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2026-03-11T22:43:48Z

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'''Phosphodiesterase-4-Hemmer''' (auch ''Phosphodiesterase-IV-Hemmer'', ''PDE-4-Hemmer'') sind [[Hemmstoff]]e, die das [[Enzym]] [[Phosphodiesterase|Phosphodiesterase IV]] hemmen. Die Phosphodiesterase IV baut den [[Sekundärer Botenstoff|second Messenger]] [[Cyclisches Adenosinmonophosphat|cAMP]] ab. PDE-4-Hemmer erhöhen daher die [[Massenkonzentration|Konzentration]] von cAMP im [[Zytosol]]. Das Enzym kommt unter anderem in der Lunge und im Gehirn vor.

== Eigenschaften ==
PDE-4-Hemmer wirken entzündungshemmend und wurden unter anderem in den Anwendungsgebieten [[Chronisch obstruktive Lungenerkrankung]] (COPD), [[Asthma bronchiale]], [[Depression]] und [[Multiple Sklerose]] untersucht. Der [[Prototyp (Technik)|Prototyp]] der Phosphodiesterase-4-Hemmer ist [[Rolipram]]. Rolipram bindet eine [[Aminosäure-Sequenz]] im [[Katalytisches Zentrum|katalytischen Zentrum]] der [[C-Terminus|carboxyterminalen]] [[Proteindomäne]] der PDE-4 und wirkt dadurch [[Enzymhemmung|kompetitiv]] hemmend. In Zellen des Zentralnervensystems liegt die PDE-4 in einer [[Proteinfaltung]]sform mit hoher [[Bindungsaffinität]] für Rolipram vor, während die PDE in verschiedenen [[Immunzellen]] eine niedrigere Bindungsaffinität zu Rolipram aufweist.<ref>{{Literatur |Autor=John E. Souness, Miriam Griffin, Christopher Maslen, Karen Ebsworth, Lisa C. Scott |Titel=Evidence that cyclic AMP phosphodiesterase inhibitors suppress TNFα generation from human monocytes by interacting with a ‘low-affinity’ phosphodiesterase 4 conformer |Sammelwerk=British Journal of Pharmacology |Band=118 |Nummer=3 |Datum=1996-06 |Seiten=649–658 |DOI=10.1111/j.1476-5381.1996.tb15450.x |PMC=1909726 |PMID=8762090}}</ref>

== Beispiele ==
Bislang wurden drei Wirkstoffe als Arzneimittel zugelassen: [[Roflumilast]] (''Daxas''), [[Apremilast]] (''Otezla'') und [[Difamilast]] (''Moizerto'').

* [[Apremilast]], ein [[Phthalimid]]-Derivat, das im März 2014 von der US-Arzneimittelbehörde FDA und 2015 von der EMA für die Behandlung von [[Psoriasisarthritis]] und im September 2014 für die Behandlung von Plaque-Psoriasis unter dem Markennamen Otezla zugelassen wurde.<ref name=MSN2>{{cite news|title=FDA Approves Apremilast (Otezla) for Plaque Psoriasis|work=Medscape Medical News|publisher=WebMD|access-date=2014-10-13|url=https://www.medscape.com/viewarticle/832211|author=Lowes, R|date=2014-09-23 | language=en}}</ref>
* [[Cilomilast]], in der klinischen Entwicklung von GlaxoSmithKline für die Behandlung von [[COPD]].<ref>Stephen I. Rennard, Katharine Knobil, Klaus F. Rabe, Andrea M. Morris, Neil Schachter, Nicholas Locantore, Giorgio Walter Canonica, Yuanjue Zhu, Frank Barnhart: ''The Efficacy and Safety of Cilomilast in COPD.'' In: ''Drugs.'' 2008, Band 68, Nummer Supplement 2, S. 3–57 {{DOI|10.2165/0003495-200868002-00002}}.</ref>
* Die Entwicklung von [[Cipamfyllin]] wurde eingestellt.
* [[Crisaborol]] (AN2728), ein [[bor]]haltiges Arzneimittel zur topischen Behandlung von Psoriasis und atopischer Dermatitis.<ref name="Nazarian">R. Nazarian, J. M. Weinberg: ''AN-2728, a PDE4 inhibitor for the potential topical treatment of psoriasis and atopic dermatitis.'' In: ''Current opinion in investigational drugs.'' Band 10, Nummer 11, November 2009, S. 1236–1242, PMID 19876791.</ref><ref name="Moustafa">F. Moustafa, S. R. Feldman: ''A review of phosphodiesterase-inhibition and the potential role for phosphodiesterase 4-inhibitors in clinical dermatology.'' In: ''Dermatology online journal.'' Band 20, Nummer 5, Mai 2014, S. 22608, PMID 24852768.</ref> Es wurde am 14. Dezember 2016 von der FDA unter dem Markennamen Eucrisa für die Behandlung von leichter bis mittelschwerer atopischer Dermatitis (Ekzem) bei Patienten ab 2 Jahren zugelassen.<ref>{{cite web | title = FDA Approves Eucrisa for Eczema | url = https://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/PressAnnouncements/ucm533371.htm | publisher = U.S. Food and Drug Administration | date = 2016-12-14 | language=de}}</ref>
* [[Koffein]] ist ein schwacher, nicht-selektiver PDE-Hemmer.<ref name=":0">V. Boswell-Smith, D. Spina, C. P. Page: ''Phosphodiesterase inhibitors.'' In: ''British journal of pharmacology.'' Band 147 Suppl 1, Suppl 1Januar 2006, S. S252–S257, {{DOI|10.1038/sj.bjp.0706495}}, PMID 16402111, {{PMC|1760738}}</ref> Ein Metabolit von Koffein, Theophyllin, ist ein stärkerer PDE-Hemmer.<ref name=":0" />
* [[Diazepam]], ein Benzodiazepin-Anxiolytikum, Amnesiemittel, Hypnotikum, Sedativum und Muskelrelaxans.<ref>M. C. Collado, J. Beleta, E. Martinez, M. Miralpeix, T. Domènech, J. M. Palacios, J. Hernández: ''Functional and biochemical evidence for diazepam as a cyclic nucleotide phosphodiesterase type 4 inhibitor.'' In: ''British journal of pharmacology.'' Band 123, Nummer 6, März 1998, S. 1047–1054, {{DOI|10.1038/sj.bjp.0701698}}, PMID 9559885, {{PMC|1565256}}.</ref>
* [[Difamilast]] wurde zur Behandlung der [[Atopisches Ekzem|atopischen Dermatitis]] zugelassen.
* [[Glaucin]], ein [[Aporphin]]-[[Alkaloid]], niedrigpotenter PDE4-Hemmer, Kalziumkanalblocker, Dopaminantagonist und 5-HT2A-positiver [[allosterischer Modulator]], der in Osteuropa und Island als Hustenmittel verwendet wird.
* [[Ibudilast]], ein neuroprotektives und bronchienerweiterndes Medikament, das hauptsächlich zur Behandlung von Asthma und Schlaganfall eingesetzt wird. Es hemmt vor allem PDE4, zeigt aber auch eine signifikante Hemmung anderer PDE-Subtypen und wirkt daher je nach Dosis als selektiver PDE4-Hemmer oder als nicht-selektiver [[Phosphodiesterase-Hemmer]].
* [[Luteolin]], ein aus Erdnüssen und anderen Pflanzen gewonnenes Ergänzungsmittel, das ebenfalls IGF-1-Eigenschaften besitzt.<ref name="Luteolin-Yu">M. C. Yu, J. H. Chen, C. Y. Lai, C. Y. Han, W. C. Ko: ''Luteolin, a non-selective competitive inhibitor of phosphodiesterases 1-5, displaced [3H]-rolipram from high-affinity rolipram binding sites and reversed xylazine/ketamine-induced anesthesia.'' In: ''European journal of pharmacology.'' Band 627, Nummer 1–3, Februar 2010, S. 269–275, {{DOI|10.1016/j.ejphar.2009.10.031}}, PMID 19853596.</ref>
* [[Mesembrenon]], ein Alkaloid aus der Pflanze ''[[Sceletium tortuosum]]'' (Kanna).
* [[Piclamilast]], ein stärkerer Hemmstoff als Rolipram<ref name="Piclamilast-Walther">Y. P. de Visser, F. J. Walther, E. H. Laghmani, S. van Wijngaarden, K. Nieuwland, G. T. Wagenaar: ''Phosphodiesterase-4 inhibition attenuates pulmonary inflammation in neonatal lung injury.'' In: ''The European respiratory journal.'' Band 31, Nummer 3, März 2008, S. 633–644, {{DOI|10.1183/09031936.00071307}}, PMID 18094015.</ref> und ein potenterer PDE-4-Inhibitor der zweiten Generation. Er unterscheidet sich von Rolipram insofern, als der Pyrrolidinon-Ring durch Pyridylamid ersetzt wurde.<ref>{{Internetquelle |autor=PubChem |url=https://pubchem.ncbi.nlm.nih.gov/compound/154575 |titel=Piclamilast |abruf=2022-01-14 |sprache=en}}</ref>
* [[Roflumilast]], in der EU, Russland und den USA von [[AstraZeneca]] unter den Handelsnamen ''Daxas'' und ''Daliresp'' für die Behandlung schwerer chronisch-obstruktiver Lungenerkrankungen und unter dem Markennamen ''Zoryve'' für die Behandlung von Plaque-Psoriasis zugelassen.<ref>{{cite web | title=FDA Approves Arcutis' Zoryve (Roflumilast) Cream 0.3% For the Treatment of Plaque Psoriasis in Individuals Age 12 and Older | publisher=Arcutis Biotherapeutics | date=2022-07-29 | url=https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/29/2488966/0/en/FDA-Approves-Arcutis-ZORYVE-Roflumilast-Cream-0-3-For-the-Treatment-of-Plaque-Psoriasis-in-Individuals-Age-12-and-Older.html | access-date=2022-08-01 | archive-date=2022-08-01 | archive-url=https://web.archive.org/web/20220801114445/https://www.globenewswire.com/news-release/2022/07/29/2488966/0/en/FDA-Approves-Arcutis-ZORYVE-Roflumilast-Cream-0-3-For-the-Treatment-of-Plaque-Psoriasis-in-Individuals-Age-12-and-Older.html | url-status=live | language=en }}</ref>
* [[Rolipram]], das in der pharmakologischen Forschung als Untersuchungsinstrument eingesetzt wird.

== Literatur ==
* Brigitte M. Gensthaler: ''[https://www.pharmazeutische-zeitung.de/inhalt-14-2003/pharm8-14-2003/ PDE-4-Hemmer gegen COPD und Asthma]'', Pharmazeutische Zeitung, Ausgabe 14 (2003)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:PDE-4-Hemmer| ]]

PDE-4-Hemmer - Versionsgeschichte

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