäureester: PML in der Psoriasis-Behandlung.''] In: ''Dt. Ärzteblatt.'' 26. April 2013, abgerufen am 18. Juli 2013.</ref>

== Pathogenese und Pathologie ==
[[Datei:JC-Virus.jpg|miniatur|[[Immunhistochemie|Immunhistochemischer]] Nachweis von JC-Virusprotein (braun angefärbt) in einer Hirnbiopsie]] Es handelt sich bei der Erkrankung um eine Reinfektion durch Reaktivierung des JC-Virus. Die Erst- oder Primärinfektion mit dem Virus verläuft asymptomatisch. Die Durchseuchung beginnt bereits im Kindesalter und erreicht bei Erwachsenen eine Durchseuchungsrate von 40–60 %. Der Erreger [[Erregerpersistenz|persistiert]] lebenslang.<ref name="Kean" /><ref name="Egli" />

Das JC-Virus gelangt bei T-Zell-Immungeschwächten wahrscheinlich vom Ort seiner Persistenz (möglicherweise Nierengewebe und/oder Knochenmark) über [[Leukozyt]]en in das zentrale Nervensystem und repliziert in der [[Weiße Substanz|weißen Substanz]] im [[Großhirn]], im [[Hirnstamm]], im [[Kleinhirn]] (Zerebellum) und im [[Rückenmark]]. Es handelt sich um eine Entmarkungskrankheit (Demyelinisierungskrankheit), das heißt, die [[Myelinscheide|Nervenscheiden]] (Myelinscheiden) der [[Oligodendrozyt]]en, welche die [[Axon|Nervenfortsätze]] (Axone) der [[Neuron]]e umhüllen, werden befallen und [[Degeneration|degenerieren]]. Da die [[graue Substanz]] hauptsächlich aus Nervenzellkörpern besteht und nur zu einem geringen Anteil aus Axonen, ist sie von der Infektion fast nicht betroffen. [[Histologie|Histologisch]] handelt es sich um eine entzündliche Entmarkung mit perivaskulärer Leukozyteninfiltration. Insbesondere die ausgeprägte Polymorphie der infizierten Gliazellen ist typisch. Die neuropathologische Diagnose wird durch den Nachweis von JC-Virus-Protein in der Immunhistochemie oder den Nachweis von JC-Virus-Genom in der In-situ-Hybridisierung bestätigt.

== Symptome ==
Die [[Symptom]]e der PML richten sich nach der Lokalisation der Entmarkungsherde im zentralen Nervensystem. Wenn diese beispielsweise im Sprachzentrum liegen, kommt es zu Sprachstörungen ([[Aphasie]]), wenn die sensiblen Bahnen betroffen sind, zu Gefühlsstörungen; sind die motorischen Bahnen betroffen, kommt es zu motorischen Ausfällen in Form von feinmotorischen Störungen oder Lähmungen. Bei einem Befall der [[Sehbahn]] kommt es zu Gesichtsfeldausfällen (zum Beispiel [[Hemianopsie]]). Im weiteren Verlauf der Erkrankung kann es zu kognitiven Störungen, Konzentrationsstörungen, Verwirrtheit bis zur [[Demenz]] kommen. Auch [[Epilepsie|epileptische Anfälle]] können im Krankheitsverlauf auftreten.

== Diagnose ==
[[Datei:Progressive multifocal leukoencephalopathy 002.jpg|miniatur|MRT-Bild in T2-Gewichtung]]
Eine relativ sichere [[Diagnose]] ist nur durch den Nachweis der JC-Virus-[[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] im [[Liquor cerebrospinalis]] mittels [[Polymerasekettenreaktion]] (PCR) möglich. Der Nachweis des Virus im Urin lässt keinen Zusammenhang mit der Erkrankung zu, da etwa 20 % der Bevölkerung das Virus dauerhaft ausscheiden. Die relativ unspezifischen Demyelinisierungsherde, die mit einer [[Magnetresonanztomografie]] (MRT, Kernspintomografie) nachgewiesen werden können, können einen Beitrag zur Verdachtsdiagnose leisten. Die Herde stellen sich bei T1-Wichtung hypointens, in der T2- und Flair-Sequenz hyperintens dar und nehmen kein [[Kontrastmittel]] auf. Typisch sind flächig konfluierende und symmetrische Signalveränderungen unter Aussparung der Hirnrinde. Diese liegen oft parietal. Eine Differenzierung zu anderen Veränderungen gleichen Aussehens (zum Beispiel bei der [[Multiple Sklerose|Multipler Sklerose]] (MS) oder dem [[Posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom|Posterioren reversiblen Enzephalopathiesyndrom]] (PRES)) ist ohne Krankengeschichte aufgrund der MRT-Befunde allein nicht möglich. Das Virus kann auch elektronenmikroskopisch in Hirngewebe nachgewiesen werden.

== Differentialdiagnose ==
Vor dem Verdacht einer PML im Rahmen von AIDS müssen zunächst die häufigeren Enzephalitiden durch eine [[Toxoplasmose]] oder [[Kryptokokkose]], ein [[ZNS-Lymphom]], eine HIV-[[Enzephalopathie]], aber auch [[Leukodystrophie]]n und bei Kindern die [[Subakute sklerosierende Panenzephalitis]] (SSPE) ausgeschlossen werden. Bei Verdacht auf eine PML unter der Behandlung einer Multiplen Sklerose mit [[Natalizumab]] stellt ein MS-Schub die wichtigste Differentialdiagnose dar.

== Therapie ==
Die momentan effektivste Behandlung der PML sind Maßnahmen zur Wiederherstellung der [[Immunkompetenz]]:
* Bei AIDS-Patienten konnte die Sterblichkeit und die Schwere der Erkrankung durch eine hochaktive antiretrovirale Therapie (HAART) reduziert werden, da die Zahl der T-Zellen im Zuge einer solchen Behandlung wieder steigt.<ref>H. Albrecht, C. Hoffmann, O. Degen u. a.: ''Highly active antiretroviral therapy significantly improves the prognosis of patients with HIV-associated progressive multifocal leukoencephalopathy.'' [[AIDS (Zeitschrift)|AIDS]]. 1998;12, S. 1149–1154. PMID 9677163</ref>
* Bei Patienten, die eine immunsuppressive Therapie erhalten, sollte diese Behandlung ausgesetzt werden. Bei Arzneimitteln mit langer biologischer Wirkung werden Maßnahmen zur Entfernung des Arzneimittels empfohlen.<ref name="Stüve">O. Stüve, C. M. Marra, P. D. Cravens u. a.: [http://archneur.ama-assn.org/cgi/content/full/64/2/169 ''Potential risk of progressive multifocal leukoencephalopathy with natalizumab therapy: possible interventions.''] In: ''[[Arch Neurol]].'' 2007;64, S. 169–176. PMID 17296831</ref>
* Bei Patienten, die aufgrund einer Organtransplantation mit immunsuppressiven Medikamenten behandelt werden, muss unter Umständen das transplantierte Organ entfernt werden.

Eine kausale [[Therapie|Behandlung]] der PML existiert nicht. Zur Wirkung einiger Medikamente wurden Einzelfallberichte oder kleine [[Fallserie]]n publiziert (zum Beispiel [[Foscarnet]], [[Cytarabin]], [[Cidofovir]], Interferon, [[Cortison]]), deren Überprüfung an größeren Patientenkollektiven aber enttäuschend verlief.<ref name="Stüve" />

Ein Fallbericht von 2010 beschreibt eine erfolgreiche Behandlung mit [[Mefloquin]], einem Malariamittel, welches sich auf das JC-Virus hemmend auszuwirken scheint. Eine Elimination der Viruspartikel aus dem Körper des Patienten sowie eine verhinderte Progression der PML wurden berichtet.<ref>T. E. Gofton, A. Al-Khotani, B. O’Farrell, L. C. Ang, R. S. McLachlan: ''Mefloquine in the treatment of progressive multifocal leukoencephalopathy.'' In: ''[[Journal of Neurology, Neurosurgery, and Psychiatry]].'' Band 82, Nummer 4, April 2011, S. 452–455, {{ISSN|1468-330X}}. [[doi:10.1136/jnnp.2009.190652]]. PMID 20562463.</ref>

In einem weiteren Fallbericht von 2014 wurde von einer erfolgreichen Behandlung mit [[Maraviroc]], einem Virustatikum, welches bei HIV-Infektion eingesetzt wird, berichtet.<ref>Giacomini, Paul S et al. “Maraviroc and JC virus-associated immune reconstitution inflammatory syndrome.” The New England journal of medicine vol. 370,5 (2014): 486-8. [[doi:10.1056/NEJMc1304828]]. PMID 24476450.</ref><ref>{{Internetquelle |url=https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-082014/hiv-medikament-bremst-hirnentzuendung-pml/. |titel=HIV-Medikament bremst Hirnentzündung PML |werk=pharmazeutische-zeitung.de |datum=2014-02-18 |abruf=2024-03-16}}</ref>

== Prognose ==
Die Prognose ist gegenwärtig schlecht. Wenn es nicht gelingt, die Funktion des Immunsystems adäquat zu verbessern, führt die PML innerhalb von durchschnittlich 3 bis 20 Monaten zum Tod.

== Literatur ==
* W. Hacke: ''Neurologie.'' 13. Auflage. Springer-Verlag, 2010, ISBN 978-3-642-12381-8, S. 480.
* C. S. Tan, I. J. Koralnik: ''Progressive multifocal leukoencephalopathy and other disorders caused by JC virus: clinical features and pathogenesis.'' In: ''[[The Lancet Neurology]].'' 2010; 9, S. 425–437. PMID 20298966, {{DOI|10.1016/S1474-4422(10)70040-5}}.

== Weblinks ==
* [https://www.hivandmore.de/archiv/2008-2/FoBiHoffmann.shtml PML Information bei HIV & more]

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Virale Infektionskrankheit des Menschen]]
[[Kategorie:Meldepflichtige Krankheit]]
[[Kategorie:Entzündliche Krankheit des Zentralnervensystems]]

Progressive multifokale Leukenzephalopathie - Versionsgeschichte

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