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In der Pharmakologie sind '''Nitroimidazole''' eine [[Stoffgruppe]], die zur Behandlung von Infektionen mit [[Bakterien]] und/oder [[Protozoen]] dienen und deren Kernmerkmal ein mit einer [[Nitrogruppe]] substituiertes [[Imidazol]] ist. Imidazol ist eine fünfgliedrige [[Heterocyclen|heterocyclische]] [[organische Verbindung]] mit zwei [[Stickstoff]]atomen.

Medizinisch bedeutsam sind vor allem die Abkömmlinge des 5-Nitroimidazols („5-Nitromidazole“). Der wichtigste Vertreter ist das [[Metronidazol]] (''Clont'', ''Flagyl'' u. a.).

<gallery>
1-Nitroimidazole condensed.png|1-Nitroimidazol
2-Nitroimidazole condensed.png|2-Nitroimidazol
5-Nitroimidazole condensed.png|5-Nitroimidazol
</gallery>

Die ebenfalls den Nitroimidazolen zuzurechnenden neueren Wirkstoffe [[Delamanid]] und [[Pretomanid]] werden in der Behandlung der Tuberkulose eingesetzt.

== Entwicklung ==
Die Entwicklung der Nitroimidazole ging von dem 1953 aus einer [[Streptomyces]]-Art isolierten Azomycin (2-Nitroimidazol) aus, das sich als hochwirksam gegen [[Trichomonas|Trichomonaden]] erwies, wegen seiner Toxizität aber nicht klinisch eingesetzt werden konnte.<ref>{{RömppOnline|ID=RD-14-01401|Name=Nitroimidazole|Abruf=2014-06-07}}</ref>

Der erste und wichtigste Vertreter der Nitroimidazole, [[Metronidazol]], wurde 1960 von [[Rhône-Poulenc]] patentiert. Neuere Varianten wie Tinidazol (''Simplotan'', ''Sorquetan'') und Nimorazol (''Esclama'') haben sich in Deutschland nicht dauerhaft auf dem Markt durchsetzen können.

Zu Beginn des 21. Jahrhunderts wurden mit [[Delamanid]] und [[Pretomanid]] zwei neue Nitroimidazolabkömmlinge<ref>{{Literatur |Titel=Predicting nitroimidazole antibiotic resistance mutations in Mycobacterium tuberculosis with protein engineering |Autor=B.M. Lee et al. |Sammelwerk=[[PLoS Pathogens]] |Band=16 (2020) |Nummer=2 |DOI=10.1371/journal.ppat.1008287}}</ref> entwickelt, die gegen multiresistente [[Mycobacterium tuberculosis|Tuberkuloseerreger]] einsetzbar sind.<ref>{{Literatur |Titel=New Drugs for the Treatment of Tuberculosis. |Autor=E. H. Ignatius, K. E. Dooley |Sammelwerk=Clinics in Chest Medicine |Band=40 (2019) |Seiten=811-827 |DOI=10.1016/j.ccm.2019.08.001}}</ref> Delamanid wurde 2014 als ''Deltyba'' in der EU,<ref name="pz2014">D. Biermann: ''[https://www.pharmazeutische-zeitung.de/ausgabe-202014/eu-zulassung-von-delamanid-gegen-multiresistente-tuberkulose/ EU-Zulassung von Delamanid gegen multiresistente Tuberkulose]'', Pharmazeutische Zeitung, 14. Mai 2014.</ref> Pretomanid 2019 in den USA zugelassen.<ref name="pz2019">A. Mende: ''[https://www.pharmazeutische-zeitung.de/us-zulassung-fuer-neues-tuberkulosemittel/ US-Zulassung für neues Tuberkulosemittel]'', Pharmazeutische Zeitung, 15. August 2019.</ref>

== Vertreter ==
Die Tabelle enthält eine Übersicht über die wichtigsten Vertreter.
{| class="wikitable"
|-
! Freiname !! Systematischer Name
!Einsatzgebiet !! Resorption nach oraler Gabe!! Halbwertszeit
|-
! colspan="5" class="hintergrundfarbe6" | 5-Nitroimidazole
|-
| [[Metronidazol]]|| 2-Methyl-5-nitroimidazol-1-ethanol
|Humanmedizin|| > 90 %<ref name="mutsch7" />|| 7 Std.<ref name="mutsch7" />
|-
|[[Tinidazol]]|| 1-[2-(2-Ethylsulfonyl)ethyl]-2-methyl-5-nitroimidazol
|Humanmedizin
| > 90 %<ref name="mutsch7" />|| 13 Std.<ref name="mutsch7" />
|-
|[[Nimorazol]]|| 4-[2-(5-Nitroimidazol-1-yl)ethyl]morpholin
|Humanmedizin
| hoch<ref name="mutsch7" />|| 10 Std.<ref name="mutsch7" />
|-
|[[Ornidazol]]|| (''RS'')-1-Chlor-3-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)propan-2-ol
|Humanmedizin
| || 13 Std.<ref name="fitiberal"> Fachinformation ''Tiberal'' (OrPha Swiss GmbH), Stand 2004.</ref>
|-
|[[Fexinidazol]]
| 1-Methyl-2-{[4-(methylthio)phenoxy]methyl}-5-nitro-1''H''-imidazol
|Humanmedizin
|
|14 Std. (aktive Metaboliten: 15 Std. (M1) und 23 Std. (M2)<ref>Fachinformation ''Fexinidazole Winthrop''. Stand: 15. November 2018.</ref>)
|-
|[[Dimetridazol]]|| 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol
|Tiermedizin
| ||
|-
|[[Carnidazol]]
|''O''-Methyl-''N''-[2-(2-methyl-5-nitroimidazol-1-yl)ethyl]carbamothioat
|Tiermedizin
|
|
|-
|[[Ronidazol]]
| 1-Methyl-2-[(carbamoyloxy)methyl]-5-nitroimidazol
|Tiermedizin
|
|
|-
! colspan="5" class="hintergrundfarbe6" | 2-Nitroimidazole
|-
|[[Benznidazol]]
|''N''-Benzyl-2-nitroimidazol-1-ylacetamid
|Humanmedizin
|> 90 %
|ca. 12 Std.<ref>''Martindale. The Complete Drug Reference 38th Edition. London; Pharmaceutical Press; 2014. S. 929 f.''</ref>
|-
! colspan="5" class="hintergrundfarbe6" | Bicyclische Nitroimidazole
|-
|[[Pretomanid]]
|(6''S'')-2-nitro-6-{[4-(trifluormethoxy)benzyl]oxy}-6,7-dihydro-5''H''-imidazo[2,1-''b''][1,3]oxazin<ref>{{Internetquelle |url=https://www.tballiance.org/portfolio/compound/pretomanid |titel=Compounds {{!}} TB Alliance |abruf=2020-05-07}}</ref>
|Humanmedizin
|
| 16,0 bis 17,4 Std.<ref>''Pretomanid Tablets, Presciption Information'' ([https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/212862Orig1s000Lbl.pdf PDF]), Stand August 2019. </ref>
|-
|[[Delamanid]]
|(2''R'')-2-Methyl-6-nitro-2-[(4-{4-[4-(trifluormethoxy)phenoxy]piperidin-1-yl}phenoxy)methyl]-2,3-dihydroimidazo[2,1-''b'']oxazol
|Humanmedizin
|hoch
|30–38 Std.<ref>{{Literatur |Autor=Alphienes Stanley Xavier, Mageshwaran Lakshmanan |Titel=Delamanid: A new armor in combating drug-resistant tuberculosis |Sammelwerk=Journal of Pharmacology & Pharmacotherapeutics |Band=5 |Nummer=3 |Datum=2014 |DOI=10.4103/0976-500X.136121 |PMC=4156838 |PMID=25210407 |Seiten=222–224}}</ref>
|}
[[Datei:5-Nitroimidazole antibiotics examples-de.svg|480px|links|In der Medizin eingesetzte Nitroimidazole]]
{{Absatz}}

== Wirkspektrum und Anwendungsgebiete ==
Das Wirkspektrum umfasst obligat [[anaerob]]e [[Bakterien]] (mit Ausnahme von [[Aktinomyzeten]]) und einige [[Protozoen]] (''[[Entamoeba histolytica]]'', ''[[Trichomonas vaginalis]]'', ''[[Giardia lamblia]]''). Aerobe und fakultativ anaerobe Bakterien (beispielsweise [[Propionibakterien]]) sind resistent.<ref name="mutsch7">E. Mutschler: ''Arzneimittelwirkungen''. 7. Auflage, WVG, Stuttgart 1996, S. 692 ff.</ref>

2- und 5-Nitroimidazole sind zur Behandlung von Infektionen wie [[Trichomoniasis]], [[Aminkolpitis]], [[Giardiasis]], [[Amöbenruhr]], Amöben-Leberabszess sowie diversen weiteren Anaerobierinfektionen (unter anderem mit [[Clostridium difficile]]) angezeigt.<ref name="Aktories" /> Das Therapieschema (Einmalgabe oder Mehrfachgabe) hängt von der zugrundeliegenden Erkrankung ab. Mögliche Risiken einer längerfristigen Einnahme sind nicht erforscht. Benznidazol wird in der Humanmedizin in der Behandlung der akuten Phase der [[Chagas-Krankheit]] eingesetzt. Die Wirkstoffe sind [[peroral|oral]] verabreichbar.

In der Tiermedizin sind Dimetridazol (''Chevi-col''), Ronidazol (''Ridzol'') und Carnidazol (''Spartrix'') in Deutschland zur Behandlung der [[Trichomonadose der Vögel|Trichomonadose]] bei Brieftauben zugelassen, können aber auch ggf. bei Klein- und Heimtieren eingesetzt werden. Die Anwendung bei lebensmittelliefernden Tieren ist verboten.

Delamanid und Pretomanid werden in der Humanmedizin, jeweils immer in Kombination mit weiteren [[Antituberkulotikum|Antituberkulotika]], zur oralen Behandlung der [[Mycobacterium tuberculosis#Multiresistenz|multiresistenten Tuberkulose]] verwendet, wenn keine anderen Therapieoptionen bestehen.<ref name="pz2014" /><ref name="pz2019" /><ref name="mutsch">G. Geisslinger et al.: ''Mutschler Arzneimittelwirkungen''. 11. Auflage. WVG, Stuttgart 2019, S. 1048.</ref>

== Pharmakodynamik ==
Die bakterizide Wirkung der 2- und 5-Nitroimidazole entfaltet sich intramikrobiell, wobei erst durch [[Reduktion (Chemie)|Reduktion]] der [[Nitrogruppe]] die hochwirksamen [[Metabolit]]en entstehen, welche intrazellulär die bakterielle [[DNA]] schädigen. Die Reduktion wird dabei erst durch anaeroben Stoffwechsel ermöglicht, was den Einsatz der Nitroimidazole gegen Anaerobier erklärt. Bei der DNA-Schädigung stehen vor allem [[Addukt]]bildungen mit benachbarten [[Basenpaar]]en eines DNA-Strangs im Vordergrund, die je nach Stärke der Bindungsstörung zu Strangbrüchen führen können.<ref name="Aktories">K. Aktories: ''Allgemeine und spezielle Pharmakologie und Toxikologie.'' 9. Auflage. </ref> Die Nitroimidazole haben dadurch einerseits einen [[bakterizid]]en Effekt, andererseits einen [[Mutagen|mutagenen]] (erbgutschädigenden) Effekt, wobei die Metaboliten allgemein eine höhere Affinität zu Bakterienzellen als zu menschlichen Zellen aufweisen, was überhaupt den Einsatz dieser [[Mutagen|mutagenen]] Substanzen in der Medizin ermöglicht.

Delamanid und Pretomanid sind [[Prodrug]]s. Für die Wirksamkeit muss zuvor ''[[in vivo]]'' – unter Beteiligung des Coenzyms [[F420|F<small>420</small>]] des ''[[Mycobacterium tuberculosis]]'' – eine aromatische Nitrogruppe durch Reduktion aktiviert werden.<ref name="pz2019" /> Die entstandenen reaktiven Produkte hemmen die [[Mykolsäure]]synthese von Mykobakterien.<ref name="mutsch" /> Der Effekt ist bakterizid.

== Kontraindikationen ==
Nitroimidazole dürfen nicht bei Erkrankungen des [[Zentrales Nervensystem|zentralen]] oder [[Peripheres Nervensystem|peripheren Nervensystems]], Bluterkrankungen, Überempfindlichkeit und bei schweren Leberschäden angewendet werden. In der Schwangerschaft und Stillperiode bzw. Trächtigkeit sind sie wegen der potentiell [[Teratogen|teratogenen]] Wirkung nur bei strenger Indikationsstellung (lebensgefährliche Infektionen) zugelassen, da der Wirkstoff die Plazentaschranke überwindet.

Nitroimidazole führen durch Hemmung der [[Aldehyddehydrogenasen]] zu Intoleranz gegenüber [[Ethanol|Alkohol]].<ref>E. Mutschler: ''Arzneimittelwirkungen.'' 9. Auflage. Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft, Stuttgart 2008, ISBN 978-3-8047-1952-1.</ref> Bei gleichzeitigen Alkoholkonsum können schwere Nebenwirkungen und akute [[Intoxikation]]en (Vergiftungserscheinungen) eintreten. Hingegen bewirkt das Nitroimidazol [[Ornidazol]] (''Tiberal'') im Gegensatz zu anderen Vertretern der Gruppe keine Hemmung der Aldehyddehydrogenase und somit auch keine Alkoholunverträglichkeit.<ref name="fitiberal" />

== Nebenwirkungen ==
Häufige unerwünschte Nebenwirkungen der Nitroimidazole treten in Form von Magen-Darm-Beschwerden auf. Außerdem kann es zu Geschmacksstörungen kommen in Form eines metallischen Geschmacksempfindens.<ref>Sabine Cyrys: ''Viererband Grundlagenfächer.'' 2002, ISBN 3-437-42120-4, S. 427.</ref> Weitere Nebenwirkungen sind Kopfschmerz, Schwindel, Benommenheit, [[Parästhesie]]n und allergische Reaktionen, selten auch [[Neuropathie]]n, die nach Abbruch der Einnahme reversibel sein können.

Nitroimidazole wirken als [[Mutagen]]e. Bei Mäusen weist Metronidazol eine [[Karzinogen|karzinogene]] Wirkung auf, doch konnten ähnliche Studien bei Hamstern und große epidemiologische Studien an Menschen keinen Beweis für ein erhöhtes karzinogenes Risiko beim Menschen feststellen.

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Nitroimidazol| ]]
[[Kategorie:Stoffgruppe]]
[[Kategorie:Antibiotikum|!Nitroimidazole]]
[[Kategorie:Antiprotozoikum]]

Nitroimidazole - Versionsgeschichte

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