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{{Infobox Protein
| Name =
| Bild = Parathormon 1BWX.png
| Bild_legende = Bänder-/Stäbchenmodell von Aminosäuren 1-34 des PTH nach {{PDB|1BWX}}
| PDB = {{PDB2|1bwx}}, {{PDB2|1et1}}, {{PDB2|1fvy}}, {{PDB2|1hph}}, {{PDB2|1hpy}}, {{PDB2|1zwa}}, {{PDB2|1zwb}}, {{PDB2|1zwc}}, {{PDB2|1zwd}}, {{PDB2|1zwe}}, {{PDB2|1zwf}}, {{PDB2|1zwg}}
| Groesse = 84 Aminosäuren
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| Precursor = (115 Aminosäuren)
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}}
}}

'''Parathormon''', abgekürzt '''PTH''' (von {{enS|parathyroid hormone}}), auch '''Parathyrin''' oder '''Nebenschilddrüsenhormon''', heißt das in den Hauptzellen der [[Nebenschilddrüse]]n (''Glandulae parathyroideae'') gebildete [[Peptidhormon]] aus 84 [[Aminosäuren]].<ref>{{UniProt|P01270}}</ref> Parathormon ist das wichtigste [[Hormon]] für die Regelung einer ausreichenden [[Calcium]]-Konzentration im [[Blutplasma]] zur Wahrung der [[Calciumhomöostase]] in den Körpergeweben. Es veranlasst einerseits die Mobilisierung von in [[Knochen]] gebundenem Calcium und drosselt andererseits die Calciumausscheidung über die [[Nieren]]. Ein Absinken des Calcium-Blutspiegels führt zu vermehrter [[Endokrine Drüse|Sekretion]] von Parathormon. Für eine überhohe Bildung von PTH ([[Hyperparathyreoidismus]]) kommen verschiedene Ursachen infrage. Ebenso kann eine zu niedrige PTH-Bildung ([[Hypoparathyreoidismus]]) verschiedene Ursachen haben, beispielsweise auch Veränderungen im ''PTH''-Gen.

== Entdeckung ==
Im ersten Viertel des 20. Jahrhunderts waren die [[Physiologie|Physiologen]] zu der Erkenntnis gekommen, dass viele Drüsen des menschlichen und tierischen Organismus Stoffe im Körper abgeben, die für die Funktion der Lebewesen wesentlich sind, die [[Hormon]]e. Zu diesen [[Endokrine Drüse|endokrinen Drüsen]] gehören die neben der Schilddrüse gelegenen sogenannten [[Epithelkörperchen]], die auch als Nebenschilddrüsen (''Glandulae parathyroideae'') bezeichnet werden. Das in deren Hauptzellen gebildete parathyreoidale Hormon (PTH) wird auch ''Parathormon'' genannt.

== Isolierung und Primärstruktur ==
Der kanadische Biochemiker [[James Bertram Collip]], im Jahre 1924 an der [[University of Alberta]] in Edmonton tätig, sammelte Drüsen von männlichen kastrierten Rindern (d. h. Ochsen) aus einem Schlachthaus. Er extrahierte die Organe mit 5%iger wässriger Salzsäure. Der Extrakt wurde mit verdünnter Natronlauge behandelt, bis ein schwach alkalischer pH-Wert von 8 erreicht wurde. Daraus ergab sich, dass das Hormon der Nebenschilddrüse ein Protein sein musste. Es zeigte das charakteristische Phänomen des [[isoelektrischer Punkt|isoelektrischen Punktes]]. In Tierversuchen wurde der Extrakt an Hunden getestet, deren Nebenschilddrüsen entfernt worden waren, und die daher das Krankheitsbild einer [[Tetanie]] zeigten. Wurde der Extrakt an diese Versuchstiere verabreicht, so verschwand die Tetanie. Damit war bewiesen, dass die Nebenschilddrüse ein hochaktives Hormon mit Proteinstruktur ausschüttet. Es sollte den Namen ''Parathyrin'' bekommen, weil es von den ''Glandulae parathyroideae'' sezerniert wird.
Der Name Parathyrin war bereits von dem englischen Physiologen [[Edward Albert Sharpey-Schafer]] für den zunächst hypothetischen Stoff vorgesehen. Im Jahr 1924 war jedoch dieser Name in USA urheberrechtlich geschützt für ein anderes Handelsprodukt. Daher nannte es Collip ''Parathyroid Hormone'' (PTH).<ref>J. B. Collip: ''The Extraction of a Parathyroid Hormone which will prevent or control Parathyroid Tetany and which regulates the level of Blood Calcium'', In: Journal of Biological Chemistry. Band 63, 1925, 395-438. https://www.jbc.org/content/63/2/395.full.pdf</ref>

Um die Struktur des Proteins aufzuklären, mussten verbesserte Methoden zur Isolierung und Reinigung zur Verfügung stehen. Nach der Erfindung der [[Gegenstromverteilungschromatographie]] durch [[Lyman C. Craig]] wurde diese Technik auf PTH-Extrakte angewandt.<ref>H. Rasmussen, L. C. Craig: ''Purification of Parathyroid Hormone by Use of Countercurrent Distribution'', In: Journal of the American Chemical Society. Band 81, 18, 1959, S. 5003. [[doi:10.1021/ja01527a066]]</ref>
Im selben Jahre (1959) publizierte [[Gerald D. Aurbach]] die Extraktion mit [[Phenol]], der die Reinigung durch Gegenstromverteilung folgte.<ref>G. D. Aurbach: ''Isolation of parathyroid hormone after extraction with phenol.'' In: Journal of Biological Chemistry, Bd. 234, 1959, 3179-3181. https://www.semanticscholar.org/paper/Isolation-of-parathyroid-hormone-after-extraction-Aurbach/4a4b8540b74ddcd218e848f29e65a13c14fd2672</ref>

Die Reihenfolge der Aminosäuren des Rinderproteins, d. h. die [[Aminosäuresequenz|Sequenz]] (Primärstruktur), wurde von einer Arbeitsgruppe in Boston, Massachusetts bestimmt. Außerdem konnte das Teilstück mit den ersten 34 Aminosäuren am [[N-Terminus|''N''-terminalen]] Ende des Moleküls synthetisiert werden. Es zeigte sich, dass dieses Fragment des aus insgesamt 84 Aminosäuren bestehenden Proteins für die biologischen Wirkungen des PTH verantwortlich ist.<ref>J. T. Potts Jr., T. M. Murray, M. Peacock, H. D. Niall, G. W. Tregear, H. T. Keutmann, D. Powell, L. J. Deftos: ''Parathyroid hormone: Sequence, synthesis, immunoassay studies'', In: The American Journal of Medicine. Bd. 50, Heft 5, 1971, Seiten 639–649. [[doi:10.1016/0002-9343(71)90119-7]]. https://s100.copyright.com/AppDispatchServlet?publisherName=ELS&contentID=0002934371901197&orderBeanReset=true</ref>

== Genetik und Biosynthese ==
Das Parathormon wird vom [[Gen]] ''PTH'' auf dem [[Chromosom 11 (Mensch)|11. Chromosom des Menschen]] codiert. Dieses Gen enthält drei [[Exon]]s, von denen das erste jedoch nicht [[Translation (Biologie)|translatiert]] wird. Exon 2 codiert für eine 25 [[Aminosäure]] große Sequenz, die Teil des Prä-Prohormons ist, und für das eigentliche Hormon (84 Aminosäuren). Exon 3 codiert für sechs Aminosäuren, die dem Prohormon erhalten bleiben, und enthält darüber hinaus 351 Nukleotide, die jedoch nicht exprimiert werden.<ref>{{OMIM|168450|Name=Parathormon}}</ref>
Das Parathormon wird als PräPro-Hormon (115 Aminosäuren) an membrangebundenen [[Ribosom]]en synthetisiert und [[cotranslational]] unter Abspaltung der [[aminoterminal]]en [[Signalsequenz]] (Prä-Sequenz) [[Prozessierung|prozessiert]], so dass Pro-Parathormon (90 Aminosäuren) entsteht.
Durch Prozessierung im [[Golgi-Apparat]] entsteht das fertige Parathormon (siehe [[Translation (Biologie)|Translation]]).

== Abbau ==
Das Parathormon hat im Körper eine biologische [[Halbwertzeit]] von nur wenigen Minuten und wird sowohl in den Epithelkörperchen selbst, als auch in der [[Leber]] und der [[Niere]] [[Proteolyse|proteolytisch]] abgebaut. Da nur ein sehr kleiner Anteil des Parathormons für die biologische Aktivität verantwortlich ist, entstehen bei der Proteolyse teilweise Zwischenprodukte, die noch biologische Aktivität aufweisen und im Blut nachweisbar sind.

== Mechanismus und Steuerung der Sekretion ==
Die PTH-Sekretionsrate wird in Abhängigkeit von der Plasma-[[Calcium]]-Konzentration (ionisierte Fraktion, d. h. Ca<sup>2+</sup>) reziprok reguliert, das heißt ein Anstieg über den Normalwert hemmt die PTH-Sekretion ([[negative Rückkopplung]]).
Bei einer Konzentration von 1 m[[mol]]/l ionisiertem Plasma-Calcium wird die maximale PTH-Sekretionsrate erreicht und bei 1,25 mmol/l eine minimale Sekretionsrate von 10 %. Ein Anstieg über 1,25 mmol/l führt also zu keiner weiteren Senkung der PTH-Sekretionsrate (basale Sekretionsaktivität).

Für diesen Regulationsmechanismus ist der 1993 entdeckte [[Calciumsensitiver Rezeptor|calciumsensitive Rezeptor]] verantwortlich. Dabei handelt es sich um einen [[G-Protein]]-gekoppelten Rezeptor, der bei Aktivierung durch den Liganden (hohe Calcium-Konzentration) den [[Phosphatidylinositol-4,5-bisphosphate|Inositolphosphatweg]] in Gang setzt, der zur Erhöhung der [[cytoplasma]]tischen [[Inositoltrisphosphat]]- und [[Diacylglycerin]]-Konzentration führt. Wahrscheinlich hemmt Inositoltrisphosphat die [[Adenylylcyclase]], so dass die cytoplasmatische [[Cyclisches Adenosinmonophosphat|cAMP]]-Konzentration abfällt und dadurch die Sekretion von Parathormon sinkt.

== Wirkungen ==
=== Induktion der Osteolyse ===
{{Hauptartikel|Knochenumbau#Regulation|titel1=„Regulation“ im Artikel Knochenumbau}}

PTH führt indirekt zur Reifung und Aktivierung der [[Osteoklast]]en und damit zu einer Calcium-Phosphat-Mobilisierung aus dem [[Knochen]]gewebe.

Die Osteoklasten selbst besitzen keine PTH-Rezeptoren. Bei Bindung von Parathormon an den Rezeptoren von [[Osteoblast]]en wird u. a. der [[RANK-Ligand]] in die Plasmamembran der Osteoblasten eingebaut. RANKL interagiert mit [[RANK]], einem Membranrezeptor, der von Osteoklasten exprimiert wird und bei Aktivierung die Osteoklastogenese fördert. Eine negative Calciumbilanz des Knochens tritt jedoch nur bei pathologisch erhöhten PTH-Konzentrationen auf.

=== Hemmung der Phosphatresorption ===
PTH hemmt in der [[Niere]] die [[Phosphat]]-Resorption (Wiederaufnahme) durch die [[Proximale Tubuluszelle|proximalen Tubuluszellen]] im proximalen Tubulus und erhöht die Calcium-Resorption (Wiederaufnahme) im distalen Tubulus.
Phosphat wird in erster Linie über einen Natrium-Phosphat-Kotransporter (NPT2) aus dem Primärharn zurück in die Nierenepithelzellen des proximalen Tubulus transportiert. Von dort gelangt Phosphat zurück ins Blut. Wenn über die Nahrung ausreichend Phosphat aufgenommen wird, hemmt Parathormon die Phosphatrückaufnahme in der Niere.

Die Hemmung findet dadurch statt, dass unter der Parathormonwirkung der NPT2-Kotransporter internalisiert und in Lysosomen abgebaut wird. Dadurch wird die Zahl aktiver Transportmoleküle in der luminalen Zellmembran reduziert.
Dieser Vorgang wird durch die Bindung von PTH an seinen Rezeptor [[PTHR1]] und darauf folgender Erhöhung der zytosolischen Konzentration des [[second messenger]]s [[Cyclisches Adenosinmonophosphat|cAMP]] mit anschließender Aktivierung der [[Proteinkinase A]] ausgelöst. Zwar führt die Bindung von PTH an PTHR1 über eine Erhöhung der [[Inositoltrisphosphat|IP<sub>3</sub>]]-Konzentration ebenso zu einer Aktivierung der [[Proteinkinase C]], allerdings konnte gezeigt werden, dass dies für die akute Regulation der verfügbaren NPT2-Kotransporter von untergeordneter Bedeutung ist.<ref>{{Literatur
|Autor=S. Nagai, M. Okazaki, H. Segawa, C. Bergwitz, T. Dean, J. J. Potts, M. Mahon, T. J. Gardella, H. Jueppner
|Titel=Acute down-regulation of sodium-dependent phosphate transporter NPT2a involves predominantly the cAMP/PKA pathway as revealed by signaling-selective parathyroid hormone analogs
|Sammelwerk=The Journal of Biological Chemistry
|Band=286
|Nummer=2
|Datum=2010-01-14
|Seiten=1618-1626
|PMID=21047792
|Sprache=en}}</ref>

Der Phosphatspiegel im Blut sinkt also, da mehr Phosphat mit dem Urin ausgeschieden wird. Dies ist durchaus sinnvoll, da dadurch im Blut wieder mehr freies ionisiertes Calcium vorliegen kann (das bei zu hoher Phosphatkonzentration mit diesem in der Niere einen schwerlöslichen Komplex bildet, der ausfällt und zur sogenannten [[Nephrokalzinose|Kalkniere]] führt).

=== Induktion der Biosynthese von Calcitriol ===
Im Weiteren steigert PTH die Aktivität der [[1α-Hydroxylase]], des Schlüsselenzyms der [[Calcitriol]]-Biosynthese (Vitamin D3), die vor allem in der Niere lokalisiert ist, und mit deren Hilfe (Vitamin D3) PTH auch die enterale Calcium-Resorption im terminalen [[Ileum]] erhöht.

== Klinik ==
'''Blutwert ([[Referenzwert (Medizin)|Referenzbereich]]):'''

* Parathormon im Serum: 12–72 ng/l bzw. 1,5–6,0 pmol/l

'''Erhöhte Blutwerte ([[Hyperparathyreoidismus]]):'''

* Entartete Epithelkörperchen ([[Adenom]]e oder selten [[Karzinom]]e) unterliegen nicht mehr der kalziumabhängigen Sekretionssteuerung. Es kommt zur unkontrollierten Erhöhung des Parathormonspiegels ('''primärer''' Hyperparathyreoidismus) und dadurch zur [[Hyperkalzämie]].
* Auf eine [[Hypokalzämie]] infolge von Nieren-, Leber- oder Darmerkrankungen reagiert der Körper mit einer verstärkten Sekretion von Parathormon ('''sekundärer''' Hyperparathyreoidismus) durch [[Hyperplasie]] der Epithelkörperchen.
* Wird die Ursache für einen sekundären Hyperparathyreoidismus plötzlich therapiert (z. B. Nierentransplantation) bleibt die Basalsekretion vom Parathormon aufgrund der reaktiven Epithelkörperchenhyperplasie erhöht ('''tertiärer''' Hyperparathyreoidismus). Folge ist eine Hyperkalzämie.
* Im Rahmen von malignen Erkrankungen ([[Bronchialkarzinom]], [[Mammakarzinom]], [[Prostatakarzinom]], [[Plasmozytom]]) kann es zur [[paraneoplastisch]]en Hyperkalzämie kommen. Die entarteten Zellen bilden ein dem Parathormon verwandtes Peptid (PTHrP), welches wie Parathormon wirkt ([[Pseudohyperparathyreoidismus]]).

'''Erniedrigte Blutwerte ([[Hypoparathyreoidismus]]):'''

* Nach Schilddrüsenoperationen, Epithelkörperchenadenomentfernung oder autoimmun kann durch den Mangel an funktionstüchtigem Nebenschilddrüsengewebe ein Parathormonmangel entstehen. Es kommt zum Absinken des Kalziumspiegels und in der Folge, falls das fehlende Hormon bzw. Calcium nicht ersetzt wird, zu Muskelkrämpfen (hypokalzämische Tetanie) bis hin zu schwerwiegenden Krampfanfällen und Tod. Die Konstellation [[Hypokalzämie]], [[Hypomagnesiämie]] und [[Hyperphosphatämie]] bei normaler [[Nierenfunktion]] ([[Kreatinin]]spiegel) sowie Ausschluss einer [[Malassimilation]] ([[Albumin]]spiegel) deutet auf eine Funktionsstörung der Epithelkörperchen hin. Ein erniedrigter Blutspiegel von Parathormon beweist die Diagnose Hypoparathyreoidismus.

== Literatur ==
* [[Rainer Klinke]], [[Stefan Silbernagl]] (Hrsg.): ''Lehrbuch der Physiologie.'' 4., korrigierte Auflage. Georg Thieme Verlag, Stuttgart 2003, ISBN 3-13-796004-5.
* Attila Fonyó (Hrsg.): ''Principles of Medical Physiology.'' 1. Auflage. Medicina Publishing House, Budapest 2002, ISBN 963-242-726-2 (englisch).

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Peptidhormon]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Nebenschilddrüse]]
[[Kategorie:Codiert auf Chromosom 11 (Mensch)]]

Parathormon - Versionsgeschichte

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