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{{Infobox Protein
| Name =
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| Bild_legende = 
| PDB = {{PDB2|1CQ0}}, {{PDB2|1R02}}, {{PDB2|1WSO}}
| Groesse = 33/28 Aminosäuren (A/B)
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| Precursor = (95 aa)
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| HGNCid = 4847
| Symbol = HCRT
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| OMIM = 602358
| UniProt = O43612
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| Taxon = [[Säugetiere]]<ref>[https://omabrowser.org/oma/omagroup/785758/members/ Homologe bei OMA]</ref>
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| Orthologe =
}}

'''Orexin A''' und '''Orexin B''' (auch '''Hypocretin-1''' beziehungsweise '''Hypocretin-2''') sind [[Neuropeptid]]-[[Hormon]]e in [[Säugetiere]]n,
die im [[Hypothalamus]] gebildet werden und Einfluss auf das Essverhalten und den [[Schlafrhythmus]] haben. Weitere Wirkungen werden im [[Autonomes Nervensystem|autonomen Nervensystem]], im [[Flüssigkeitshaushalt]] und im [[Energiestoffwechsel]] vermutet.

Der Gen-Name (Human Genome Organisation) der Orexine lautet HCRT (''hypocretin neuropeptide precursor''). [[Mutation]]en im ''HCRT''-[[Gen]] können eine [[Narkolepsie]] zur Folge haben.<ref>{{UniProt|O43612}}</ref>

== Bildung ==
Die Orexine werden im [[Hypothalamus]] und in den [[Gonaden]] ([[Eierstock]] und [[Hoden]]) gebildet.<ref>[[Pschyrembel (Medizinisches Wörterbuch)|Willibald Pschyrembel: ''Klinisches Wörterbuch'']]. 268. Auflage. Verlag [[Walter de Gruyter]], Berlin/Boston 2020, ISBN 978-3-11-068325-7, S. 1276.</ref> Sie entstehen durch enzymatische Spaltung aus einem Vorläufer- oder [[Präkursor-Protein]], dem Pre-Pro-Orexin.

Die Sekretion der Orexine wird durch [[Leptin]] und [[Glukose]] inhibiert, aber durch [[Ghrelin]] und eine [[Hypoglykämie]] aktiviert.

== Funktion ==
Orexin hat einen starken Einfluss auf das [[Schlaf-Wach-Rhythmus|Schlaf-Wach-Verhalten]]. So ist bei [[Tierversuch]]en mit Hunden das Krankheitsbild [[Narkolepsie]] mit Mutationen im Gen des Orexin-Rezeptors-2 verbunden.

Beim Menschen nimmt man einen Zelluntergang der hypothalamischen Zellgruppen ([[Nucleus tuberomammillaris]], [[englisch]]e Abkürzung TMN) an. Die Narkolepsie entsteht durch den Verlust derjenigen hypothalamischen Neurone, die Orexinneuropeptide produzieren.<ref>[[Tinsley Randolph Harrison]]: ''Harrisons Innere Medizin.'' 20. Auflage, Georg Thieme Verlag, Berlin 2020, ISBN 978-3-13-243524-7, S. 210 f.</ref>

Im lateralen Hypothalamus und in der Zona incerta befinden sich Nervenzellengruppierungen, die Orexin und auch das Melanin-konzentrierende Hormon (MCH) produzieren. Die Bildung der [[RNA]] für beide Hormone wird durch einen [[Transkriptionsfaktor]], das [[Forkhead-Box-Protein A2]] (Foxa2), aktiviert.<ref>M. Hungs, M. E. Mignot: ''Hypocretin / orexin, sleep and narcolepsy.'' In: ''BioEssays.'' Band 23, Nr. 5, 2001, S. 397–408.</ref>

Außerdem konnte gezeigt werden, dass die Ausschüttung von Orexin durch [[Leptin]], das ''Satt-Hormon'' der Fettzellen, gehemmt wird. Immer deutlicher werden die stoffwechselfördernden (anabolen) Funktionen von Orexin, nämlich Erhöhung der Körpertemperatur, Gewichtsverlust, erhöhte Aufmerksamkeit, stärkere Wachheit etc.

== Pharmakologie ==
Die Orexine entfalten ihre Wirkung an den Zielzellen durch Bindung an zwei unterschiedliche [[G-Protein]]-gekoppelte [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]], OX1R und OX2R. Dabei bindet Orexin A etwa gleich an die beiden Rezeptoren, wohingegen Orexin B vor allem an OX2R bindet.<ref>{{Literatur |Autor=C. J. Langmead, J. C. Jerman, S. J. Brough, C. Scott, R. A. Porter, H. J. Herdon |Titel=Characterisation of the binding of [3H]-SB-674042, a novel nonpeptide antagonist, to the human orexin-1 receptor |Sammelwerk=[[British Journal of Pharmacology]] |Band=141 |Nummer=2 |Datum=2004-01 |DOI=10.1038/sj.bjp.0705610 |PMC=1574197 |PMID=14691055 |Seiten=340–346}}</ref> Beide Rezeptoren finden sich in sehr vielen Hirnregionen und sind an zahlreichen physiologischen Prozessen beteiligt, vor allem bei der Regulierung des Schlaf-Wach-Rhythmus ([[Circadiane Rhythmik]]), des [[Bioenergetik (Biologie)|Energiehaushaltes]], [[Hormonsystem|endokriner Funktionen]] und von Belohn- und [[Abhängigkeit (Medizin)|Suchtprozessen]]. Außerdem spielt OX2R, nicht aber OX1R, eine wichtige Rolle beim Erhalt des [[Bewusstseinszustand|Wachzustandes]] und beim Start der [[REM-Schlaf|REM-Phasen]] im Schlaf.<ref name="yves" />

=== Antagonisten ===
Ein Team um Andrew Lawrence vom [[Howard Florey]] Institute in Melbourne hat einen Wirkstoff (SB-334867) gefunden, der den Effekt von Orexinen im Gehirn blockiert, welche auch ursächlich für Euphorie nach Alkoholgenuss zuständig sein sollen. Die Forschungsergebnisse zeigten, dass [[Alkoholabhängigkeit]] und [[Essstörung]]en auf den gleichen Mechanismen beruhen, so Studienleiter Andrew Lawrence.<ref>A. J. Lawrence, M. S. Cowen, H. J. Yang, F. Chen, B. Oldfield: ''The orexin system regulates alcohol-seeking in rats.'' In: ''[[British Journal of Pharmacology]].'' Band 148, Nummer 6, Juli 2006, S. 752–759, [[doi:10.1038/sj.bjp.0706789]]. PMID 16751790, {{PMC|1617074}}.</ref>

Eine relativ neue Gruppe von Medikamenten gegen Schlafstörungen, meist als duale Orexin-Rezeptor-Antagonisten (DORA) bezeichnet, entfaltet ihre Wirkung über eine Hemmung der Orexinwirkung im Gehirn. Zu diesen Medikamenten gehören [[Suvorexant]], das 2014 erstmals in den USA zugelassen wurde, sowie [[Lemborexant]] und das im Januar 2022 in den Vereinigten Staaten zugelassene [[Daridorexant]], das seit November 2022 auch in Deutschland im Handel ist. Nach einer Phase-III-Studie schlafen die Patienten im Mittel 10 Minuten schneller ein als unter [[Placebo]] und liegen nachts 20 Minuten weniger wach. An [[Nebenwirkung]]en wurden beobachtet: [[Rebound (Medizin)|Reboundeffekt]] nach [[Absetzen (Medizin)|Absetzen]], [[Halluzination]]en, [[Schlafparalyse]], [[Schlafwandeln]], [[Depression]] bis hin zur [[Suizidalität]]. Daridorexant kostet 10–20 Mal so viel wie die derzeit in Leitlinien empfohlenen Schlafmittel.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.ema.europa.eu/en/documents/assessment-report/quviviq-epar-public-assessment-report_en.pdf |titel=Assessment report QUVIVIQ |titelerg=International non-proprietary name: daridorexant |werk=Committee for Medicinal Products for Human Use (CHMP) |hrsg=European Medicines Agency (EMA) |datum=2022-02-24 |format=PDF, 3,5 MB |sprache=en |abruf=2023-01-27}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Anthony Markham |Titel=Daridorexant: First Approval |Sammelwerk=Drugs |Band=82 |Nummer=5 |Datum=2022-04 |ISSN=1179-1950 |DOI=10.1007/s40265-022-01699-y |PMC=9042981 |PMID=35298826 |Seiten=601–607}}</ref>

=== Agonisten ===
Zur Therapie der Narkolepsie Typ 1 mit Verlust Orexin-bildender Nervenzellen wurden hingegen Rezeptor-[[Agonist (Pharmakologie)|Agonisten]] für den Orexin-2-Rezeptor (OX2R) entwickelt. [[Danavorexton]] muss intravenös verabreicht werden und förderte das Wachsein bei normalen Mäusen, nicht aber bei OX2R-[[Knockout-Maus|Knockout-Mäusen]]. Bei Mausmodellen mit Narkolepsie wurden damit die [[Kataplexie]]-artigen Episoden komplett unterdrückt. Als kontinuierliche Infusion wirkte dieser OX2R-Agonist auch bei Narkolepsie-Patienten mit Typ 1 und Typ 2 sowie bei Patienten mit [[Schlafentzug]] und förderte deren Wachsein. Der experimentelle orale OX2R-Agonist „TAK-994“ wurde in einer [[Randomisierte kontrollierte Studie|randomisierten]], [[Placebo]]-kontrollierten [[Klinische Studie|klinischen Phase-II-Studie]] an Patienten mit Narkolepsie Typ 1 getestet und verbesserte die Wachsamkeit signifikant und erheblich mit signifikant verminderter Kataplexie-Frequenz. Diese Studie musste jedoch wegen hepatotoxischer Nebenwirkungen vorzeitig abgebrochen werden.<ref name="yves">Yves Dauvilliers, Emmanuel Mignot, Rafael del Río Villegas, Yeting Du, Elizabeth Hanson, Yuichi Inoue, Harisha Kadali, Elena Koundourakis, Seetha Meyer, Raquel Rogers, Thomas E. Scammell, Sarah I. Sheikh, Todd Swick, M.D., Zoltan Szakács, Philipp von Rosenstiel, Jingtao Wu, Heidi Zeitz, N. Venkatesha Murthy, Giuseppe Plazzi, Christian von Hehn: ‘’Oral Orexin Receptor 2 Agonist in Narcolepsy Type 1’’ [[New England Journal of Medicine]] 2023, Band 389, Ausgabe 4 vom 27. Juli 2023, Seiten 309–321, [[DOI:10.1056/NEJMoa2301940]]</ref>

== Namen und Historisches ==
Das [[altgriechisch]]e Wort Orexie bedeutet „Esslust oder Verlangen nach Nahrung“.<ref>[[Maxim Zetkin]], [[Herbert Schaldach]]: ''[[Wörterbuch der Medizin|Lexikon der Medizin]]'', 16. Auflage, Ullstein Medical, Wiesbaden 1999, ISBN 978-3-86126-126-1, S. 1453.</ref>

Der Name ''Orexin'' (von [[Altgriechische Sprache|griechisch]] {{lang|grc|ὄρεξις}}, orexis, „Verlangen, Appetit“) stammt von dem Wissenschaftler [[Masashi Yanagisawa]], der herausfand, dass eine Injektion von Orexin in den [[Hypothalamus]] appetitsteigernd wirkt.
Die Arbeitsgruppe um Luis DeLecea und Tom Kilduff fand heraus, dass Orexin in bestimmten Kerngebieten (Neuronengruppen) im Hypothalamus hergestellt wird und Ähnlichkeiten mit anderen Hormonen, den Incretinen, besitzt (daher der Name Hypocretin: ''Hypo''thalamisches [[Inkretin-Effekt|In''cretin'']]).

== Weblinks ==
{{Commonscat|Orexin|Orexine}}
{{Wiktionary|Orexin}}
* [https://www.wissenschaft.de/umwelt-natur/fettleibigkeit-beginnt-im-gehirn/ Fettleibigkeit beginnt im Gehirn] – Forscher entdecken bei zu Trägheit neigenden Ratten weniger [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptoren]] für Botenstoff ''Orexin''
* [https://www.wissenschaft.de/umwelt-natur/warum-krankheiten-schlapp-machen/ Warum Krankheiten schlapp machen] – Forscher haben die Ursache der Antriebslosigkeit als Begleiterscheinung von Erkrankungen aufgedeckt

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Neuropeptid| Orexine]]
[[Kategorie:Proteingruppe]]

Orexine - Versionsgeschichte

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