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Unter '''Organokatalyse''' versteht man in der [[Organische Chemie|Organischen Chemie]] die [[Katalyse]] organischer Reaktionen mit Hilfe kleiner, metallfreier organischer [[Molekül]]e, die aus den [[Chemisches Element|chemischen Elementen]] [[Kohlenstoff]], [[Wasserstoff]], [[Sauerstoff]], [[Stickstoff]], [[Schwefel]] und [[Phosphor]] aufgebaut sind. Der Begriff wurde durch den deutschen Chemiker [[Wolfgang Langenbeck]] geprägt.<ref>W. Langenbeck: ''Die organischen Katalysatoren und ihre Beziehungen zu den Fermenten'', Springer, Berlin 1949.</ref> Im Jahr 2021 wurde den Chemikern [[Benjamin List]] und [[David MacMillan (Chemiker)|David MacMillan]] für ihre Forschung zur (asymmetrischen) Organokatalyse der [[Nobelpreis für Chemie]] zuerkannt.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2021/list/facts/ |titel=The Nobel Prize in Chemistry 2021 |sprache=en-US |abruf=2021-10-06}}</ref>

== Geschichte ==
[[Datei:Benzoin-Addition M-v1.svg|miniatur|400px|Benzoin-Addition]]
Als Beginn der Organokatalyse gilt die 1832 von [[Justus von Liebig]] und [[Friedrich Wöhler]] entdeckte [[Benzoin-Addition]] unter [[Cyanide|Cyanid-Katalyse]] zu aromatischen α-Hydroxyketonen (Benzoin).<ref>F. Wöhler und J. Liebig, Ann. Pharm. 1832, 3, 249.</ref>

[[Datei:Oxamidsynthese.png|miniatur|160px|Liebigs Oxamid-Synthese aus Dicyan in Wasser.]]
Im Jahr 1859 entdeckte [[Justus von Liebig]] auch die [[Oxamid]]-Synthese aus [[Dicyan]] und Wasser in Gegenwart von [[Acetaldehyd]].<ref>[[Justus von Liebig|J. v. Liebig]]: ''Ueber die Bildung des Oxamids aus Cyan'', in: ''[[Justus Liebigs Annalen der Chemie|Liebigs Ann.]]'' '''1860''', ''113'', 246–247; {{DOI|10.1002/jlac.18601130213}}.</ref> Liebig identifizierte Acetaldehyd als [[Katalysator]] für die Reaktion und erkannte in dessen Wirkung Parallelen zu den Fermenten ([[Enzyme]]n).

Die erste [[Enantioselektive Synthese|asymmetrische]] organokatalytische Reaktion wurde 1912 von [[Georg Bredig]] und P. S. Fiske publiziert. So wurde die [[Cyanhydrin]]reaktion mit [[Benzaldehyd]] zu [[Mandelonitril]] mit [[Alkaloid]]en katalysiert. Die erreichten Enantiomerenüberschüsse lagen um 10 %.<ref>G. Bredig, P. S. Fiske, ''[[Biochem Z]]'' '''1912''', ''46'', 7.</ref>

Jahrzehnte später konnten erstmals beachtliche [[Stereoselektivität]]en in einer organokatalytischen Reaktion erzielt werden. Als Katalysator wurde die [[Aminosäure]] [[Prolin]] [(''S'')- oder (''R'')-Prolin] in einer [[Robinson-Anellierung]] verwendet, die zum [[Wieland-Miescher-Keton]] führt. Diese Reaktion wird heute nach ihren Entdeckern [[Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion]] genannt und besaß für die [[Totalsynthese]]n von [[Steroid]]en große Bedeutung.<ref>U. Eder, G. Sauer, R. Wiechert: ''Neuartige asymmetrische Cyclisierung zu optisch aktiven Steroid-CD-Teilstücken'', in: ''[[Angew. Chem.]]'' '''1971''', ''10'', 492–493; {{DOI|10.1002/ange.19710831307}}.</ref><ref>Z. G. Hajos, D. R. Parrish: ''Asymmetric Synthesis of Optically Active Polycyclic Organic Compunds.'' Deutsches Patent DE 2102623, 29. Juli 1971.</ref><ref>Z. G. Hajos, D. R. Parrish: ''Asymmetric synthesis of bicyclic intermediates of natural product chemistry'', in: ''[[J. Org. Chem.]]'' '''1974''', ''39'', 1615; {{DOI|10.1021/jo00925a003}}.</ref>

Die ersten Umpolungskatalysatoren mit denen diese Reaktion auch mit aliphatischen Aldehyden durchgeführt werden konnte, wurden 1991 von Forschern der [[BASF]] entwickelt. Dabei werden Thiazolium-Katalysatoren verwendet.<ref>{{Patent | Land = DE | V-Nr = 000004122669A1 | Titel = Verfahren zur Herstellung von Dihydroxyaceton | V-Datum = 1991-07-09 | Anmelder = BASF AG, 67063 Ludwigshafen, DE}}</ref> Weitere Katalysatoren mit ähnlicher Funktion basieren auf [[Triazole|Triazoliumylide]]n<ref>{{Patent | Land = DE | V-Nr = 000004212264A1 | Titel = Verfahren zur katalytischen Herstellung von Kondensationsprodukten des Formaldehyds | V-Datum = 1992-04-11 | Anmelder = BASF AG, 67063 Ludwigshafen, DE}}</ref><ref>{{Patent | Land = DE | V-Nr = 000004230466A1 | Titel = Verfahren zur katalytischen Herstellung von Kondensationsprodukten des Formaldehyds | V-Datum = 1992-09-11 | Anmelder = BASF AG, 67063 Ludwigshafen, DE}}</ref> und [[Perimidiniumylide]]n.<ref>{{Patent | Land = DE | V-Nr = 000019536403A1 | Titel = Perimidiniumsalze, ihre Herstellung und Verwendung | V-Datum = 1995-05-29 | Anmelder = BASF AG, 67063 Ludwigshafen, DE}}</ref>

:{| class="wikitable" style="text-align:center"
|- class="hintergrundfarbe5"
| colspan="3" | '''Katalytische Umpolung'''
|- style="background:white"
| [[Datei:Thiazolium.png|240px|Thiazolium-Katalyse]]
| [[Datei:Triazol.png|240px|Triazolium-Katalyse]]
| [[Datei:Perimidin.png|240px|Perimidinium-Katalyse]]
|-
| [[Thiazole|Thiazolium]]-Katalyse
| [[Triazole|Triazolium]]-Katalyse
| [[Perimidinium]]-Katalyse
|}

Durch das [[Houk-Modell]] wurde das erste Mal ein schlüssiger Mechanismus für die metallfreie Enamin-Aldolreaktion analog zum [[Zimmerman-Traxler-Modell]] vorgeschlagen.<ref name="Houk"/> Gekreuzte direkte Aldolreaktionen wurden unabhängig von [[Benjamin List]]<ref>B. List, R. A. Lerner, C. F. Barbas, III., ''Proline-Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions'' in: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'' '''2000''', ''122'', 2395–2396, {{DOI|10.1021/ja994280y}}.</ref>, [[Carlos Barbas]]<ref>S. Kandasamy, W. Notz, T. Bui, C. F. Barbas, III., ''Amino Acid Catalyzed Direct Asymmetric Aldol Reactions: A Bioorganic Approach to Catalytic Asymmetric Carbon-Carbon Bond-Forming Reactions'' in: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'' '''2001''', ''123'', 5260–5267, {{DOI|10.1021/ja010037z}}.</ref>, [[Masakatsu Shibasaki]]<ref>Y. M. A. Yamada, N. Yoshikawa, H. Sasai, M. Shibasaki: ''Direkte katalytische asymmetrische Aldolreaktionen von Aldehyden mit nicht modifizierten Ketonen'' in: ''[[Angew. Chem.]]'' '''1997''', ''109'', 1842–1944; {{DOI|10.1002/ange.19971091716}}.</ref> und [[Barry Trost]]<ref>B. M. Trost, H. Ito, ''A Direct Catalytic Enantioselective Aldol Reaction via a Novel Catalyst Design'' in: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'' '''2000''', ''122'', 12003–12004, {{DOI|10.1021/ja003033n}}.</ref> entwickelt. Über die erste organokatalytische gekreuzte Aldolreaktion von Aldehyden berichtete 2002 [[David MacMillan (Chemiker)|David MacMillan]].<ref>A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, ''The First Direct and Enantioselective Cross-Aldol Reaction of Aldehydes'' in: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'' '''2002''', ''124'', 6798-6799, {{DOI|10.1021/ja0262378}}.</ref>

== Reaktionsmechanismus ==
Der Katalysator kann im Katalysezyklus kovalent an das Substratmolekül gebunden sein; in diesem Falle sind relativ hohe Konzentrationen des Organokatalysators erforderlich. Auch sind katalytische, nicht-kovalente Wechselwirkungen etwa über [[Wasserstoffbrückenbindung]]en möglich, die nur geringe Mengen des Katalysators erfordern.

=== Kovalenter Mechanismus ===

Das Prinzip der meisten organokatalytischen Verfahren besteht darin, dass der Katalysator zuerst mit einem Reaktionspartner unter Ausbildung einer (reversiblen) kovalenten Bindung reagiert. In der prolinkatalytischen [[Aldolreaktion]] [[Kondensationsreaktion|kondensiert]] (''S'')-Prolin zunächst an das eingesetzte [[Keton]]. Das entstandene [[Iminiumion]] [[Tautomerie|tautomerisiert]] dann zum [[Enamine|Enamin]], das im nächsten Schritt [[nukleophil]] am eingesetzten [[Aldehyd]] angreift. Durch anschließende [[Hydrolyse]] wird das [[Produkt (Chemie)|Produkt]] freigesetzt und (''S'')-Prolin zurückgebildet.

:[[Datei:Organokat-Cyclus.png|480x480px|Katalysezyklus der organokatalytischen Aldolreaktion mit (''S'')-Prolin]]

In der Reaktion wird die Stereoinformation durch das ([[Chiralität (Chemie)|chirale]]) (''S'')-Prolin übertragen. Die [[Carboxygruppe]] des (''S'')-Prolins aktiviert durch Ausbildung einer [[Wasserstoffbrückenbindung]] auch den Aldehyd. Die Reaktion verläuft über einen sechsgliedrigen sesselartigen [[Übergangszustand]] ähnlich dem Zimmerman-Traxler-Modell für Lithiumenolate. Der Substituent des Aldehyds liegt hierbei in der pseudo-äquatorialen Ebene.

Der Verlauf der Reaktion über einen sesselartigen Übergangszustand wurde zuerst durch quantenchemische Berechnungen von [[Kendall Houk|Houk]] postuliert<ref name="Houk">K. N. Houk, S. Bahmanyar: ''The Origin of Stereoselectivity in Proline-Catalyzed Intramolecular Aldol Reactions.'' In: ''J. Am. Chem. Soc.'' 2001, 123, 12911–12912, {{DOI|10.1021/ja011714s}}.<br />S. Bahmanyar, K. N. Houk: ''Transition States of Amine-Catalyzed Aldol Reactions Involving Enamine Intermediates: Theoretical Studies of Mechanism, Reactivity, and Stereoselectivity.'' In: ''J. Am. Chem. Soc.'' 2001, 123, 11273–11283, {{DOI|10.1021/ja011403h}}.</ref> und später von List experimentell durch [[Sauerstoff]]markierung bewiesen.<ref name="List">Linh Hoang, K. N. Houk, S. Bahmanyar, B. List: ''Kinetic and Stereochemical Evidence for the Involvement of Only One Proline Molecule in the Transition States of Proline-Catalyzed Intra- and Intermolecular Aldol Reactions.'' In: ''J. Am. Chem. Soc.'' 2003, 125, 16–17.</ref>
Wenn statt (''S'')-Prolin die nichtproteinogene Aminosäure (''R'')-Prolin eingesetzt wird, entsteht mit gleicher Stereoselektivität das enantiomere Aldol.

=== Nicht-kovalente Organokatalyse ===
[[Datei:Thioharnstoffkat.png|miniatur|190px|Ein Organokatalysator auf Thioharnstoffbasis]]
Bei der nicht-kovalenten Organokatalyse werden keine [[Kovalente Bindung|kovalenten Bindungen]] zum Katalysator ausgebildet. Sie basiert auf schwachen, gerichteten Wechselwirkungen zwischen einem Organokatalysator und dem zu aktivierenden Substrat. Nach diesem Prinzip reagieren auch viele [[Enzym]]e, die auch als Vorbild für die Entwicklung nicht-kovalenter Organokatalysatoren dienen. Als neutrale Wasserstoffbrückendonoren werden beispielsweise [[Derivat (Chemie)|Derivate]] des [[Harnstoff]]s oder [[Thioharnstoff]]s eingesetzt.<ref>M. S. Taylor, E. N. Jacobsen: ''Asymmetric Catalysis by Chiral Hydrogen-Bond Donors'', in: ''[[Angew. Chem.|Angew. Chem. Int. Ed.]]'' '''2006''', ''45'', 1520–1543; {{DOI|10.1002/anie.200503132}}.</ref><ref>S. J. Connon: ''Organocatalysis Mediated by (Thio)urea Derivatives'', in: ''[[Chem. Eur. J.]]'' '''2006''', ''12'', 5418 –5427; {{DOI|10.1002/chem.200501076}}.</ref> Als günstig haben sich hierbei Katalysatoren erwiesen, die elektronenarm sowie von starrer Struktur sind und einen [[Phenyl]]ring besitzen, der in 3-, 4- und/oder 5-Position elektronenziehende, nicht koordinierende [[Substituent]]en tragen.

Vorteile von Thioharnstoffderivaten (vor allem gegenüber traditionellen, metall-haltigen Lewis-Säure-Katalysatoren):

* nicht-kovalente Bindung am Substrat und somit geringe Produktinhibition
* niedrige Katalysatorbeladung (bis 0,001 mol%),<ref name="kotke2007generally">{{Literatur |Autor=M. Kotke, P. R. Schreiner |Titel=Generally applicable organocatalytic tetrahydropyranylation of hydroxy functionalities with very low catalyst loading |Sammelwerk=[[Synthesis]] |Band=2007 |Nummer=05 |Datum=2007 |Seiten=779–790 |DOI=10.1055/s-2007-965917}}</ref> ''hohe [[Turnover Frequency|TOF]]-Werte''
* einfache und günstige Synthese und strukturelle Modifikation
* Anbindung an die Festphase; somit Rückgewinnung möglich
* nicht luft- oder wasserempfindlich, keine Inertgasatmosphäre nötig, unproblematische Handhabung
* ermöglichen Katalyse unter nahezu neutralen Bedingungen, Toleranz säurelabiler Substrate
* metall-frei, nicht toxisch wie viele metallhaltigen Lewis-Säure-Katalysatoren
* umweltverträglich („[[Grüne Chemie]]“)

== Reaktionen ==

Für folgende Reaktionen gibt es bereits wirksame Organokatalysatoren:

* [[Aldolreaktion]]en (z. B. [[Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert-Reaktion]])
* [[Michael-Addition]]en
* [[Mannich-Reaktion]]en
* α-[[Aminierung]]en
* Diels-Alder- und Hetero-[[Diels-Alder-Reaktion]]en
* [[Knoevenagel-Kondensation]]en
* [[Wittig-Umlagerung]]en
* Fluorierungen
* Reduktionen
* asymmetrische [[Stetter-Reaktion]]en
* Nitroaldol-Reaktion
* [[Shi-Epoxidierung]]
* [[Baylis-Hillman-Reaktion]]
* Ketonreduktion

=== Von Naturstoffen abgeleitete Katalysatoren ===

Häufig wurden und werden von der [[Aminosäure]]n (''S'')-[[Prolin]] abgeleitete Katalysatoren verwendet.<ref name="Seebach">[[Dieter Seebach|D. Seebach]], A. K. Beck, D. M. Badine, M. Limbach, [[Albert Eschenmoser|A. Eschenmoser]], A. M. Treasurywala, R. Hobi, W. Prikoszovich, B. Linder: ''Are Oxazolidinones really unproductive, parasitic species in proline catalysis? Thoughts and experiments pointing to an alternative view'', in: ''[[Helvetica Chimica Acta|Helv. Chim. Acta]]'' '''2007''', ''90'', 425–471.</ref><ref>S. Mukherjee, J. W. Yang, S. Hoffmann, B. List: ''Asymmetric enamine catalysis'', in: ''[[Chemical Reviews|Chem. Rev.]]'' '''2007''', ''107'', 5471–5569.</ref> Auch vom (''S'')-[[Phenylalanin]] abgeleitete Katalysatoren werden oft angewandt.

:[[Datei:Organokatalysatoren Prolin.png|330px]]

Von den [[Cinchona]](China)-[[Alkaloide]]n leiten sich einige in organokatalytischen Reaktionen verwendete Katalysatoren ab:

:[[Datei:Organokatalysatoren Naturstoff.png|450px]]

Auch von [[Weinsäure]] abgeleitete Katalysatoren, zum Beispiel [[TADDOL]]E werden in organokatalytischen Reaktionen verwendet:

:[[Datei:TADDOL Enantiomers Formulae V.1.svg|280px]]

=== MacMillan-Katalysatoren ===
{{Hauptartikel|MacMillan-Katalysatoren}}
Die ersten Katalysatoren für enantioselektive organokatalytische Diels-Alder-Reaktionen wurden von MacMillan entwickelt:<ref>K. A. Ahrendt, C. J. Borths, D. W. C. MacMillan, ''New Strategies for Organic Catalysis: The First Highly Enantioselective Organocatalytic Diels-Alder Reaction'' in: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'' '''2000''', ''122'', 4243–4244, {{DOI|10.1021/ja000092s}}.</ref><ref>N. A. Paras, D. W. C. MacMillan, ''New Strategies in Organic Catalysis: The First Enantioselective Organocatalytic Friedel-Crafts Alkylation'' in: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'' '''2001''', ''123'', 4370–4371, {{DOI|10.1021/ja015717g}}.</ref><ref>A. B. Northrup, D. W. C. MacMillan, ''The First General Enantioselective Catalytic Diels-Alder Reaction with Simple α,β-Unsaturated Ketones'' in: ''[[J. Am. Chem. Soc.]]'' '''2002''', ''124'', 2458–2460, {{DOI|10.1021/ja017641u}}.</ref>

:[[Datei:Organokatalysatoren McMillen.png|300px]]

== Einzelnachweise ==
<references/>

== Literatur ==
* M. S. Taylor, E. N. Jacobsen: ''Asymmetric Catalysis by Chiral Hydrogen-Bond Donors'', in: ''[[Angew. Chem.|Angew. Chem. Int. Ed.]]'' '''2006''', ''45'', 1520–1543; {{DOI|10.1002/anie.200503132}}.
* S. J. Connon: ''Organocatalysis Mediated by (Thio)urea Derivatives'', in: ''[[Chem. Eur. J.]]'' '''2006''', ''12'', 5418 –5427; {{DOI|10.1002/chem.200501076}}.
* [[Benjamin List|B. List]] (Hrsg.): ''Organocatalysis'', [https://www.beilstein-journals.org/bjoc/browse/singleSeries.htm?sn=27 Thematische Serie] (Open Access) im Beilstein Journal of Organic Chemistry.

== Weblinks ==
{{commonscat|Organocatalysis}}
* [http://www.chemlin.de/chemie/organokatalyse.htm Informationsquellen, Daten, Beschreibung, Hintergrundinfos zum Thema Organokatalyse]
* A. Berkessel, [[Harald Gröger|H. Gröger]]: ''Asymmetric Organocatalysis: From Biomimetic Concepts to Applications in Asymmetric Synthesis'', Wiley-VCH, Weinheim 2005. ISBN 978-3-527-30517-9

[[Kategorie:Chemische Reaktion|Katalyse]]
[[Kategorie:Katalyse]]

Organokatalyse - Versionsgeschichte

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