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Als '''Prodrug''' (''das'' oder ''die'' Prodrug),<ref>[https://www.duden.de/definition/prodrug ''Prodrug''.] In: ''Duden - Das große Fremdwörterbuch: Herkunft und Bedeutung der Fremdwörter'' (online). 4., aktualisierte Auflage. Dudenverlag, Mannheim u. a. 2007.</ref> auch ''Propharmakon'', wird ein inaktiver oder wenig aktiver [[pharmakologisch]]er Stoff bezeichnet, der erst durch Verstoffwechselung ([[Metabolisierung]]) im [[Organismus]] in einen aktiven [[Wirkstoff]] ([[Metabolit]]en) überführt wird.

Prodrugs sind dann bedeutsam, wenn der aktive Wirkstoff direkt verabreicht nicht oder nur geringfügig oder nicht selektiv genug den gewünschten Wirkort erreichen würde. Die Verwendung von Prodrugs zielt dabei hauptsächlich auf die Verbesserung [[Pharmakokinetik|pharmakokinetischer]] Stoffeigenschaften ab: Sie kann die orale [[Resorption]] oder [[Bioverfügbarkeit]] verbessern, den [[First-Pass-Effekt]] verringern oder einen Arzneistoff dazu befähigen, die [[Blut-Hirn-Schranke]] zu passieren.

Ein ''Co-Drug (Mutual Prodrug)'' ist eine spezielle Form von Prodrug. Dabei handelt es sich um einen [[Arzneistoff]], der im Körper in zwei oder mehr aktive Wirkstoffe umgewandelt wird. Beispiele dafür sind [[Fenetyllin]] und [[Sulfasalazin]].<ref name=":0" />

== Beispiele ==

Ein Beispiel für ein(e) Prodrug ist [[Levodopa]], das Ausgangsstoff für die körpereigene Synthese von [[Adrenalin]], [[Noradrenalin]] und [[Dopamin]] ist. Levodopa wird als Prodrug zur Behandlung der [[Parkinson-Krankheit]] verwendet: Nach Passieren der [[Blut-Hirn-Schranke]] wird Levodopa zu Dopamin verstoffwechselt, das dann die eigentlich gewünschte pharmakologische Wirksamkeit entfaltet.

'''Weitere Beispiele'''
* [[Codein]] und [[Diamorphin]] – aktiver Metabolit: [[Morphin]]
* [[Clopidogrel]] – ein [[Thrombozytenaggregationshemmer]]
* [[Metamizol]] – wirksamer Metabolit: [[4-Methylaminophenazon]]
* [[Myristicin]] – Umwandlung in das halluzinogen und euphorisierend wirkende [[3-Methoxy-4,5-methylendioxyamphetamin]] (MMDA)
* [[Nabumeton]] – [[Nichtsteroidales Antirheumatikum]]
* [[Omeprazol]] – Magensäurehemmer
* [[Phenacetin]] – aktiver Metabolit: [[Paracetamol]]
* [[Ramipril]] und [[Enalapril]] – wirksame Metaboliten: [[Ramiprilat]] und [[Enalaprilat]], Arzneistoffe der Gruppe der [[ACE-Hemmer]]
* [[Lisdexamfetamin]] – aktiver Metabolit: [[Dextroamphetamin]]
* [[Amfepramon]] – wirksamer Metabolit: [[Ethcathinon]]
* [[Adrafinil]] – wirksamer Metabolit: [[Modafinil]]
* [[Psilocybin]] – wirksamer Metabolit: [[Psilocin]]

''Co-Drugs''
* [[Fenetyllin]] – wirksame Metaboliten: [[Amphetamin]] und [[Theophyllin]]
* [[Sulfasalazin]] – wirksame Metaboliten: [[Sulfapyridin]] und [[5-ASA]]

== Resorptionsester ==
Eine eigene Form der Prodrugs bilden die sogenannten Resorptions[[ester]]. Man versteht darunter Verbindungen, die eigens zu dem Zweck synthetisch verestert wurden, um besser oder überhaupt erst resorbiert werden zu können. Die Veresterung verbessert die [[Lipophilie]] und erhöht die Resorption des Arzneistoffes über die Darmschleimhaut und damit seine orale Bioverfügbarkeit. Der unwirksame oder wenig wirksame Resorptionsester wird entweder bereits beim Durchtritt durch die Darmschleimhaut oder später im Plasma durch die vorhandenen körpereigenen [[Esterase]]n hydrolysiert, wobei wieder die pharmakologisch aktive [[Derivat (Chemie)|Muttersubstanz]] entsteht.

[[Datei:Double ester prodrug structure.svg|mini|Doppelester-Prodrugs von Carbonsäuren]]
Beispielsweise entsteht aus der virostatischen Substanz [[Aciclovir]] durch Veresterung ihrer [[Hydroxygruppe]] mit der Aminosäure [[Valin]] der Resorptionsester [[Valaciclovir]]. Das [[Fosamprenavir]] ist ein Resorptionsester des [[Amprenavir]] mit [[Phosphorsäure]]. Vereinzelt werden auch [[Steroidhormone]] mit einfachen Carbonsäuren wie [[Essigsäure]], [[Valeriansäure]] oder [[Pivalinsäure]] zu besser resorbierbaren Derivaten verestert, wie z. B. [[Fludricortison]]-21-acetat, [[Cortison]]-21-acetat, [[Abirateron]]acetat, [[Estradiol]]-17-valerat, [[Prednisolon]]-21-pivalat, [[Dexamethason]]-21-pivalat usw.

Bestimmte Wirkstoffe mit [[Carboxygruppe]]n können zu gut resorbierbaren Doppelestern vom Typ ''Acyloxyalkylester'' oder ''Alkoxycarbonyloxyalkylester'' umgesetzt werden. Dieses Prinzip wird z. B. bei [[peroral|oralen]] [[Cephalosporine]]n und [[Virostatika]] genutzt. Die Namen solcher Resorptionsester enden auf ''-xil'' oder ''-xetil''. Das Affix davor, wie z. B. ''-pi-'', ''-a-'' oder ''-pro-'' steht für die verwendete Säure.
* Beispiele für Cephalosporine: [[Cefotiam]]cilexetil, [[Cefuroxim]]pivoxetil, Cefuroximaxetil, [[Cefpodoxim]]proxetil, [[Cefedamet]]pivoxil.
* Beispiele für Virostatika: [[Tenofovir]]disoproxil, [[Adefovir]]dipivoxil

Candesartancilexetil ist der Resorptionsester des AT1-Antagonisten [[Candesartan]].<ref name=":0">[http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=38391 Prodrugs – Arzneistoffe mit maßgeschneiderten Eigenschaften.] In: [[Pharmazeutische Zeitung]], Ausgabe 26/2011.</ref>

== ProTides ==
[[Datei:Protide-Motiv-2.svg|mini|hochkant=1.4|Basisstruktur eines „ProTide“, nach Slusarczyk et al.<ref name=":1" />]]
Ein von McGuigan und seinem Team an der Cardiff University entwickeltes Prodrug-Konzept stellen die Aryloxyphosphoramidat-Prodrugs („ProTide“, ''prodrug nucleotide'') dar. Hierbei handelt es sich um [[Nukleotid]]e bzw. [[Nukleosid-Analogon|Nukleotidanaloga]], deren [[Phosphate|Phosphat-]] oder [[Phosphonate|Phosphonatgruppe]] durch einen [[Arylgruppe|Aryl]]substituenten und einen Aminosäureester maskiert ist. Dadurch wird die passive Diffusion der Substanz durch die [[Zellmembran]] hindurch an ihren Wirkort erleichtert. Nukleotidanaloga sind typische Wirkstoffe in der [[Virostatikum|antiviralen Therapie]]. Das bevorzugte Aminosäurenmotiv für ein „ProTide“ ist das [[L-Alanin]], die Esterkomponente bilden kurze lineare ([[Methylgruppe|Methyl-]], [[Ethylgruppe|Ethyl-]], [[Pentylgruppe|Pentyl]]-) oder verzweigte Alkyl- ([[Isopropylgruppe|Isopropyl-]], [[Neo-Pentylgruppe|Neopentyl-]]) und [[Benzylgruppe]]n. Als Arylkomponente werden üblicherweise [[Phenylgruppe|Phenyl-]] und [[Naphthylgruppe|1-Naphthyl-]] verwendet. Nach Aufnahme in das Zellinnere werden die Substituenten in mehreren Schritten enzymatisch abgespalten und das Nukleotid freigesetzt, das weiterhin zu den entsprechenden biologisch aktiven Di- und Triphosphatformen [[Phosphorylierung|phosphoryliert]] wird.<ref name=":1">{{Literatur |Titel=Phosphoramidates and phosphonamidates (ProTides) with antiviral activity |Autor=M. Slusarczyk et al. |Sammelwerk=Antiviral Chemistry and Chemotherapy |Band=26 (2018) |Datum= |Seiten=1–31|DOI=10.1177/2040206618775243}}</ref><ref>{{Literatur |Titel=The ProTide Prodrug Technology: From the Concept to the Clinic |Autor=Y. Mehellou et al. |Sammelwerk=Journal of Medical Chemistry |Band=61 (2018) |Seiten=2211-2226 |DOI=10.1021/acs.jmedchem.7b00734}}</ref>

Beispiele für Aryloxyphosphoramidat-Prodrugs sind etwa [[Tenofovir#Tenofovir-Prodrugs|Tenofoviralafenamid]], [[Sofosbuvir]] und [[Remdesivir]].

== Einzelnachweise ==
<references/>

[[Kategorie:Pharmakologie]]
[[Kategorie:Englische Phrase]]

Prodrug - Versionsgeschichte

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