imported>Julius Senegal: /* Nicht weiter entwickelte Wirkstoffe */ entlinkt, da wird ja nichts mehr kommen

2023-08-14T13:10:56Z

Nicht weiter entwickelte Wirkstoffe: entlinkt, da wird ja nichts mehr kommen

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'''Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren''' (engl. ''Nucleoside Reverse Transcriptase Inhibitors'', '''NRTIs''') sind [[Arzneistoff]]e aus der Gruppe der [[Virostatikum|Virostatika]]. Ihr Ansatzpunkt ist die [[Reverse Transkriptase]] von [[Retrovirus|Retroviren]], die die virale [[RNA]] in [[DNA]] umschreibt. Es handelt sich um [[Nukleosidanalogon|Nukleosidanaloga]], die den natürlichen [[Nukleosid]]en ähneln. Sie konkurrieren damit mit ihnen, unterscheiden sich allerdings durch geringe Modifikationen an der [[Ribose]]. Dies führt zu einem sogenannten Kettenabbruch, virale DNA kann nicht mehr synthetisiert werden und der virale [[Replikationszyklus]] in der Zelle wird unterbrochen.

== Wirkung ==
NRTIs werden von der Zelle unverändert aufgenommen, und zu Triphosphatderivate intrazellulär in ihre aktive Form umgewandelt.<ref>{{Literatur |Autor=Christian Hoffmann |Titel=Substanzklassen, Medikamentenübersicht |Hrsg=Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann |Sammelwerk=HIV 2022/2023 |Verlag=Medizin Fokus Verlag |Ort=Hamburg |Datum=2022 |Sprache=de |ISBN=978-3-941727-28-1 |Seiten=52-64 |Online=https://www.hivbuch.de/wp-content/uploads/2020/11/HIV2022-23_online.pdf#page=69 |Format=PDF}}</ref> Dabei werden schrittweise drei [[Phosphate|Phosphatreste]] übertragen. Allein gemeinsam ist das Fehlen der 3'-Hydroxygruppe, an der normalerweise die Kettenverlängerung stattfindet. So ähneln [[Zidovudin]] und [[Stavudin]] dem DNA-Baustein [[Thymidin]], [[Lamivudin]] dem [[Cytidin]], während [[Didanosin]] analog zu [[Inosin]] und [[Abacavir]] ein [[Guanosin]]-Analogon ist. Der Einbau der Nukleosidanaloga als „falschen DNA-Baustein“ während der [[Reverse Transkription|reversen Transkription]] bewirkt daher eine Unterbrechung in der neu gebildeten DNA-Kette und führt zum Abbruch der Polymerisation und damit der reversen Transkription.

== Nebenwirkungen ==
Langzeitnebenwirkungen sind häufig [[Myelotoxizität]], [[Laktatazidose]]n, [[Polyneuropathie]], [[Lipoatrophie]] oder [[Pankreatitis|Pankreatitiden]].<ref>M. Galli, A. L. Ridolfo, F. Adorni u. a.: ''Body habitus changes and metabolic alterations in protease inhibitor-naive HIV-1-infected patients treated with two nucleoside reverse transcriptase inhibitors.'' In: ''JAIDS.'' 29, 2002, S. 21–31. PMID 11782586.</ref> Sie sind wahrscheinlich über eine [[Toxizität]] der für den Zellstoffwechsel wichtigen [[Mitochondrien]] zu begründen.<ref>K. Brinkman, J. A. Smeitink, J. A. Romijn, P. Reiss: ''Mitochondrial toxicity induced by nucleoside-analogue reverse-transcriptase inhibitors is a key factor in the pathogenesis of ART-related lipodystrophy.'' In: ''[[The Lancet]].'' 354, 1999, S. 1112–1115. PMID 10509516.</ref> Da Mitochondrien ebenfalls auf Nukleoside angewiesen sind, führt auch hier der Einbau falscher Bausteine in den [[Genetischer Code|genetische Code]] zu [[Stoffwechselstörung]]en und schließlich zu [[Degeneration|degenerativen]] Veränderungen. Zwischen den Substanzen gibt es große Unterschiede in der Ausprägung der mitochondrialen Toxizität.

Nukleosidanaloga werden hauptsächlich [[renal]] eliminiert. Sie interagieren nicht mit Substanzen, die durch Enzymsysteme der Leber [[Metabolisierung|metabolisiert]] werden. Ein maßgebliches Interaktionspotential besteht daher nicht. Bei gleichzeitiger Gabe von [[Ribavirin]] oder bei Patienten mit [[Niereninsuffizienz]] ist eine Dosisanpassung möglicherweise erforderlich.<ref>S. C. Piscitelli, K. D. Gallicano: ''Interactions among drugs for HIV and opportunistic infections.'' In: ''[[N Engl J Med]].'' 344, 2001, S. 984–996.</ref>

== Anwendungsgebiete ==
NRTIs werden zur Bekämpfung der Replikation von Viren eingesetzt. Bisher existieren Wirkstoffe gegen [[HIV|HIV-1]] und [[Hepatitis-B-Virus|HBV]].

=== HIV-Therapie ===
1987 war [[Zidovudin]] der erste Vertreter der NRTIs, die in der HIV-Therapie eingesetzt wurden. NRTIs gelten damit als älteste HIV-Medikamente. Die Anwendung ist einfach und meist reicht eine einfache Tagesdosis. Häufige Beschwerden in den ersten Wochen sind – trotz relativ guter Verträglichkeit – Müdigkeit, Kopfschmerzen und gastrointestinale Probleme wie z. B. Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen oder [[Diarrhoe]]n.

In der HIV-Therapie wurde zahlreiche Wirkstoffe eingeführt, teilweise sind sie wieder vom Markt z. B. aufgrund von Toxizitäten verschwunden. Ein weiteres Problem ist das Ausbilden von [[Kreuzresistenz]]en zwischen verschiedenen Nukleosid-Analoga.

NRTIs werden nicht singulär, sondern im Rahmen der [[Antiretrovirale Therapie|Antiretroviralen Therapie]] (ART) zusammen mit anderen Wirkstoffen eingesetzt: In der Regel werden zwei NRTIs mit einem [[Nichtnukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren|''nicht''nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor]] (NNRTI), einem [[HIV-Proteaseinhibitor|Proteasehemmer]] (PI), oder einem [[Integrase-Inhibitor|Integrase-Strangtransfer-Inhibitor]] (INSTI) kombiniert.

Zu den Einzelsubstanzen zählen: [[Abacavir]] (ABC), Zidovoudin (AZT), [[Lamivudin]] (3TC), [[Emtricitabin]] (FTC) und die nukleotidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren [[Tenofovir]]-Alafenamid-Fumarat (TAF) bzw. Tenofovir-Disoproxil-Fumarat (TDF).

=== HBV-Therapie ===
[[Interferon|Interferon-α]] war lange der einzige in Deutschland zugelassene Arzneistoff, der nachweislich einen positiven Effekt auf den Verlauf der [[Hepatitis B]] hat.<ref>RKI-Ratgeber für Ärzte: [https://www.rki.de/DE/Content/Infekt/EpidBull/Merkblaetter/Ratgeber_HepatitisB.html Hepatitis B]</ref> Unter Langzeittherapie konnten bei vielen Patienten bereits gute Ergebnisse erzielt werden. Eine Behandlung mit Interferon geht häufig mit starken Nebenwirkungen unterschiedlicher Art einher.

Einen großen Fortschritt in der Therapie der Hepatitis B stellt die Einführung des Nukleosid-Analogons Lamivudin und des Nukleotid-Analogons [[Adefovir]] dar. Beide Substanzen werden oral verabreicht und sind in der Regel nebenwirkungsarm. Neuerdings werden Nukleotid-Analoga (wie z. B. Tenofovir) bevorzugt. Diese führen seltener zu Resistenzen und erscheinen damit besser geeignet für eine Langzeittherapie.<ref>''Chronische Hepatitis B - Wo stehen wir heute?'' In: ''Deutsche Leberhilfe Lebenszeichen.'' Heft 2/2011, S. 15.</ref>

In der Regel werden NRTI mit [[Interferon]] kombiniert um die Wirksamkeit zu erhöhen.

Prophylaktisch werden NRTI in Kombination mit Hepatitis-B-Immunglobulin bei HBV-Trägern mit einem Transplantat verabreicht, um eine Reinfektion zu verhindern.

== Wirkstoffe ==
=== HIV ===
==== In Verwendung (Einzelsubstanzen) ====

Zu den zugelassenen Einzelsubstanzen zählen mit Stand 2023:
* [[Abacavir]] (ABC)
* [[Zidovudin]] (AZT)
* [[Lamivudin]] (3TC)
* [[Emtricitabin]] (FTC)
* [[Tenofovir|Tenofovir-Alafenamid-Fumarat]] (TAF) bzw. Tenofovir-Disoproxil-Fumarat (TDF) - nukleo''t''idische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren

==== Nicht weiter entwickelte Wirkstoffe ====
* [[Elvucitabin]], Weiterentwicklung aktuell ungeklärt
* [[Fozivudintidoxil|Fozivudin]], Weiterentwicklung aktuell ungeklärt
* [[Amdoxovir]], Toxizitäten
* [[Fosalvudintidoxil|Fosalvudin]], Toxizitäten
* [[Apricitabin]]
* Dioxolanthymin
* SPD-756
* SPD-761
* KP-1461, wirkungslos
* [[Adefovir]] dipivoxil, kaum Wirkung gegen HIV, Nephrotoxizität
* FddA, Leber/Nierenschäden
* dOTC, Toxizität in Affen
* Lobucavir, Kanzerogenität
* GS 7340, unbefriedigende klinische Daten
* MIV-310 (Alovudin, FLT), schlechte Wirksamkeit
* Dexelvucitabin, Pankreatitiden

=== HBV ===
* Lamivudin
* [[Adefovir]]
* Tenofovir
* [[Entecavir]]
* Emtricitabin
* [[Clevudin]]

== Literatur ==
* {{Literatur |Autor=Christian Hoffmann |Titel=Substanzklassen, Medikamentenübersicht |Hrsg=Jürgen Rockstroh, Christian Hoffmann |Sammelwerk=HIV 2022/2023 |Verlag=Medizin Fokus Verlag |Ort=Hamburg |Datum=2022 |Sprache=de |ISBN=978-3-941727-28-1 |Seiten=52-64 |Online=https://www.hivbuch.de/wp-content/uploads/2020/11/HIV2022-23_online.pdf#page=69 |Format=PDF}}
* {{Literatur |Autor=Guangdi Li et al. |Titel=Approved HIV reverse transcriptase inhibitors in the past decade |Sammelwerk=Acta Pharmaceutica Sinica. B |Band=12 |Nummer=4 |Datum=2022-04 |Sprache=en |DOI=10.1016/j.apsb.2021.11.009 |PMC=9279714 |PMID=35847492 |Seiten=1567–1590}}

== Weblinks ==
* ''[https://www.hivandmore.de/medikamente/nrti.shtml NRTI - Nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren]'', HIV&more

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Chemikaliengruppe]]
[[Kategorie:AIDS]]
[[Kategorie:Reverse-Transkriptase-Inhibitor| Nuk]]

Nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren - Versionsgeschichte

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