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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Ponatinib Structural formula V1.svg|300px|Struktur von Ponatinib]]
| Freiname = Ponatinib
| Andere Namen =
* AP24534
* 3-(Imidazo[1,2-''b'']pyridazin-3-ylethinyl)-4-methyl-''N''-(4-((4-methylpiperazin-1-yl)methyl)-3-(trifluormethyl)phenyl)benzamid ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel = C29H27F3N6O
| CAS = {{CASRN|943319-70-8}}
| PubChem = 24826799
| ChemSpider = 24747381
| ATC-Code = {{ATC|L01|XE24}}
| DrugBank = DB08901
| Wirkstoffgruppe = [[Zytostatikum]]
| Wirkmechanismus = [[Tyrosinkinase-Inhibitor]]
| Molare Masse = 532,22 g·[[mol]]−1
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = NV
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|/}}
| GHS-Signalwort =
| H = {{H-Sätze|/}}
| EUH = {{EUH-Sätze|/}}
| P = {{P-Sätze|/}}
| Quelle P =
}}

'''Ponatinib''' (Handelsname ''Iclusig''; Hersteller [[Incyte]]) ist ein [[Arzneistoff]], der in der Behandlung der [[Chronische myeloische Leukämie|chronischen myeloischen Leukämie]] (CML) oder der ''[[B-Zell-Rezeptor|BCR]]-ABL''-positiven [[Akute lymphatische Leukämie|akuten lymphatischen Leukämie]] (Ph+ALL) eingesetzt wird.

== Wirkungsmechanismus ==
Ponatinib ist ein [[Tyrosinkinase-Inhibitor]] (TKI) mit [[Antiangiogenese|antiangiogenetischen]] und [[Tumor|antineoplastischen]] Wirkungen. Die [[Peroral|oral]] anwendbare Substanz hemmt verschiedene [[Tyrosinkinasen]], unter anderem solche aus der ''ABL''-, ''SRC''-, ''VEGFR''- und ''FGFR'' -Familie.

Ponatinib ist vor allem deshalb von großem therapeutischen Interesse, weil die Substanz auch bei der ''BCR-ABL''-T315I-Mutation wirksam ist, bei der alle anderen bisher zugelassenen TKI ([[Imatinib]], [[Nilotinib]], [[Dasatinib]], [[Bosutinib]]) unwirksam sind. Die Substanz ist in Dosen von 45 mg einmal täglich wirksam.

== Entwicklungsgeschichte ==
Ponatinib wurde von dem [[Pharmaunternehmen]] ''Ariad Pharmaceuticals'', zunächst unter der internen Bezeichnung ‚AP24534‘, entwickelt. Der im August 2012 bei der amerikanischen [[Food and Drug Administration]] (FDA) gestellte Antrag auf beschleunigte Zulassung<ref>{{Internetquelle |autor=Dave Levitan |url=https://www.cancernetwork.com/view/accelerated-fda-approval-cml-drug-ponatinib-sought |titel=Accelerated FDA Approval for CML Drug Ponatinib Sought |hrsg=CancerNetwork |datum=2012-08-09 |sprache=en |abruf=2012-12-25}}</ref> wurde im Dezember 2012 positiv entschieden.<ref name="fda">{{Internetquelle |url=http://www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm332368.htm |titel=Ponatinib |datum=2012-12-17 |sprache=en |abruf=2012-12-25}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Jorge E. Cortes, Hagop Kantarjian, Neil P. Shah, Dale Bixby, Michael J. Mauro, Ian Flinn, Thomas O’Hare, Simin Hu, Narayana I. Narasimhan, Victor M. Rivera, Tim Clackson, Christopher D. Turner, Frank G. Haluska, Brian J. Druker, Michael W. N. Deininger, Moshe Talpaz |Titel=Ponatinib in refractory Philadelphia chromosome-positive leukemias |Sammelwerk=The New England Journal of Medicine |Band=367 |Nummer=22 |Datum=2012-11-29 |Seiten=2075–2088 |DOI=10.1056/NEJMoa1205127 |PMID=23190221}}</ref> Die Zulassung wurde für die Therapie von Patienten mit chronischer myeloischer Leukämie (CML) oder ''BCR-ABL''-positiver akuter lymphatischer Leukämie (ALL), die resistent gegenüber anderen Tyrosinkinase-Inhibitoren sind, oder bei denen diese aufgrund von Unverträglichkeit nicht verabreicht werden können, erteilt. Grundlage waren vor allem die Ergebnisse der ''PACE''-Studie.<ref name="fda" /> Das Arzneimittel kam in den USA unter dem Handelsnamen ''Iclusig'' auf den Markt. Im Juli 2013 folgte die Zulassung für die gleichen Anwendungsgebiete durch die [[EU-Kommission]] für den europäischen Markt.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.pharma-zeitung.de/ariad-meldet-zulassung-von-iclusig-ponatinib-in-de.5804.php |titel=ARIAD meldet Zulassung von Iclusig® (Ponatinib) in der Europäischen Union |hrsg=PharmaZeitung.de |datum=2013-07-02 |abruf=2013-07-04}}</ref>

Die im November 2013 im ''[[The New England Journal of Medicine|New England Journal of Medicine]]'' veröffentlichten aktualisierten Ergebnisse der ''PACE''-Studie zeigten bei einer Gruppe von 449 intensiv vorbehandelten Patienten mit CML oder ''BCR-ABL''-positiver ALL, bei denen Nilotinib und Dasatinib entweder nicht vertragen wurde oder unwirksam war oder die die ''BCR-ABL'' T315-Mutation trugen, eine insgesamt bemerkenswerte Wirksamkeit. Die Wirkung war allerdings deutlich schlechter bei CML in Blastenkrise und ALL, als bei CML in chronischer Phase. Arteriell-thrombotische Ereignisse wurden bei 9 % der mit Ponatinib behandelten Patienten beobachtet, von denen 3 % auf die Behandlung zurückgeführt wurden.<ref>{{Literatur |Autor=J. E. Cortes, D.-W. Kim, J. Pinilla-Ibarz, P. le Coutre, R. Paquette, C. Chuah, F. E. Nicolini, J. F. Apperley, H. J. Khoury, M. Talpaz, J. DiPersio, D. J. DeAngelo, E. Abruzzese, D. Rea, M. Baccarani, M. C. Müller, C. Gambacorti-Passerini, S. Wong, S. Lustgarten, V. M. Rivera, T. Clackson, C. D. Turner, F. G. Haluska, F. Guilhot, M. W. Deininger, A. Hochhaus, T. Hughes, J. M. Goldman, N. P. Shah, H. Kantarjian, PACE Investigators |Titel=A phase 2 trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias |Sammelwerk=The New England Journal of Medicine |Band=369 |Nummer=19 |Datum=2013-11-07 |Seiten=1783–1796 |DOI=10.1056/NEJMoa1306494 |PMID=24180494}}</ref>

Im Rahmen der EPIC-Studie ('''E'''valuation of '''P'''onatinib versus '''I'''matinib in '''C'''hronic Myeloid Leukemia) wurde die Wirksamkeit von Ponatinib im Vergleich zu [[Imatinib]] bei bislang unbehandelten CML-Patienten, d. h. in der ''first line'' geprüft.<ref>{{Internetquelle |url=http://clinicaltrials.gov/show/NCT01650805 |titel=Ponatinib in Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia (CML) (EPIC) |hrsg=clinicaltrials.gov |sprache=en |abruf=2013-01-15}}</ref> Am 18. Oktober 2013 gab ''Ariad Pharmaceuticals'' den vorzeitigen Abbruch dieser Studie bekannt, nachdem es zu einem gehäuften Auftreten von arteriellen [[Thrombose]]n bei mit Ponatinib behandelten Patienten gekommen war.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.fiercebiotech.com/biotech/ariad-announces-discontinuation-of-phase-3-epic-trial-of-iclusig-patients-newly-diagnosed |titel=ARIAD Announces Discontinuation of the Phase 3 Epic Trial of Iclusig in Patients with Newly Diagnosed Chronic Myeloid Leukemia |hrsg= |sprache=en |abruf=2013-10-21}}</ref> Das Unternehmen kündigte an, keine neuen Patienten in laufende klinische Studien einzuschließen, bis in Zusammenarbeit mit der FDA neue Dosierungsempfehlungen (evtl. 30 mg oder 15 mg statt 45 mg) und Sicherheitsmaßnahmen für die Anwendung, wie etwa gleichzeitige [[Antikoagulation|Antikoagulanziengabe]], erarbeitet worden seien.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.businesswire.com/news/home/20131009005568/en/ARIAD-Announces-Changes-in-the-Clinical-Development-Program-of-Iclusig |titel=ARIAD Announces Changes in the Clinical Development Program of Iclusig |werk=ARIAD Pharmaceuticals |datum=2013-10-08 |sprache=en |abruf=2013-10-21}}</ref>

== Nebenwirkungen ==
Die häufigsten, bei mehr als 1 % der Behandelten beobachteten Nebenwirkungen, darunter auch schwerwiegende, waren Hautveränderungen (Hautausschlag, Trockenheit), Bauchschmerzen, Fieber, Anämie, Veränderungen im Blutbild ([[Neutropenie]], [[Thrombozytopenie]], [[Panzytopenie]]), Bauchspeicheldrüsenentzündung ([[Pankreatitis]]), [[Herzinfarkt]], Durchfall und erhöhte Lipasewerte.<ref>[http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002695/WC500145646.pdf ''Produktinformation zu Iclusig''] (PDF; 639 kB) der [[Europäische Arzneimittel-Agentur|europäischen Arzneimittelagentur]] (EMA).</ref>

In der langfristigen Nachverfolgung von Patienten in laufenden Phase-1- und Phase-2-Studien wurde eine Zunahme von [[arterie]]llen ([[kardiovaskulär]]en, zerebrovaskulären und peripheren vaskulären) und [[venös]]en [[Thrombose|thrombotischen]] Ereignissen beobachtet, was im Dezember 2013 zur Einführung entsprechender Anwendungsbeschränkungen und Sicherheitsmaßnahmen für Patienten mit kardiovaskulären Risikofaktoren führte.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/RHB/Archiv/2013/20131129.pdf |titel=Rote Hand Brief von ''ARIAD Pharmaceuticals GmbH'' im Dezember 2013 |format=PDF; 78 kB |abruf=2013-12-03}}</ref>

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Tyrosinkinase-Inhibitor]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Piperazin]]
[[Kategorie:Benzanilid]]
[[Kategorie:Benzotrifluorid]]
[[Kategorie:Alkin]]
[[Kategorie:Dihydroazin]]
[[Kategorie:Imidazol]]
[[Kategorie:Toluol]]

Ponatinib - Versionsgeschichte

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