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2026-04-12T14:21:16Z

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Bei der sogenannten '''PEGylierung''' werden [[Biopharmazeutikum|biopharmazeutische]] [[Wirkstoff]]e oder [[Diagnostikum|Diagnostika]] mit [[Polyethylenglycol]] (PEG) chemisch verbunden (''konjugiert''). Dabei werden kettenförmige Strukturen an den Wirkstoff oder das Diagnostikum angehängt, die diesen bzw. dieses nahezu vollständig umhüllen und somit zuverlässig gegen den vorzeitigen Abbau durch [[Antikörper]] oder körpereigene [[Enzym]]e, beispielsweise [[Protease]]n, schützen. Durch diese „Maskierung“ kann der Wirkstoff (oder das Diagnostikum) Angriffen durch das Immunsystem und enzymatischen Abbauprozessen standhalten, ungehindert an seinen Bestimmungsort gelangen und seine therapeutische Wirkung effizient entfalten.<ref>''[https://www.celares.com/Technology/technology_details.php?id=NA== PEGylation (englisch).]'' Celares.com, abgerufen am 9. Juli 2013.</ref><ref>Gianfranco Pasut, Francesco M. Veronese: ''PEGylation, successful approach to drug delivery.'' Drug Discovery Today, Vol. 10, Iss. 21, 1. November 2005, S. 1451–1458; [[doi:10.1016/S1359-6446(05)03575-0]]</ref> Insbesondere bei biopharmazeutischen Wirkstoffen ist die PEGylierung ein sehr effizientes Verfahren zu einer wesentlichen Verringerung der [[Immunogenität]], zu einer signifikant höheren Proteasestabilität und einer deutlich verlangsamten [[renal]]en Ausscheidung (über die Niere).

== Wirkungsmechanismus ==
In den 1970er Jahren entwickelten Davis, Abuchowski u. a. die Methode zur [[Antikörperfärbung|Konjugation]] von Polyethylenglycol (PEG) mit Proteinen. Das Verfahren ist heute [[Stand der Technik]] und wird bei einer Vielzahl von biopharmazeutischen Wirkstoffen und Diagnostika sowohl in der Produktion, als auch in Forschung und Entwicklung verwendet. PEGyliert werden dabei im Wesentlichen [[Peptide]], [[Protein]] und [[Antikörper]] und deren Fragmente sowie [[Aptamer]]e. Die PEGylierung erhöht dabei die Sicherheit und Effizienz dieser Therapeutika. Die PEGylierung ändert die physikochemischen Eigenschaften, wie beispielsweise die [[Konformation]], die elektrostatischen Bindungskräfte und die [[Hydrophil]]ie. Diese physikalischen und chemischen Änderungen erhöhen die [[Systemische Aufnahme|systemische]] [[Retention (Medizin)|Retention]] des Therapeutikums. Ebenso können die Bindungsaffinität des Therapeutikums an Zell[[rezeptor (Biochemie)|rezeptoren]] und die Wirkstoffaufnahme und -verteilung erheblich beeinflusst werden.

== Vorteile der PEGylierung ==
Die PEGylierung erhöht die [[Molekülmasse]] des Wirkstoffes und kann einige signifikante pharmakologische Vorteile gegenüber dem unmodifizierten Wirkstoff implizieren:
* erhöhte Wirkstofflöslichkeit,
* Verlängerung der Zeiträume zwischen der Applizierung des Wirkstoffes ohne Reduzierung der Effizienz und mit meist geringeren toxischen Nebenwirkungen,
* verlängerte Verweilzeit im Körper des Patienten, das heißt eine größere [[Area under the curve]],
* erhöhte Wirkstoffstabilität,
* besseren Schutz gegen den Abbau durch Proteasen.
Kommerziell gesehen hat die PEGylierung ebenfalls Vorteile. So können neben der Entwicklung patientenfreundlicherer [[Darreichungsform]]en und Dosierungen auch die Patentlaufzeiten älterer Wirkstoffpatente durch neue Patente verlängert werden.

== PEGylierte Pharmazeutika ==
Der klinische Nutzen der PEGylierung ist allgemein anerkannt. ''Adagen'', eine PEGylierte [[Hausrind|bovine]] [[Adenosin-Deaminase]] (ADAR = Adenosine Deaminase Acting on RNA), hergestellt von Enzon Pharmaceuticals Inc. (USA), war das erste PEGylierte Protein, welches im März 1990 von der [[Food and Drug Administration|FDA]] zugelassen wurde. Seit der Einführung von ''Adagen'' hat eine Anzahl PEGylierter Proteine und Peptide die Zulassung erhalten und eine Vielzahl befindet sich in klinischen Studien oder im Entwicklungsstadium.
Einige ausgewählte Beispiele:
* [[Peginterferon α]]-2a: PEGyliertes α-Interferon zur Behandlung der chronischen [[Hepatitis B]] und [[Hepatitis C]] ([[Hoffmann-La Roche]]).<ref>{{Webarchiv |url=http://www.roche.com/pages/facetten/10/pegasys.htm |wayback=20081204082443 |text=Pegasys von Roche, ein pegyliertes Interferon}}</ref>
* Peginterferon α-2b: PEGyliertes α-Interferon zur Behandlung der chronischen Hepatitis C ([[Schering-Plough]] / Enzon).
* Pegaspargase: PEGylierte L-[[Asparaginase]] zur Behandlung der [[Akute lymphatische Leukämie|akuten lymphatischen Leukämie]] für Patienten, die eine [[Allergie|Überempfindlichkeit]] gegenüber der unmodifizierten L-Asparaginase aufweisen (Enzon).
* [[Pegfilgrastim]]: Rekombinanter PEGylierter humaner ''Granulocyte-Colony Stimulating Factor'' [[G-CSF]], zur Behandlung von [[Neutropenie]] nach einer [[Chemotherapie]] gegen [[Krebs (Medizin)|Krebs]] ([[Amgen]]).
* ''Doxil'': ein PEGyliertes [[Liposom]], welches [[Doxorubicin]] enthält und für die [[Chemotherapie]] von [[Krebs (Medizin)|Krebs]] eingesetzt wird (Sequus).
* [[Erythropoetin#Modifikationen des EPO-Moleküls|CERA]] (''Continuous Erythropoiesis Receptor Activator''): ein PEGyliertes [[Erythropoetin]] („EPO“). Seit 2007 zugelassenes EPO-Präparat (''Mircera'', [[Hoffmann-La Roche]]).
* [[Pegaptanib]] (PEGylated aptamer inhibitor): ein PEGyliertes anti-[[VEGF]]-[[Aptamer]] zur Behandlung der [[Makuladegeneration|feuchten altersabhängigen Makula-Degeneration]] (AMD).

== Die PEGylierung ==
Der erste Schritt zur PEGylierung ist die Funktionalisierung des Polyethylengylcol-[[Molekül]]s an beiden Enden.
Polyethylenglycole, die an beiden Molekülenden mit der gleichen funktionellen Gruppe aktiviert sind, heißen „homobifunktional“. Bei der Funktionalisierung mit unterschiedlichen funktionellen Gruppen spricht man von „heterobifunktional“ oder „heterofunktional“. Die funktionellen Gruppen sind so aktiviert, dass sie das PEG an das gewünschte Zielmolekül chemisch binden.

Die Wahl der funktionellen Gruppen an den Enden des PEG ist davon abhängig, welche reaktiven Gruppen das Zielmolekül hat, an welches das PEG gekoppelt werden soll. Bei Proteinen sind die typischen Bindungsstellen die reaktiven Aminosäuren [[Lysin]], [[Cystein]], [[Histidin]], [[Arginin]], [[Asparaginsäure]], [[Glutaminsäure]], [[Serin]], [[Threonin]], [[Tyrosin]], das heißt im Wesentlichen endständige [[Amino]]- oder [[Carboxygruppe]]n.

Die Technik der ersten Generation der PEGylierung nutzte dabei generell Verbindungen aus, die mit den [[Hydroxygruppe]]n des PEGs reagieren, wie beispielsweise [[Carbonsäureanhydride]] oder [[Carbonsäurechlorid]]e. In der zweiten Generation der PEGylierungschemie werden leistungsfähigere funktionelle Gruppen wie beispielsweise [[Aldehyde]] oder [[Ester]] für die Konjugation mit dem entsprechenden Biomolekül eingesetzt.

Durch die Weiterentwicklung und Verbreitung der PEGylierung ist der Bedarf an heterobifunktionalen PEGs für die Konjugation gestiegen. Diese PEGs sind sehr nützlich, um zwei Entitäten miteinander zu verbinden, wenn ein [[hydrophil]]er [[Biokompatibel|biokompatibler]] [[Spacer]] benötigt wird. Bevorzugte Endgruppen sind [[Maleimide]], Vinylsulfonate, [[Amine]], [[Carboxygruppe]]n und [[N-Hydroxysuccinimid|NHS-Ester]].

Die Verfolgung der [[Bioverfügbarkeit]] des PEGylierten Wirkstoffs baut auf den immunchemischen Nachweis des Polyethylenglycols, genauer der endständigen [[Methoxygruppe]],<ref>{{Webarchiv |url=http://www.biomol.de/infos_epitomics.html?id=570 |archive-is=20120722183813 |text=''Sensitive Detection of PEG-ylated Biopharmaceuticals with Anti-PEG RabMAb.''}} Biomol.de, abgerufen am 31. August 2011.</ref> denn Antikörper erkennen das PEGylierte Molekül selbst kaum.<ref>[http://www.epitomics.com/products/portals/peg Anti-PEG Webportal]</ref>

== Literaturhinweise ==
* Abuchowski, McCoy, Palczuk, van Es und Davis: ''Effect of covalent attachment of polyethylene glycol on immunogenicity and circulating life of bovine liver catalase.'' In: ''[[J Biol Chem]]'' 252/1977, S. 3582–6, PMID 16907 (freier Volltext).
* Conan Fee: ''Size-exclusion reaction chromatography (SERC): A new technique for protein PEGylation.'' In: ''[[Biotechnology and Bioengineering]]'' 82/2003, S. 200–6.
* Fee, Alstine: ''PEG-proteins: Reaction engineering and separation issues.'' In: ''[[Chemical Engineering Science]]'' 61/2006, S. 924–39, [[doi:10.1016/j.ces.2005.04.040]].
* Kodera, Matsushima u. a.: ''Pegylation of proteins and bioactive substances for medical and technical applications.'' In: ''[[Progress in Polymer Science]]'' 23/1998, S. 1233–71, [[doi:10.1016/S0079-6700(97)00033-6]].
* Morar u. a.: ''PEGylation of Proteins: A Structural Approach.'' In: ''[[Biopharm International]]'' 19/2006, S. 34 ([http://www.biopharminternational.com/pegylation-proteins-structural-approach online], freier Volltext).
* Roberts u. a.: ''Chemistry for peptide and protein PEGylation.'' In: ''[[Advanced Drug Delivery Reviews]]'' 54/2002, S. 459-76, PMID 12052709.
* Veronese: ''Peptide and protein PEGylation: a review of problems and solutions.'' In: ''[[Biomaterials]]'' 22/2001, S. 405–17, PMID 11214751.
* Veronese, Harris: ''Introduction and overview of peptide and protein pegylation.'' In: ''[[Advanced Drug Delivery Reviews]]'' 54/2002, S. 453–6, PMID 12052707.
* Veronese, Pasut: ''PEGylation, successful approach to drug delivery.'' In: ''[[Drug Discovery Today]]'' 10/2005, S. 1451–8, [[doi:10.1016/S1359-6446(05)03575-0]], PMID 16243265.

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Pharmakologie]]
[[Kategorie:Biochemische Methode]]

PEGylierung - Versionsgeschichte

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