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{{Infobox Protein
| Name =
| Bild =
| Bild_legende = 
| PDB = 
|EC-Nummer=3.4.-.-
|Kategorie=Hydrolase
|Reaktionsart=hydrolytische Spaltung
|Substrat=Peptide
|Produkte=Peptide, Aminosäuren
| Homolog_fam =
| Taxon =
| Taxon_Ausnahme =
}}'''Peptidasen''' (Kurzform von Peptidbindungshydrolasen) sind [[Enzym]]e, die [[Protein]]e oder [[Peptid]]e spalten können. Dabei [[Katalysator|katalysieren]] sie die [[Hydrolyse]] von [[Peptidbindung]]en. Peptidasen werden häufig auch, insbesondere wenn größere Proteine gespalten werden, als '''Proteasen''', '''Proteinasen''' oder '''proteolytische Enzyme''' bezeichnet.
[[Datei:Catalytic triad of TEV protease.png|mini|350px|3D-Darstellung des [[Katalysator|katalytischen]] Zentrums der [[Viren|viralen]] TEV-Protease (''Tobacco Etch Virus nuclear-inclusion-a endopeptidase'') mit gebundenem [[Protein]]substrat (schwarz). Drei funktional unterschiedliche [[Aminosäure]]reste (rot) – die [[katalytische Triade]] – stehen im Vordergrund: Asparaginsäure („Acid“ = sauer), Histidin („Base“ = basisch) und Cystein („Nuc“ = nukleophil).<ref>Thomas Shafee: ''Evolvability of a viral protease: experimental evolution of catalysis, robustness and specificity''. Dissertation, University of Cambridge, 2014 [https://www.repository.cam.ac.uk/handle/1810/245207 (PDF)].</ref>]]
== Vorkommen, Funktion und Anwendung ==
Peptidasen sind ubiquitär, d. h., sie kommen in allen [[Gewebe (Biologie)|Geweben]] und [[Zelle (Biologie)|Zellen]] aller [[Organismus|Organismen]] vor. Man unterscheidet ''intrazelluläre'' und ''extrazelluläre'' Peptidasen.

Intrazelluläre Peptidasen übernehmen in zahlreichen [[Zellkompartiment]]en verschiedenste Aufgaben. So beteiligen sie sich an der [[posttranslational]]en Regulation des Proteingehalts der Zelle:
* Proteine, so auch Peptidasen selbst, werden nach ihrer Herstellung (''siehe'' [[Proteinbiosynthese]]) durch Abspaltung von Peptidfragmenten ([[limitierte Proteolyse]]) in den aktiven Zustand überführt.
* Signalpeptide, die sicherstellen, dass frisch synthetisierte Proteine ihren richtigen Bestimmungsort erreichen, werden durch ''[[Signalpeptidase]]n'' abgespalten.
* Peptidasen sind am Abbau von [[Antigen]]en beteiligt, wobei ein großer, aus mehreren Untereinheiten bestehender Peptidasekomplex, das ''[[Proteasom]]'', beteiligt ist.
* Werden Proteine nicht mehr gebraucht oder sind sie beschädigt, werden sie von Peptidasen in den [[Lysosom]]en abgebaut. Alle [[Eukaryoten|eukaryotischen]] Zellen haben zusätzlich ein [[Adenosintriphosphat|ATP]]-abhängiges [[Proteolyse|proteolytisches]] System, das im [[Cytosol]] lokalisiert ist.

Extrazellulär abgegebene Peptidasen findet man bei tierischen Organismen vor allem im [[Verdauung]]strakt, wo sie die hydrolytische Spaltung von [[Nahrungsmittel]]n katalysieren. Sie werden aber auch in anderen extrazellulären [[Flüssigkeit]]en gefunden, wo sie zum Teil hoch spezifische Aufgaben übernehmen, wie zum Beispiel die Peptidasen des [[Blutgerinnung]]ssystems, des [[Komplementsystem]]s und des [[Fibrin|fibrinolytischen Systems]].

Durch [[Peptidaseinhibitor]]en, niedermolekulare Substanzen wie z. B. den Blutgerinnungshemmer [[Rivaroxaban]], [[Pepstatin]], [[Iodacetat]] oder [[Phenanthrolin]] lassen sich Peptidasen in ihrer Funktion hemmen.

Peptidasen und andere [[Enzym]]e können auch in [[Reinigungsmittel]]n zur Zersetzung von Verschmutzungen und daher zur Steigerung der Wirksamkeit dieser Produkte enthalten sein.<ref>{{Literatur |Autor=Carlos López-Otín, Judith S. Bond |Titel=Proteases: Multifunctional Enzymes in Life and Disease |Sammelwerk=Journal of Biological Chemistry |Band=283 |Nummer=45 |Datum=2008-11 |DOI=10.1074/jbc.R800035200 |PMC=2576539 |PMID=18650443 |Seiten=30433–30437 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0021925820646142 |Abruf=2022-10-02}}</ref> Einen proteolytischen Wirkstoff zur Fermenttherapie schlecht heilender Wunden enthielt die Heilsalbe ''Ulcrurisan''.<ref>''Ulcrurisan.'' In: ''Münchener Medizinische Wochenschrift.'' Band 95, Nr. 1, 2. Januar 1953, S. XXXV (Anzeige der chemischen Fabrik Bavaria München-[[Gräfelfing]]).</ref>

== Bedeutung der Peptidasen bei der Tumorbildung ==
Peptidasen spielen eine wichtige Rolle bei der [[Metastase|Metastasierung]] bösartiger ([[Malignität|maligner]]) [[Tumor]]en. Für die Entstehung von Metastasen bösartiger solider Tumoren ist es notwendig, dass Tumorzellen die [[Basalmembran]], bestehend aus [[Kollagen]] (Typ IV), [[Laminin]] und [[Heparansulfat|Heparinsulfatproteoglykanen]], durchwandern. Für deren Überwindung spielen Peptidasen wie die [[Serinproteinase]]n, [[Cathepsin]]-Proteinasen und [[Metalloprotease|Matrixmetalloproteinasen]] eine essentielle Rolle.

== Klassifikation von Peptidasen ==
=== EC-Nomenklatur ===
Peptidasen werden, wie alle anderen Enzyme auch, mit Hilfe der so genannten [[EC-Nummer|EC-Systematik]] in Gruppen eingeteilt. Peptidasen gehören zur Klasse 3 der [[Hydrolase]]n und bilden dort die Unterklasse 3.4. Diese ist wiederum in 14 Unter-Unterklassen unterteilt. Grundlage dieser [[Nomenklatur]] ist die Art der katalysierten Reaktion sowie des aktiven Zentrums.<br />
 <br />
{| class="wikitable float-right"
|- class="hintergrundfarbe5"
|'''Unter-Unterklasse'''
|'''Peptidase-Typ'''
|'''Anzahl der Einträge'''
|-
|3.4.11
|Aminopeptidasen
|20
|-
|3.4.13
|Dipeptidasen
|11
|-
|3.4.14
|Dipeptidyl-Peptidasen
|8
|-
|3.4.15
|Peptidyl-Dipeptidasen
|3
|-
|3.4.16
|Serin-Carboxypeptidasen
|4
|-
|3.4.17
|Metallocarboxypeptidasen
|19
|-
|3.4.18
|Cystein-Carboxypeptidasen
|1
|-
|3.4.19
|Omegapeptidasen
|11
|-
|3.4.21
|Serin-Endopeptidasen
|77
|-
|3.4.22
|Cystein-Endopeptidasen
|28
|-
|3.4.23
|Aspartat-Endopeptidasen
|34
|-
|3.4.24
|Metalloendopeptidasen
|70
|-
|3.4.25
|Threonin-Endopeptidasen
|1
|-
|3.4.99
|Endopeptidasen unbekannten Typs
|0
|-
| 
|'''Gesamtanzahl'''
|'''287'''
|-
|} 
[[Datei:Peptidase actions.png|mini|Typen von Peptidasen]]
=== Art der katalysierten proteolytischen Reaktion ===
Da Enzyme unterschiedlichste chemische Reaktionen katalysieren können, ist es folgerichtig sinnvoll, sie anhand dieser Reaktionen zu klassifizieren. Eine erste Einteilung der Peptidasen unter [[Enzymologie|enzymologischen]] Gesichtspunkten ist die in [[Exopeptidase]]n und [[Endopeptidase]]n.

Exopeptidasen spalten die [[Polypeptid]]kette von den Enden her. Diejenigen, die am [[N-Terminus]] agieren, werden je nach abgespaltenem Fragment als [[Aminopeptidase]]n (Abspaltung einer einzelnen [[Aminosäure]]), Dipeptidyl-Peptidasen (Freisetzung eines [[Dipeptid]]s) oder Tripeptidyl-Peptidasen (Freisetzung eines [[Tripeptid]]s) bezeichnet. Am [[C-Terminus]] agierende Exopeptidasen setzen einzelne Aminosäuren ([[Carboxypeptidase]]n) oder Dipeptide (Peptidyl-Dipeptidasen) frei. Darüber hinaus gibt es Exopeptidasen, die spezifisch Dipeptide spalten (Dipeptidasen) oder endständige [[Substitutionsreaktion|substituierte]], [[Zyklisierung|zyklisierte]] oder über [[Isopeptidbindung]]en verknüpfte Aminosäuren entfernen können (Omega-Peptidasen).

Endopeptidasen spalten meist an sehr spezifischen Stellen innerhalb der Polypeptidkette. Eine zufriedenstellende Klassifizierung anhand der Spezifität ist nicht möglich. Deshalb erfolgt hier die Unterteilung auf Basis des aktiven Zentrums (''siehe unten''). Die Länge der zu spaltenden Polypeptidkette kann bei Endopeptidasen in einem weiten Bereich variieren. Meist sind Proteine die [[Substrat (Biochemie)|Substrate]]. Es gibt jedoch auch eine Untergruppe von Endopeptidasen, die Oligopeptidasen, die auf kürzere Peptide spezialisiert sind.

=== Art des aktiven Zentrums (MEROPS) ===
Die Unterteilung der Peptidasen nach dem EC-System weist Schwächen auf. So werden die zahlreichen Endopeptidasen durch nur sechs Unter-Unterklassen repräsentiert. Verschiedenartige Peptidasen finden sich dabei in der gleichen Gruppe wieder. Der gravierendste Nachteil ist jedoch, dass strukturelle, [[Evolution|evolutionäre]] Gemeinsamkeiten zwischen den einzelnen Enzymen nicht beachtet werden.

Dazu wurde 1993 von Neil D. Rawlings und Alan J. Barett ein neues Klassifikationsschema, genannt MEROPS, eingeführt, das strukturelle Aspekte sowie evolutionäre Verwandtschaftsbeziehungen auf Basis der [[Primärstruktur|Aminosäuresequenz]] berücksichtigt.

Peptidasen haben, wie alle Enzyme, ein aktives Zentrum, das die jeweilige Reaktion – in diesem Fall die Hydrolyse von Peptidbindungen – ermöglicht. Innerhalb dieser Zentren sind einige bzw. Gruppen von Aminosäuren von entscheidender Bedeutung für die Funktionalität. Daher werden Peptidasen in der [[MEROPS]]-Datenbank anhand der chemischen Beschaffenheit ihrer katalytischen, aktiven Zentren in sechs Gruppen klassifiziert (''siehe nachfolgende Tabelle''):

{|
|- class="hintergrundfarbe5"
|'''Funktionelle Aminosäure bzw. aktives Zentrum'''
|'''Hauptartikel'''
|'''Beispiel'''
|'''[[Inhibitor]]'''
|-
|A [[Asparaginsäure]]
|[[Aspartylproteasen]]
|[[Pepsin]], [[Chymosin]], [[Cathepsin E]]
|[[Pepstatin]]
|-
|C [[Cystein]]
|[[Cysteinproteasen]]
|[[Papain]], [[Cathepsin K]], [[Caspase]], [[Calpain]]
|[[Iodacetat]], [[Iodacetamid]], Z-Phe-Phe-diazomethylketon<ref>{{Toter Link | url=http://www.uni-marburg.de/fb20/physiolchemie/downloads/proteom07.pdf}} (PDF)</ref>
|-
|G [[Glutaminsäure]]
|
|[[Scytalidoglutamische Peptidase]]
|[[1,2-Epoxy-3-(p-nitrophenoxy)propan]] ([[EPNP]])
|-
|M Metallo ([[Metallkomplex]])
|[[Metalloproteasen]]
|[[Thermolysin]], [[Kollagenasen]] (bei Wirbeltieren), [[Carboxypeptidase|Carboxypeptidase A u. B]]
|[[Ethylendiamintetraacetat|EDTA]], [[1,10-Phenanthrolin]]
|-
|S [[Serin]]
|[[Serinproteasen]]
|[[Chymotrypsin]], [[Plasmin]], [[Thrombin]], [[Trypsin]], [[Granzyme]], [[Kallikrein]]
|[[(4-Amidinophenyl)-methansulfonylfluorid|APMSF]], [[PMSF]], [[AEBSF]], [[Aprotinin]], [[Diisopropylfluorphosphat]], [[α-1-Antitrypsin]]
|-
|T [[Threonin]]
|[[Threonylproteasen]]
|[[Proteasom]]
|(Lactacystin)
|-
|U Unbekannt
|
|[[gpr-Endopeptidase]], [[Prepilin Typ IV Peptidase]]
|keiner der oben genannten
|-
|}

== Peptidasen in der Übersicht ==
[[Akrosin]], [[Aminopeptidase B]], [[Bromelain]], [[Calpain I]], [[Carboxypeptidase A]], [[Cathepsin A]], [[Cathepsin B]], [[Cathepsin D]], [[Cathepsin E]], [[Cathepsin K]], [[Chymotrypsin]], [[Collagenase]], [[Dipeptidylpeptidase 4]], [[Dispase]], [[Elastase]], [[Faktor IIa]], [[Faktor Xa]], [[Ficain|Ficin]], [[gpr-Endopeptidase]], [[HIV-Protease]], [[Kallikrein]], Kex2, [[MBTPS1]], [[Papain]], [[Pepsin]], [[Plasmin]], [[Prepilin Typ IV Peptidase]], [[Prolyl-Oligopeptidase]], [[Proteinase K]], [[Proteasom]], [[Renin]], Sekretasen ([[Alpha-Sekretasen|Alpha-]], [[Beta-Sekretase|Beta-]] und [[Gamma-Sekretase]]), SUMO Protease, [[Thermolysin]], [[Thrombin]], TEV Protease, [[Trypsin]], [[Urokinase]]

== Inhibitoren ==
Die Peptidaseaktivität kann durch spezifische, körpereigene Inhibitoren, genannt auch [[Proteaseinhibitoren]], gehemmt werden. Ein Beispiel ist die [[Serpine|Serpin]]-[[Proteinfamilie|Superfamilie]] mit [[Α-1-Antitrypsin|Alpha-1-Antitrypsin]] und [[Alpha-1-Antichymotrypsin]], die den Körper vor übermäßigen Wirkungen seiner eigenen entzündungsfördernden Peptidasen schützen. Zur Serpinfamilie gehören auch Neuroserpin<ref>V. Gupta et al.: [https://link.springer.com/article/10.1007/s00018-022-04185-6 ''Neuroserpin, a crucial regulator for axogenesis, synaptic modelling and cell–cell interactions in the pathophysiology of neurological disease''] in ''Cellular and Molecular Life Sciences'' (2022) Band 79 S. 172</ref> und Protease nexin-1,<ref>Denis Monard: ''Cell-derived proteases and protease inhibitors as regulators of neurite outgrowth''. In: ''Trends in Neurochemistry'' Band 11, Ausgabe 12, 1988, S. 541–544, {{DOI|10.1016/0166-2236(88)90182-8}}.</ref> die im zentralen Nervensystem neuroprotektiv wirken.

Der [[C1-Esterase-Inhibitor]], schützt vor übermäßiger Aktivierung des [[Komplementsystem]]s, [[Antithrombin III]] vor übermäßiger [[Hämostase|Blutgerinnung]]. Der [[Plasminogen-Aktivator-Inhibitor|Plasminogen-Aktivator-Inhibitor-1]] hemmt die [[Fibrinolyse]] und schützt damit vor unzureichender Blutgerinnung. Zu den natürlichen Peptidaseinhibitoren gehört auch die Familie der [[Lipocaline]], die bei der [[Zellproliferation]] und [[Differenzierung (Biologie)|Zelldifferenzierung]] eine Rolle spielen. Es wurde festgestellt, dass an Lipocalin gebundene [[Lipophilie|lipophile]] [[Ligand]]en tumorale Peptidasen hemmen können.

Synthetische Peptidaseinhibitoren werden in der [[Antiretrovirale Therapie|antiretroviralen Therapie]] eingesetzt. Einige [[Viren]], darunter [[HIV]], sind in ihrem Vermehrungszyklus auf Peptidasen angewiesen. Daher werden Peptidaseinhibitoren als antivirale Therapeutika entwickelt.<ref>{{Literatur |Autor=Xose S. Puente, Carlos López-Otín |Titel=A Genomic Analysis of Rat Proteases and Protease Inhibitors |Sammelwerk=Genome Research |Band=14 |Nummer=4 |Datum=2004-04-14 |DOI=10.1101/gr.1946304 |PMC=383305 |PMID=15060002}}</ref>

== Siehe auch ==
* [[Azocaseintest]]
* [[Renin-Angiotensin-Aldosteron-System]]

== Literatur ==
* P. M. de Souza, M. L. Bittencourt, C. C. Caprara, M. de Freitas, R. P. de Almeida, D. Silveira, Y. M. Fonseca, E. X. Ferreira Filho, A. Pessoa Junior, P. O. Magalhães: ''A biotechnology perspective of fungal proteases.'' In: ''Brazilian journal of microbiology : [publication of the Brazilian Society for Microbiology].'' Band 46, Nummer 2, Juni 2015, S. 337–346, {{DOI|10.1590/S1517-838246220140359}}, PMID 26273247, {{PMC|4507524}}.

== Weblinks ==
* [https://www.ebi.ac.uk/merops/ MEROPS - the peptidase database] (englisch)

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Peptidase| ]]
[[Kategorie:Hydrolase]]

Peptidasen - Versionsgeschichte

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