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'''Pharmakologische Chaperone''', auch '''Pharmacoperone''' genannt,<ref>G. Sposny: [http://www.laborjournal.de/rubric/archiv/stichwort/w_03_01.lasso ''Pharmacoperone.''] In: ''[[Laborjournal]].'' Ausgabe 1, 2003.</ref><ref name="PMID17878512">P. M. Conn, A. Ulloa-Aguirre u. a.: [http://pharmrev.aspetjournals.org/content/59/3/225.long ''G protein-coupled receptor trafficking in health and disease: lessons learned to prepare for therapeutic mutant rescue in vivo.''] In: ''[[Pharmacological reviews]].'' Band 59, Nummer 3, September 2007, S. 225–250, {{ISSN|0031-6997}}. {{DOI|10.1124/pr.59.3.2}}. PMID 17878512. (Review).</ref> sind organische Verbindungen, die als reversible [[Inhibitor]]en spezifisch an [[Proteinfaltung|ungefaltete]] [[Proteine]] binden und dadurch die Faltungsdynamik der Proteine in Richtung ihrer richtigen [[Konformation]] verschieben und diese stabilisieren.

== Beschreibung ==
Falsch gefaltete Proteine sind die Ursache für eine Vielzahl von Erkrankungen. Zu den [[Proteinfehlfaltungserkrankung]]en ({{enS|''protein misfolding diseases''}}) gehören beispielsweise die [[Amyloidose]]n, [[Mukoviszidose]], [[Amyotrophe Lateralsklerose]], [[Phenylketonurie]], [[Parkinson-Krankheit|Parkinson-]] und [[Alzheimer-Krankheit]].<ref name="manstein">D. Manstein: [http://www.mh-hannover.de/fileadmin/mhh/download/forschung/Forschungsbericht_2009/zentrum_biochemie/Institut_Biophysikalische_Chemie.pdf ''Forschungsbericht 2009.''] (PDF; 110 kB) Institut für Biophysikalische Chemie, S. 33.</ref> In den Zellen der betroffenen Patienten werden die fehlgefalteten Proteine im Rahmen der [[Proteinqualitätskontrolle]] im [[Endoplasmatisches Retikulum|endoplasmatischen Retikulum]] ausgesondert und im [[Proteasom]] zerlegt. Das Fehlen dieser Proteine, die beispielsweise als [[Enzym]]e, [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] oder [[Botenstoffe]] wichtige Funktionen in den Zellen übernehmen, führt zu den entsprechenden Krankheitsbildern. Die Ursachen für die Proteinfehlfaltungen sind vielschichtig. Sie reichen von [[Genmutation]]en in [[Exon]]s, die zu Veränderungen in der [[Aminosäuresequenz]], also der [[Primärstruktur]] des [[Genprodukt]]es führen, über Fehler bei der [[Transkription (Biologie)|Transkription]] oder der [[Translation (Biologie)|Translation]]. Diese Fehler haben unmittelbare Einflüsse auf die [[Sekundärstruktur|Sekundär-]] und [[Tertiärstruktur]], beziehungsweise auf die Proteinfaltungskinetik. Pharmakologische Chaperone können in den Vorgang der Proteinfaltung eingreifen und diesen positiv beeinflussen. Es handelt sich um kleine Moleküle (''[[small molecule]]s'') die als chemische Faltungshilfen dienen. Dadurch wird die Faltungsdynamik eines Proteins in Richtung seiner richtigen Konformation verschoben und stabilisiert. Mit der korrekten Tertiärstruktur wird die Proteinqualitätskontrolle im endoplasmatischen Retikulum „bestanden“<ref name="PMID19106170">S. Ishii, H. H. Chang u. a.: [http://jpet.aspetjournals.org/content/328/3/723.long ''Preclinical efficacy and safety of 1-deoxygalactonojirimycin in mice for Fabry disease.''] In: ''[[Journal of pharmacology and experimental therapeutics]].'' Band 328, Nummer 3, März 2009, S. 723–731, {{ISSN|1521-0103}}. {{DOI|10.1124/jpet.108.149054}}. PMID 19106170.</ref><ref name="PMID18381081">R. Hamanaka, T. Shinohara u. a.: ''Rescue of mutant alpha-galactosidase A in the endoplasmic reticulum by 1-deoxygalactonojirimycin leads to trafficking to lysosomes.'' In: ''[[Biochimica et biophysica acta]].'' Band 1782, Nummer 6, Juni 2008, S. 408–413, {{ISSN|0006-3002}}. {{DOI|10.1016/j.bbadis.2008.03.001}}. PMID 18381081.</ref> und das Protein kann an seinem Bestimmungsort seine Funktion erfüllen.

Von den pharmakologischen Chaperonen sind die [[chemisches Chaperon|chemischen Chaperone]] zu unterscheiden. Chemische Chaperone haben auf die Proteinstruktur einen unspezifischen Effekt. Sie verhindern beispielsweise die Proteinaggregation ungefalteter Proteine, indem sie die [[Löslichkeit]] erhöhen. Im Gegensatz dazu binden die pharmakologischen Chaperone spezifisch an ungefaltete Proteine – im Idealfall nur an einen Proteintyp – und stabilisieren die Struktur des Proteins.<ref>S. Vogelbein: [http://www.diss.fu-berlin.de/diss/receive/FUDISS_thesis_000000012980 ''Das Qualitätskontrollsystem in post-ER Kompartimenten eukaryotischer Zellen am Beispiel des Vasopressin-V2-Rezeptors.''] Dissertation, FU Berlin 2009, S. 21.</ref><ref name="PMID17100648">T. Arakawa, Y. Kita u. a.: ''Aggregation suppression of proteins by arginine during thermal unfolding.'' In: ''Protein and peptide letters.'' Band 13, Nummer 9, 2006, S. 921–927, {{ISSN|0929-8665}}. PMID 17100648.</ref>

Natürliche [[Chaperon (Protein)|Chaperone]] sind zelleigene Proteine, die den Faltungsprozess neu synthetisierter Proteine unterstützen. Bei einer [[Überexpression]] können Ansammlungen teilweise fehlgefalteter Proteine entstehen, die als [[Proteinaggregat]]e bezeichnet werden.

== Beispiele ==

[[Datei:5,6,7,8-Tetrahydrobiopterin.svg|miniatur|Die Strukturformel von Sapropterin]]
* [[Sapropterin]] ist zur Behandlung der Phenylketonurie (PKU) zugelassen. Ursache für die Erkrankung sind Mutationen im ''PAH''-Gen, das für das Enzym [[Phenylalaninhydroxylase]] [[Genetischer Code|kodiert]]. Sapropterin stabilisiert als pharmakologisches Chaperon die Faltung einer Reihe von Mutationsvarianten der Phenylalaninhydroxylase.<ref name="manstein" /><ref name="PMID20667834">S. W. Gersting, M. Staudigl u. a.: ''Activation of phenylalanine hydroxylase induces positive cooperativity toward the natural cofactor.'' In: ''[[The Journal of biological chemistry]].'' Band 285, Nummer 40, Oktober 2010, S. 30686–30697, {{ISSN|1083-351X}}. {{DOI|10.1074/jbc.M110.124016}}. PMID 20667834. {{PMC|2945563}}.</ref> Etwa 30 bis 50 % der PKU-Patienten sprechen auf Sapropterin an.<ref>B. Wick-Urban: [http://www.pharmazeutische-zeitung.de/index.php?id=2883 ''Trotz Ketonurie normal essen.''] In: ''Pharmazeutische Zeitung Online'' 15, 2007.</ref> Sapropterin wurde im Dezember 2007 in den Vereinigten Staaten und im April 2009 in der Europäischen Union als erstes pharmakologisches Chaperon [[Arzneimittelzulassung|zur Behandlung zugelassen]].<ref>LMU München: [http://www.klinikum.uni-muenchen.de/Kinderklinik-und-Kinderpoliklinik-im-Dr-von-Haunerschen-Kinderspital/Molekulare-Paediatrie/de/dieabteilung/index.html ''Molekulare Pädiatrie – Genetische Erkrankungen mit Proteinfaltung.''] Abgerufen am 14. Oktober 2011.</ref>

[[Datei:1-Deoxygalactonojirimycin 2.svg|miniatur|Die Strukturformel von Migalastat]]
* Der [[Iminozucker]] [[1-Desoxygalactonojirimycin]] (DGJ, [[internationaler Freiname]] ''Migalastat'') ist ein pharmakologisches Chaperon. Es ist ein [[Analogon (Chemie)|Analogon]] der terminalen Galactose von Gb3 und ein reversibler Inhibitor der α-Galactosidase A.<ref name="PMID10866822">N. Asano, S. Ishii u. a.: ''In vitro inhibition and intracellular enhancement of lysosomal alpha-galactosidase A activity in Fabry lymphoblasts by 1-deoxygalactonojirimycin and its derivatives.'' In: ''[[European Journal of Biochemistry]].'' Band 267, Nummer 13, Juli 2000, S. 4179–4186, {{ISSN|0014-2956}}. PMID 10866822.</ref> In einer Vielzahl von präklinischen Versuchen konnte gezeigt werden, dass Migalastat in der Lage ist, die Aktivität mutierter Varianten der α-Galactosidase A zu erhöhen.<ref name="cordell">S. Biastoff, B. Dräger: ''Calystegines.'' In: G. A. Cordell (Hrsg.): ''The Alkaloids: Chemistry and Biology.'' S. 91. {{Google Buch|BuchID=_4BLb_xWVrgC|Seite=91}}</ref> Als kleines Molekül hat Migalastat eine sehr breite Bioverteilung im Organismus und kann beispielsweise das Zentralnervensystem erreichen und die [[Blut-Hirn-Schranke]] überwinden.<ref name="PMID21138548">G. Andreotti, M. R. Guarracino u. a.: ''Prediction of the responsiveness to pharmacological chaperones: lysosomal human alpha-galactosidase, a case of study.'' In: ''Orphanet Journal of Rare Diseases.'' Band 5, 2010, S. 36, {{ISSN|1750-1172}}. {{DOI|10.1186/1750-1172-5-36}}. PMID 21138548. {{PMC|3016270}}. ([[Open Access]]).</ref> Darüber hinaus ist es [[peroral|oral]] verfügbar.<ref name="PMID19773742">R. Khanna, R. Soska u. a.: ''The pharmacological chaperone 1-deoxygalactonojirimycin reduces tissue globotriaosylceramide levels in a mouse model of Fabry disease.'' In: ''Molecular therapy.'' Band 18, Nummer 1, Januar 2010, S. 23–33, {{ISSN|1525-0024}}. {{DOI|10.1038/mt.2009.220}}. PMID 19773742. {{PMC|2839206}}.</ref> Migalastat befindet sich derzeit in der klinischen Phase III zur Erprobung der Wirksamkeit bei Patienten mit [[Morbus Fabry]].<ref name="ct">{{Clinicaltrials|ID=NCT00925301|Name=Study of the Effects of Oral AT1001 (Migalastat Hydrochloride) in Patients With Fabry Disease|Phase=III}}</ref>

[[Datei:Tafamidis.svg|miniatur|Die Strukturformel von Tafamidis]]
* [[Tafamidis]] (Handelsname ''Vyndaqel'') ist ein pharmakologisches Chaperon zur Behandlung der [[Transthyretin]]-[[Amyloidose]] (ATTR). Das Protein Transthyretin liegt im Blut vor allem als [[Tetramer]] vor, das jedoch in Monomere zerfallen kann, die anfällig für Fehlfaltung sind. Bestimmte Mutationen des Transthyretin-Gens können diese Anfälligkeit verstärken. Tafamidis stabilisiert das Transthyretin-Tetramer durch Bindung an dessen Thyroxin-Bindungsstellen. Dadurch wird die Entstehung von [[Amyloidose|Amyloid]]en verlangsamt, deren Ablagerung im Gewebe für die krankheitsbedingten Folgeschäden der ATTR verantwortlich ist.<ref name=Coelho2016>{{Literatur | Autor=Teresa Coelho, Giampaolo Merlini, Christine E Bulawa, James A Fleming, Daniel P Judge, Jeffery W Kelly, Mathew S Maurer, Violaine Planté-Bordeneuve, Richard Labaudinière, Rajiv Mundayat, Steve Riley, Ilise Lombardo, Pedro Huertas | Titel= Mechanism of Action and Clinical Application of Tafamidis in Hereditary Transthyretin Amyloidosis | Sammelwerk=Neurol Ther | Band=5 | Nummer=1 | Datum=2016 | Seiten=1-25 | DOI=10.1007/s40120-016-0040-x | PMID=26894299 | PMC=4919130}}</ref> Tafamidis ist in der EU zugelassen zur Behandlung der ATTR mit [[Kardiomyopathie]] (ATTR-CM) oder mit [[Polyneuropathie]] (ATTR-PN). Es kann sowohl bei genetisch bedingten Formen der ATTR wie der [[Familiäre Amyloidpolyneuropathie Typ I|familiären Amyloidpolyneuropathie Typ I]] als auch bei [[Wildtyp]]-ATTR eingesetzt werden.<ref name=fachinfo20>{{Internetquelle |url=https://www.pfizer.de/sites/default/files/FI-13567.pdf|titel=Fachinformation Tafamidis-Meglumin 20 mg Weichkapseln, Stand Oktober 2020|abruf=2021-06-02}}</ref><ref name=fachinfo61>{{Internetquelle |url=https://www.pfizer.de/sites/default/files/FI-22926.pdf|titel=Fachinformation Tafamidis 61 mg Weichkapseln, Stand Oktober 2020|abruf=2021-06-02}}</ref>

Pharmakologische Chaperone könnten auch eine zukünftige Behandlungsmöglichkeit von Krankheiten durch Proteinaggregate wie der Alzheimer-Krankheit werden.<ref name="PMID21073430">S. K. Dash: ''Future targeted disease modifying drugs for Alzheimer's disease.'' In: ''Recent patents on CNS drug discovery.'' Band 6, Nummer 1, Januar 2011, S. 65–76, {{ISSN|1574-8898}}. PMID 21073430. (Review).</ref><ref>[http://www.news-medical.net/news/20100507/95/German.aspx ''ADDF awards $210,300 to Amicus Therapeutics to evaluate PCs for treating Alzheimer's disease.''] In: ''news-medical.net'' Vom 7. Mai 2010</ref>

== Weiterführende Literatur ==
* P. M. Conn, J. A. Janovick: ''Pharmacoperone identification for therapeutic rescue of misfolded mutant proteins.'' In: ''Frontiers in endocrinology.'' Band 2, Nummer 6, März 2011, {{ISSN|1664-2392}}. {{DOI|10.3389/fendo.2011.00006}}. PMID 21633718. {{PMC|3103854}}.
* J. M. Benito, J. M. García Fernández, C. Ortiz Mellet: ''Pharmacological chaperone therapy for Gaucher disease: a patent review.'' In: ''[[Expert Opinion on Therapeutic Patents]].'' Band 21, Nummer 6, Juni 2011, S. 885–903, {{ISSN|1744-7674}}. {{DOI|10.1517/13543776.2011.569162}}. PMID 21457079 (Review).
* J. A. Janovick, B. S. Park, P. M. Conn: ''Therapeutic rescue of misfolded mutants: validation of primary high throughput screens for identification of pharmacoperone drugs.'' In: ''[[PLOS ONE]].'' Band 6, Nummer 7, 2011, S. e22784, {{ISSN|1932-6203}}. {{DOI|10.1371/journal.pone.0022784}}. PMID 21818389. {{PMC|3144936}} ([[Open Access]]).
* R. S. Rajan, K. Tsumoto u. a.: ''Chemical and pharmacological chaperones: application for recombinant protein production and protein folding diseases.'' In: ''[[Current Medicinal Chemistry]].'' Band 18, Nummer 1, 2011, S. 1–15, {{ISSN|1875-533X}}. PMID 21110818 (Review).
* S. K. Kalia, L. V. Kalia, P. J. McLean: ''Molecular chaperones as rational drug targets for Parkinson's disease therapeutics.'' In: ''[[CNS & Neurological Disorders – Drug Targets]].'' Band 9, Nummer 6, Dezember 2010, S. 741–753, {{ISSN|1996-3181}}. PMID 20942788 (Review).
* Y. O. Ali, B. M. Kitay, R. G. Zhai: ''Dealing with misfolded proteins: examining the neuroprotective role of molecular chaperones in neurodegeneration.'' In: ''[[Molecules]].'' Band 15, Nummer 10, 2010, S. 6859–6887, {{DOI|10.3390/molecules15106859}}. PMID 20938400. {{PMC|3133442}} (Review).
* J. A. Janovick, A. Patny u. a.: ''Molecular mechanism of action of pharmacoperone rescue of misrouted GPCR mutants: the GnRH receptor.'' In: ''Molecular endocrinology.'' Band 23, Nummer 2, Februar 2009, S. 157–168, {{ISSN|0888-8809}}. {{DOI|10.1210/me.2008-0384}}. PMID 19095769. {{PMC|2646616}}.
* D. Williams, L. A. Devi: ''Escorts take the lead molecular chaperones as therapeutic targets.'' In: ''Progress in molecular biology and translational science.'' Band 91, 2010, S. 121–149, {{ISSN|1877-1173}}. {{DOI|10.1016/S1877-1173(10)91005-3}}. PMID 20691961. {{PMC|3125676}} (Review).
* M. A. Babizhayev: ''Designation of imidazole-containing dipeptides as pharmacological chaperones.'' In: ''[[Human & Experimental Toxicology]].'' Band 30, Nummer 7, Juli 2011, S. 736–761, {{ISSN|1477-0903}}. {{DOI|10.1177/0960327110377526}}. PMID 20656726 (Review).
* D. P. Germain, J. Q. Fan: ''Pharmacological chaperone therapy by active-site-specific chaperones in Fabry disease: in vitro and preclinical studies.'' In: ''[[International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics]].'' Band 47 Suppl 1, 2009, S. S111–S117, {{ISSN|0946-1965}}. PMID 20040321 (Review).
* G. Parenti: ''Treating lysosomal storage diseases with pharmacological chaperones: from concept to clinics.'' In: ''EMBO molecular medicine.'' Band 1, Nummer 5, August 2009, S. 268–279, {{ISSN|1757-4684}}. {{DOI|10.1002/emmm.200900036}}. PMID 20049730 (Review).
* T. K. Chaudhuri, S. Paul: ''Protein-misfolding diseases and chaperone-based therapeutic approaches.'' In: ''The [[FEBS Journal]].'' Band 273, Nummer 7, April 2006, S. 1331–1349, {{ISSN|1742-464X}}. {{DOI|10.1111/j.1742-4658.2006.05181.x}}. PMID 16689923 (Review).

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Wirkstoffgruppe]]
[[Kategorie:Enzyminhibitor]]

Pharmakologisches Chaperon - Versionsgeschichte

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