imported>Ulanwp: 4 fehlende Sprachparameter eingefügt; 2 leere Parameter entfernt; 6 Datumsparameter konvertiert

2026-04-29T10:09:30Z

4 fehlende Sprachparameter eingefügt; 2 leere Parameter entfernt; 6 Datumsparameter konvertiert

Neue Seite

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Plerixafor.svg|300px|Strukturformel von Plerixafor]]
| Freiname = Plerixafor
| Andere Namen = * 1,1'-(1,4-Phenylendimethylen)bis(1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan) ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* AMD3100
* JM 3100
| Summenformel = C28H54N8
| CAS = * {{CASRN|110078-46-1}} (Plerixafor)
* {{CASRN|155148-31-5|Q27285584}} (Octahydrochlorid)
* {{CASRN|155148-32-6|Q27288771|KeinCASLink=1}} (Octahydrobromid)
| EG-Nummer =
| ECHA-ID =
| PubChem = 65015
| ChemSpider = 58531
| ATC-Code = {{ATC|L03|AX16}}
| DrugBank = DB06809
| Wirkstoffgruppe =
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = 502,79 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|Sigma|A5602|Name=AMD3100 octahydrochloride hydrate, ≥97% (NMR), solid|Abruf=2013-02-24}}</ref>
| GHS-Piktogramme = Hydrochlorid {{GHS-Piktogramme-klein|-}}
| GHS-Signalwort =
| H = {{H-Sätze|-}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|-}}
| Quelle P =
| MAK =
}}

'''Plerixafor''' (auch: ''AMD3100'' und ''JM3100'') ist [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Bizyklame]], der zur Freisetzung von [[Stammzelle]]n in die Blutbahn und anschließender autologer Stammzelltransplantation eingesetzt wird. Plerixafor ist der erste von der US-amerikanischen [[Food and Drug Administration]] (FDA) zugelassene [[CXCR4]]-Hemmer, eine Zulassung für Europa besteht seit 2009.

== Geschichte ==
Plerixafor wurde zu Beginn der 1990er Jahre vom [[Johnson Matthey|Johnson Matthey Technology Centre]] auf Grund seiner anti-[[HIV]]-Wirksamkeit entdeckt.<ref name="pmid7913308">{{cite journal |author=De Clercq E, Yamamoto N, Pauwels R, ''et al.'' |date=1994-04 |title=Highly potent and selective inhibition of human immunodeficiency virus by the bicyclam derivative JM3100 |journal=[[Antimicrob. Agents Chemother.]] |volume=38 |issue=4 |pages=668–674 |pmid=7913308 |pmc=284523 |language=en}}</ref> Nach dem Einstieg von Johnson Matthey bei der neu gegründeten [[AnorMED Inc.]] wurde für Plerixafor zunächst ein Einsatz in der HIV-Therapie angestrebt. Plerixafor zeigte in klinischen Studien eine Wirksamkeit gegen X4-trope HIV-1-Stämme nach parenteraler Gabe.<ref name="Hendrix">Hendrix CW, Flexner C, ''et al.'': ''Pharmacokinetics and safety of AMD-3100, a novel antagonist of the CXCR-4 chemokine receptor, in human volunteers''. Antimicrob Agents Chemother. 2000 Jun;44(6):1667–1673, PMID 10817726.</ref> Auf Grund einer fehlenden oralen [[Bioverfügbarkeit]] des Arzneistoffs verbunden mit der daraus sich zwangsläufig ergebenden Notwendigkeit einer parenteralen Verabreichung, wurde der angestrebte Einsatz als HIV-Therapeutikum auf Grund geringer Marktchancen verworfen. Plerixafor wurde im Jahr 2003 in den USA der Status eines [[Orphan-Arzneimittel]]s verliehen. Im Dezember 2008 erfolgte die Zulassung des Plerixafor-Präparates ''Mozobil'' durch die amerikanische FDA,<ref>{{Webarchiv |url=http://www.genzyme.com/corp/media/GENZ%20PR-121508.asp |wayback=20091019133750 |text=FDA Approves Genzyme’s Mozobil}} (Pressemitteilung von Genzyme über die FDA-Zulassung von Mozobil vom 15. Dezember 2008).</ref> im Mai 2009 folgte die Zulassung in der EU.

== Chemie ==
=== Eigenschaften ===
Plerixafor ist eine stark basische chemische Verbindung mit acht protonierbaren [[Stickstoff]]atomen. Die Zyklamgruppen des Plerixafors sind in der Lage, stabile [[Komplex (Chemie)|Komplexe]] mit zweiwertigen [[Metallion]]en, insbesondere [[Zink]], [[Kupfer]] und [[Nickel]] sowie ferner auch mit [[Kobalt]] und [[Rhodium]] zu bilden. Unter physiologischen Bedingungen liegt Plerixafor auch als biologisch aktiver Zinkkomplex vor. Plerixafor kann somit als Prodrug seines Zinkkomplexes angesehen werden.<ref name="pmid9882699">{{cite journal |author=Esté JA, Cabrera C, De Clercq E, Struyf S, Van Damme J, Bridger G, Skerlj RT, Abrams MJ, Henson G, Gutierrez A, Clotet B, Schols D |date=1999-01 |title=Activity of different bicyclam derivatives against human immunodeficiency virus depends on their interaction with the CXCR4 chemokine receptor |journal=Mol. Pharmacol. |volume=55 |issue=1 |pages=67–73 |pmid=9882699 |language=en}}</ref>

=== Synthese ===
Die [[Synthese (Chemie)|Synthese]] von Plerixafor ist als ein mehrstufiger Prozess beschrieben.<ref>{{Patent| Land=WO| V-Nr=9312096| Code=A1| Typ=Patentanmeldung| Titel=Linked cyclic polyamines with activity against HIV| A-Datum=1992-12-16| V-Datum=1993-06-24| Anmelder=Johnson Matthey plc| Erfinder=Gary James Bridger et al}}</ref> Initial werden drei der vier Stickstoffatome des 1,4,8,11-Tetraazacyclotetradecans mit [[Tosylgruppe]]n geschützt. Das so entstandene Tristosyl-1,4,8,11-tetraazacyclotetradecan wird mit ''p''-[[Xylenglykol]] oder 1,4-Bis(Brommethyl)benzol in Gegenwart von [[Kaliumcarbonat]] in [[Acetonitril]] umgesetzt. Nach Abspaltung der Tosyl-[[Schutzgruppe]]n mittels [[Bromwasserstoffsäure]] kann Plerixafor als Octahydrobromid isoliert werden.

== Pharmakologie ==
=== Anwendungsgebiete ===
Plerixafor ist in Kombination mit [[G-CSF]] zur Freisetzung von Stammzellen aus dem Knochenmark in die Blutbahn zum Zweck der Stammzellisolierung für eine [[Stammzelltransplantation]] bei Patienten mit [[Multiples Myelom|Multiplem Myelom]] oder [[Non-Hodgkin-Lymphom]] zugelassen.<ref name="PI">{{Webarchiv |url=http://www.genzyme.com/corp/investors/Mozobil_PI.pdf |wayback=20090206171431 |text=US prescribing information von Mozobil}} (engl.).</ref> Das Arzneimittel wird [[subkutan]] (in das Unterhautfettgewebe) injiziert. Im Mai 2019 wurde die EU-Zulassung von ''Mozobil'' erweitert um die Behandlung zur Verbesserung der Mobilisation hämatopoetischer Stammzellen auch bei Kindern im Alter ab einem Jahr mit Lymphom oder soliden malignen Tumoren. Die Anwendung erfolgt – auch hier in Kombination mit G-CSF – präventiv oder nach nicht ausreichender Sammlung von Stammzellen.<ref>[https://ec.europa.eu/health/documents/community-register/html/h537.htm Eintrag EU/1/09/537] im Unionsregister; EU-Kommission, abgerufen am 21. Februar 2023.</ref>

Beim [[WHIM-Syndrom]] (Warzen-Hypogammaglobulinämie-Immundefizienz-Myelokathexis-Syndrom) besteht eine Mutation des CXRC4-Rezeptors, die zu einer Funktionssteigerung führt und dadurch die Freisetzung von weißen Blutkörperchen aus dem Knochenmark verhindert. In einer Studie konnte gezeigt werden, dass Plerixafor einen positiven Effekt auf das Krankheitsbild hat.<ref>{{Literatur |Autor=David H McDermott, Diana V Pastrana, Katherine R Calvo, Stefania Pittaluga, Daniel Velez |Titel=Plerixafor for the Treatment of WHIM Syndrome |Sammelwerk=New England Journal of Medicine |Band=380 |Nummer=2 |Datum=2019-01-10 |Seiten=163–170 |DOI=10.1056/NEJMoa1808575 |Sprache=en}}</ref> Eine Zulassung für die Behandlung des WHIM-Syndrom mit Plerixafor besteht außerhalb von Studien weder in den USA noch in Deutschland (Stand Februar 2023).

=== Wirkmechanismus ===
Plerixafor wirkt als [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]] auf den [[Chemokinrezeptor]] [[CXCR4]]. Dieser [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptor]] ist für die zielgerichtete Wanderung ([[Chemotaxis]]) von Stammzellen in Richtung höherer Konzentrationen des CXCR4-Liganden [[CXCL12]] in das Knochenmark verantwortlich. Die Blockade des Rezeptors geschieht durch Anbindung von Plerixafor an oberflächennahe Teile der Ligandenbindungstasche von CXCR4 unter Beteiligung der die Bindungstasche umgebenden Transmembrandomänen I, II, IV, VI und VII.<ref name="pmid18768385">{{cite journal |author=Wong RS, Bodart V, Metz M, Labrecque J, Bridger G, Fricker SP |date=2008-12 |title=Comparison of the potential multiple binding modes of bicyclam, monocylam, and noncyclam small-molecule CXC chemokine receptor 4 inhibitors |journal=Mol. Pharmacol. |volume=74 |issue=6 |pages=1485–1495 |doi=10.1124/mol.108.049775 |pmid=18768385 |language=en}}</ref> Auf diese Weise blockiert Plerixafor das für die Rezeptorakivierung essenzielle Anbinden des N-terminalen Teils von CXCL12 in die Ligandenbindungstasche. Nachfolgende [[Signaltransduktion]]svorgänge, die letztlich zu einer [[Zellmigration|Migration]] von CXCR4-positiven Stammzellen und [[Lymphozyten]] zu höheren CXCL12-Konzentrationen hin führen, werden unterbrochen.

Gleichfalls hemmt die Einschleusung von X4-tropen [[HI-Virus|HI-Viren]] in [[T-Zellen]]. Dies geschieht ebenfalls über die Blockade oberflächennaher [[Aminosäure]]reste von CXCR4, der wie der Chemokinrezeptor [[CCR5]] eine HIV-Corezeptorfunktion besitzt, und somit einer Blockade der Andockstellen für das HIV-[[Glykoprotein]] [[gp120]]. Eine arzneimittelrechtliche Zulassung für die Indikation HIV besteht jedoch nicht.

=== Kontraindikationen ===
Plerixafor sollte nicht bei Patienten mit einer [[Leukämie]] eingesetzt werden, da Plerixafor die Freisetzung von leukämischen Zellen fördern kann.<ref name="PI" />

=== Schwangerschaft ===
Im Tierexperiment ist Plerixafor [[teratogen]] und [[fetotoxisch]]. Daher sollte eine Schwangerschaft vor der Plerixaforanwendung ausgeschlossen werden.<ref name="PI" />

=== Nebenwirkungen ===
Die häufigsten Nebenwirkungen einer Plerixaforanwendung sind mit einer Häufigkeit von über 10 % Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Müdigkeit, Kopf- und Gelenkschmerzen sowie Reaktionen an der Injektionsstelle. Darüber hinaus sind Blutbildveränderungen mit einem Anstieg der [[Leukozyt]]enzahl und einer Verringerung der [[Thrombozyt]]enzahl und eine mögliche Mobilisierung von Tumorzellen aus dem Knochenmark zu erwarten. Tierversuche weisen darüber hinaus auf eine mögliche Gefahr einer [[Milzruptur]].<ref name="PI" />

=== Wechselwirkungen ===
Wechselwirkungen mit anderen Arzneistoffen sind derzeit noch nicht bekannt. Plerixafor ist kein Inhibitor des [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450]]-Enzymsystems.<ref name="PI" />

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Benzylamin]]
[[Kategorie:Stickstoffhaltiger gesättigter Heterocyclus]]
[[Kategorie:Orphan-Arzneimittel]]

Plerixafor - Versionsgeschichte

imported>Ulanwp: 4 fehlende Sprachparameter eingefügt; 2 leere Parameter entfernt; 6 Datumsparameter konvertiert