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{{Infobox ICD
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| 01-BEZEICHNUNG = Ophthalmoplegia progressiva externa
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{{Infobox International Classification of Diseases 11
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| Data-01 = Ophthalmoplegia progressiva externa
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Die '''Ophthalmoplegia progressiva externa''', auch als ''chronisch progressive externe Ophthalmoplegie (CPEO)'' bekannt, ist eine [[Neuroophthalmologie|neuroophthalmologische]] Erkrankung. Ursache ist meist eine [[Mitochondrium|mitochondrial]] [[Erbkrankheit|vererbte]] Störung ([[Mitochondriopathie]]), die zu einer über Jahre hinweg langsam zunehmenden Lähmung aller äußeren [[Augenmuskeln]] und des Lidhebers ([[Musculus levator palpebrae superioris]]) führt, wie beim [[MNGIE-Syndrom]]. Geht die Ophthalmoplegia progressiva externa mit weiteren Symptomen einher, so spricht man von der „Ophthalmoplegia plus“ („CPEO plus“).

== Klinisches Bild ==
[[Datei:Daguerreotype ptosis William Bell Army Medical Museum.jpg|mini|[[Daguerreotype]] eines unbekannten Mannes mit Ptosis von 1852]]

Das Auftreten dieser Erkrankung ist in jedem Alter möglich. Je früher die Krankheit ausbricht, desto schwerer ist meist ihr Verlauf. Zentrale klinische Zeichen sind das Herabhängen eines oder beider [[Augenlid]]er ([[Ptosis]]), sowie eine teils massive [[Augenbewegung|Bewegungseinschränkung]] der [[Auge]]n. [[Diplopie|Doppelbilder]] treten häufig nicht auf, da die Lähmungen an beiden Augen fast symmetrisch ausgeprägt sind, und es deshalb nicht zu einem [[Schielen]] kommt. Auch Schmerzen gehören nicht zu diesem Krankheitsbild. Etwa 1 % aller Patienten mit Ptosis weisen eine CPEO auf.<ref>{{Literatur |Autor=Pfeiffer MJ |Titel=Chronic Progressive External Ophthalmoplegia Ptosis: Problems with Diagnostics and Treatment |Sammelwerk=Klin Monatsbl Augenheilkd |Band=235 |Nummer=1 |Datum=2018-01 |Seiten=31-33 |DOI=10.1055/s-0043-124370}}</ref>

Im Unterschied zu zentralen [[Blicklähmung]]en sind alle okulomotorischen Hirnstammfunktionen wie Sakkaden, Optokinetik und der [[Vestibulookulärer Reflex|vestibulookuläre Reflex]] intakt, jedoch wegen der starken Lähmungen verlangsamt.

== Ophthalmoplegia plus ==
Bei der „Ophthalmoplegia plus“ (CPEOplus) kommen des Weiteren muskuläre Schwächen (besonders in den körpernahen Teilen der Extremitäten, im Gesicht und an der Schluckmuskulatur), [[Reizleitungsstörung]]en des Herzens sowie [[Endokrinopathie]]n die sich als [[Diabetes mellitus]], Kleinwuchs oder verzögerter Pubertät äußern, vor. Es können sich auch eine [[axon]]ale [[Polyneuropathie]], [[Demenz]], Pigmentretinopathie und [[Ataxie]] zeigen. Der Übergang zum [[Kearns-Sayre-Syndrom]] ist fließend. KSS bezieht sich auf eine Kombination aus CPEO und pigmentierter Retinopathie bei einem Krankheitsbeginn vor der Vollendung des etwa 20. Lebensjahres.<ref>{{Literatur |Autor=Yamashita S et al. |Titel=Genotype and phenotype analyses in 136 patients with single large-scale mitochondrial DNA deletions |Sammelwerk=J Hum Genet. |Band=53 |Nummer=7 |Datum=2018-01 |Seiten=598-606 |DOI=10.1007/s10038-008-0289-8 |PMID=18414780}}</ref>

== Ätiologie ==
Bei der „Ophthalmoplegia plus“ finden sich in etwa 50 % der Fälle sporadische [[Genetik|genetisch]] bedingte Erkrankungen mit singulären, ca. 2–8 kb großen mtDNA-Deletionen oder sehr selten Duplikationen. In seltenen Fällen zeigen sich maternal vererbte Punktmutationen der mtDNA (am häufigsten die Mutation A3243G). Darüber hinaus treten auch autosomale Erbgänge (autosomal-dominante CPEO/adPEO), selten auch autosomal-rezessive Fälle im Rahmen nukleärer Genveränderungen auf, die zu multiplen mtDNA-Deletionen führen. Ursächlich für diese Deletionen sind eine Vielzahl verschiedene Mutationen, die die Reparatur, Replikation und Erhalt der mitochondrialen DNA bzw. der gesamten Mitochondrien beeinträchtigen, darunter Genen für Polymerase 1 und 2, (POLG1 und POLG2), Helicase (PEO), mitochondriale Bausteine (deoxyguanin kinase, DGUOK), mitochondriale Proteinkontrolle (Paraplegin, SPG7), mitochondriale Bausteine (RRM2B), mitochondrialer Austausch von ATP (SLC25A4) oder mitochondriale t-RNA (MT-TL1) oder auch an der mitochondrialen Fusion und Spaltung (OPA1).<ref>{{Literatur |Autor=Milone M et al. |Titel=Polymerase gamma 1 mutations: Clinical Correlations |Sammelwerk=Neurologist |Band=16 |Nummer=2 |Datum=2010-03 |Seiten=84-91 |DOI=10.1097/NRL.0b013e3181c78a89 |PMID=20220442}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Milone M et al. |Titel=POLG-related disorders: defects of the nuclear and mitochondrial genome interaction |Sammelwerk=Neurology |Band=77 |Nummer=20 |Datum=2011-11-15 |Seiten=84-91 |DOI=10.1212/WNL.0b013e318238863a |PMID=22084276}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Pitceathly RD et al. |Titel=Adults with RRM2B-related mitochondrial disease have distinct clinical and molecular characteristics |Sammelwerk=Brain |Band=135 |Nummer=11 |Datum=2012-11 |Seiten=3392-403 |DOI=10.1093/brain/aws231 |PMID=23107649}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Ronchi D et al. |Titel=Next-generation sequencing reveals DGUOK mutations in adult patients with mitochondrial DNA multiple deletions |Sammelwerk=Brain |Band=137 |Nummer=5 |Datum=2014-05 |Seiten=1323-36 |DOI=10.1093/brain/aws258 |PMID=23043144}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Pfeffer G et al. |Titel=Mutations in the SPG7 gene cause chronic progressive external ophthalmoplegia through disordered mitochondrial DNA maintenance |Sammelwerk=Brain |Band=137 |Nummer=5 |Datum=2014-05 |Seiten=1323-36 |DOI=10.1093/brain/awu060 |PMID=24727571}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Carelli V et al. |Titel=Syndromic parkinsonism and dementia associated with OPA1 missense mutations |Sammelwerk=Ann. Neurol. |Band=78 |Nummer=1 |Datum=2015-07 |Seiten=21-38 |DOI=10.1002/ana.24410 |PMID=25820230}}</ref>

In seltenen Fällen zeigen sich maternal vererbte Punktmutationen der mitochondrialen DNA mtDNA (am häufigsten die Mutation A3243G). Diese Mutation ist auch assoziiert mit [[MELAS]].<ref>{{Literatur |Autor=Mariotti C et al. |Titel=Genotype to phenotype correlations in mitochondrial encephalomyopathies associated with the A3243G mutation of mitochondrial DNA |Sammelwerk=J Neurol. |Band=242 |Nummer=5 |Datum=1995-05 |Seiten=304-12 |PMID=7643139}}</ref> Dort ist das Krankheitsbild jedoch verschieden. Darüber hinaus treten auch bei CPEO autosomale Erbgänge (autosomal-dominante CPEO/adPEO), selten auch autosomal-rezessive Fälle im Rahmen nukleärer Genveränderungen auf, die zu multiplen mtDNA-Deletionen führen.

== Diagnostik ==
Neben der allgemein bei mitochondrialen Erkrankungen empfohlen Diagnostik wie [[Creatin-Kinase]], [[Lactatdehydrogenase]], Ruhe-[[Laktat]] und [[Pyruvat]] im Blutserum, einem neurologischer Untersuchungs-Status, dem Ausschluss eines pathologischen Laktatanstieges mittels Ergometrie und der [[Elektromyographie]], sowie [[Muskelbiopsie]] und molekulargenetische Diagnostik, werden bei der Ophthalmoplegia progressiva externa zusätzlich ein [[Untersuchung der Schilddrüse|Schilddrüsenhormon- und -antikörperstatus]] und die [[Elektroneurographie]] empfohlen. Gleichwohl sind die oben beschriebenen klinischen Zeichen der CPEO bereits so charakteristisch, dass auch ohne technischen Hilfsmittel eine relativ gesicherte Diagnose möglich ist.<ref>Herbert Kaufmann (Hrsg.): ''Strabismus.'' Unter Mitarbeit von Wilfried de Decker u. a. Enke, Stuttgart 1986, ISBN 3-432-95391-7, S. 394.</ref> Mittels Sequenzierung der mitochondrialen DNA kann hier die Mutation identifiziert werden.

== Differentialdiagnosen ==
Mögliche Differentialdiagnosen der CPEO sind [[Myasthenie]], [[Blicklähmung]]en, [[Okulomotoriusparese]] (N.III-Parese), Hirnstammläsionen (dabei sind nicht alle Arten der Augenbewegungen gleich betroffen), senile [[Ptosis]] oder [[Fibrosesyndrom]].

== Therapie ==
Eine Heilung dieser Erkrankung ist nicht möglich. Derzeit wird eine Studie mit 15 Patienten in Cambridge/England durchgeführt (ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03432871). Deren Ziel ist die Verbesserung der mitochondrialen Dynamik, die bei dieser Erkrankung betroffen ist.<ref>[https://www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03432871 Nicotinamide Riboside and Mitochondrial Biogenesis], ClinicalTrials.gov, abgerufen am 23. Oktober 2018</ref>

Symptomatisch kann derzeit die Ptosis jedoch plastischchirurgisch (z. B. einer [[Frontalissuspension]] mit [[Silikon]]) behandelt werden.<ref>Pedro Enrique Jiménez Caballero, Monica Serviá Candela, Clara Isabel Cabeza Álvarez, Araceli Álvarez Tejerina: ''Chronic progressive external ophthalmoplegia: a report of 6 cases and a review of the literature.'' In: ''The Neurologist.'' Bd. 13, Nr. 1, 2007, {{ISSN|1074-7931}}, S. 33–36, PMID 17215725, [[doi:10.1097/01.nrl.0000252953.49721.f5]].</ref> Eine operative Behandlung der Ptosis ist von Vorteil, da nur ein schlechter Lidschluss besteht und die Hornhaut austrocknen könnte (Expositionskeratopathie). Sollten Doppelbilder bestehen, sind eine [[Prismenbrille]] oder eine [[Schieloperation]] mögliche Lösungsansätze. Bei Herzrhythmusstörungen kann ein Herzschrittmacher eine Option sein.

Insbesondere in Fällen, in denen ein [[primärer Coenzym-Q10-Mangel]] nachgewiesen werden konnte, ist ein Therapieversuch mit 50 – 300 mg [[Ubichinon|Coenzym Q10]] täglich zu diskutieren. Ziel der Behandlung ist es in diesem Fall, die Defekte in der Atmungskette zu umgehen und so eine maximale ATP-Produktion zu gewährleisten. Studienergebnisse ohne Übereinstimmung: Reduzierter Laktatspiegel hat jedoch keine klinische Relevanz. Gemeinsam ist vielen mitochondrial bedingten Erkrankungen, dass sie zu einer Zunahme von reaktiven Sauerstoffspezies (ROS) in den Mitochondrien führt, die diese weiter schädigen und zu fortschreitender Dysfunktionalität führen.<ref>{{Literatur |Autor=Franco-Iborra S et al. |Titel=Mitochondrial Quality Control in Neurodegenerative Diseases: Focus on Parkinson's Disease and Huntington's Disease |Sammelwerk=Front. Neurosci. |Band=12 |Nummer=342 |Datum=2018-05-23 |DOI=10.3389/fnins.2018.00342 |PMID=29875626}}</ref>

Mitochondrial gerichtete Antioxidantien werden bereits in der Behandlung der [[Lebersche Hereditäre Optikus-Neuropathie|Leberschen Hereditären Optikusneuropathie (LHON)]] eingesetzt.<ref>{{Literatur |Autor=Finsterer J et al. |Titel=Mitochondrial disorders of the retinal ganglion cells and the optic nerve |Sammelwerk=Mitochondrion |Band=42 |Datum=2018-09 |Seiten=1-10 |DOI=10.1016/j.mito.2017.10.003 |PMID=29054473}}</ref>

In Therapieversuchen werden [[Idebenon]], [[Riboflavin]], [[Kreatin-Monohydrat]] und [[L-Carnitin]] probatorisch eingesetzt.

== Siehe auch ==
* [[Hagemoser-Weinstein-Bresnick-Syndrom]]

== Quellen ==
* {{AWMF|https://www.awmf.org/leitlinien/detail/ll/030-049.html|Mitochondriale Erkrankungen|S1}}
* National Library of Health: [https://ghr.nlm.nih.gov/condition/progressive-external-ophthalmoplegia Progressive external ophthalmoplegia]

== Weblinks ==
* {{OMIM|157640}}
* {{Orphanet|ID=663 |Name=Ophthalmoplegie, chronische externe progressive, maternal-vererbte |Abruf=}}
* Karine Aure, Hélène Ogier de Baulny, Pascal Laforêt, Claude Jardel, Bruno Eymard, Anne Lombès: ''Chronic progressive ophthalmoplegia with large-scale mtDNA rearrangement: can we predict progression?'' In: ''Brain'' Bd. 130, Nr. 6, 2007, S. 1516–1524, PMID 17439982, [[doi:10.1093/brain/awm067]].
* B. W. Smits, F. A. Hol, L. P. van den Heuvel, G. Drost, R. J. T. Rodenburg, H. J. ter Laak, B. G. M. van Engelen: ''Chronic progressive external ophthalmoplegia caused by an m.4267A > G mutation in the mitochondrial tRNAIle.'' In: ''Journal of Neurology.'' Bd. 254, Nr. 11, 2007, {{ISSN|0340-5354}}, S. 1614–1615, PMID 17965958, [[doi:10.1007/s00415-007-0608-6]].
* Takaoki Kasahara, Mie Kubota, Taeko Miyauchi, Mizuho Ishiwata, Tadafumi Kato: ''A Marked Effect of Electroconvulsive Stimulation on Behavioral Aberration of Mice with Neuron-Specific Mitochondrial DNA Defects.'' In: ''PLoS One.'' Bd. 3, Nr. 3, 2008, e1877, PMID 18365022, [[doi:10.1371/journal.pone.0001877]].

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Krankheitsbild in der Augenheilkunde]]
[[Kategorie:Mitochondriale Krankheit]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Neurologie]]
[[Kategorie:Muskelerkrankung]]
[[Kategorie:Neuroophthalmologie]]
[[Kategorie:Erbkrankheit]]

Ophthalmoplegia progressiva externa - Versionsgeschichte

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