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{{Infobox ICD
| BREITE =
| 01-CODE = E75.4
| 01-BEZEICHNUNG = Neuronale Zeroidlipofuszinose
}}

Die '''neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen''' (NCL), veraltet als '''Amaurotische Idiotie''' bezeichnet, sind eine Gruppe seltener, [[Vererbung (Biologie)|vererbter]] und bislang noch unheilbarer [[Stoffwechselkrankheit]]en, die in unterschiedlichen Formen und Altersstufen auftreten können. Sie gehören zu den [[Lysosomale Speicherkrankheit|lysosomalen Speicherkrankheiten]]. [[Umgangssprache|Umgangssprachlich]] wird NCL als '''Kinderdemenz''' bezeichnet.

Die Bezeichnung '''N'''euronale '''C'''eroid-'''L'''ipofuszinose (NCL) leitet sich ab von:
* Neuronen, den [[Nervenzelle]]n
* [[Ceroid]], einem wachsartigen Stoff
* [[Lipofuszin]], einem fettigen, bräunlichen Stoff

Gemeinsame Kennzeichen sind fortschreitender geistiger Abbau, [[Epilepsie]] sowie [[Degeneration]] der [[Netzhaut]]. Zugrunde liegt eine Ablagerung von Ceroid-[[Lipofuszin]] in [[Gehirn]] und [[Retina]].<ref>{{Orphanet|ID=216 |Name=Ceroid-Lipofuszinose, neuronale |Abruf=}}</ref>

== Häufigkeit und Vererbung ==
Die meisten Formen werden [[autosom]]al-[[rezessiv]] vererbt, lediglich die adulte Form CLN4 wird [[Autosomal-dominanter Erbgang|autosomal-dominant]] weitergegeben.

Die Krankheit tritt meist im Alter von 1 bis 8 Jahren mit einer maximalen [[Inzidenz (Medizin)|Neuerkrankungsrate]] von 1:30000<ref>[http://ncl-netz.de/patienten_info.htm Die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen]</ref> Lebendgeborenen auf.

== Krankheitsbild ==
[[Datei:Neuronal ceroid lipofuscinosis PAS.jpg|mini|Histologischer Nachweis der kräftig violett angefärbten Abbauprodukte in den Nervenzellen ([[PAS-Reaktion|PAS]])]]

Die [[Pathophysiologie]] der NCL ist noch weitgehend unbekannt. Gesichert ist, dass bei allen Formen die wachsartigen Ceroid-Lipofuszin – aus Fetten und Proteinen bestehende Abfallstoffe des Zellstoffwechsels – [[Intrazellularraum|intrazellulär]] im Gewebe gespeichert werden. Dadurch wird das Zellklima toxisch, was zum Absterben der gesunden Zellen führt.

Anfangs äußert sich die Krankheit durch zunehmende Sehschwäche, die schließlich zur vollständigen Erblindung durch Schädigung der Netzhaut (Retinopathie) führt. Damit einhergehend treten bei den Betroffenen [[Halluzination]]en, [[Epilepsie]] und [[Demenz]] auf. Letztendlich verliert der Patient sämtliche kognitiven und motorischen Fähigkeiten. Früher führte jede NCL-Form unweigerlich zum Tod und es waren lediglich [[Palliativmedizin|palliative Behandlungsmethoden]] möglich. Seit Mai 2017 steht eine medikamentöse Therapie zur Verfügung, die zumindest das Fortschreiten der Krankheit in einem hohen Prozentsatz der Fälle aufhalten kann.<ref name="NEJM" />

== Klassifizierung ==
Früher richtete sich die Klassifizierung der NCL-Typen nach dem [[Manifestation]]salter, entsprechend wurden Bezeichnungen wie ''infantile'', ''spätinfantile'' oder ''juvenile'' NCL verwendet.
Mittlerweile sind 10 NCL-Typen (CLN1-CLN10) bekannt, wobei die Typen CLN1 und CLN4 auch erst im Erwachsenenalter auftreten können.

Die moderne Klassifikation erfolgt auf genetischer Grundlage, die Nummerierung der einzelnen Typen (CLN1, CLN2 usw.) erfolgt dabei nach der historischen Reihenfolge der Entdeckung.

{| class="wikitable"
|-
!Typ
!Bezeichnung
!Manifestationsalter
!Ursache
!andere Bezeichnung(en)
|-
|CLN1
|infantile NCL
|style="max-width:140px"|spätes Säuglingsalter, auch Erwachsenenalter
|style="max-width:0"|Mutationen im PPT1/CLN1-Gen an Location 1p32 (für lysosomale Palmitoyl-Protein-Thioesterase)<ref>{{Orphanet|ID=79263 |Name=OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, infantile |Abruf=}}</ref>
|Hagberg-Santavuori-Krankheit
|-
|CLN2
|(klassische) spätinfantile NCL
|Kleinkindalter
|Mutationen im TPP1-Gen an Lokation 11p15.4<ref>{{OMIM|204500|CLN2}}</ref><ref name="entrez">{{cite web |url=http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gene&Cmd=ShowDetailView&TermToSearch=1200 |title=NCBI: TPP1 tripeptidyl peptidase I |access-date=2016-12-13 |language=en}}</ref>
|style="max-width:200px"|Jansky-Bielschowsky-Krankheit, Bielschowsky’s amaurotic idiocy, Bernheimer-Seitelberger Syndrom, Dollinger-Bielschowsky Syndrom
|-
|CLN3
|(klassische) juvenile NCL
|Schulalter<ref>{{Orphanet|ID=79264 |Name=OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, juvenile |Abruf=}}</ref>
|Mutationen im CLN3-Gen an Lokation 16p11.2<ref>{{OMIM|204200|CLN3}}</ref>
|style="max-width:0"|Stengelsche Krankheit, [[Spielmeyer-Vogt-Krankheit|Vogt-Spielmeyer-Stock-Krankheit]] (VSS), Batten disease, Morbus Batten
|-
|CLN4
|style="max-width:130px"| adulte NCL (autosomal rezessiv oder dominant)
|Erwachsenenalter<ref>{{Orphanet|ID=79262 |Name=OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, adulte |Abruf=}}</ref>
|style="max-width:0"|Mutationen in den Genen PPT1/CLN1 an der Lokation 1p32 oder CTSD/CLN10 an der Lokation 11p15.5
|Kufs-Syndrom, Batten-Kufs-Syndrom
|-
|CLN5
|(finnische) spätinfantile NCL
|Kleinkindalter
|verschiedene Mutationen<ref>{{Orphanet|ID=168491 |Name=OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, spät-infantile |Abruf=}}</ref> Mutationen im CLN5-Gen an der Lokation 13q22.3<ref>{{OMIM|256731|CLN5}}</ref>
|-
|CLN6
|Indisch-iberische NCL
|Kleinkindalter
|Mutationen im CLN6-Gen an der Lokation 15q23<ref>{{OMIM|601780|CLN6}}</ref>
|
|-
|CLN7
|türkische NCL
|Kleinkindalter
|Mutationen im MFSD8-Gen an der Lokation 4q28.2<ref>{{OMIM|610951|CLN7}}</ref>
|
|-
|CLN8
|nordische Epilepsie
|Schulalter
|Mutationen im CLN8-Gen an der Lokation 8p23.3<ref>{{OMIM|610003|CLN8}}</ref>
|Northern Epilepsy; Epilepsy, Progressive, With Mental Retardation; EPMR
|-
|CLN9
|style="max-width:130px"| In Deutschland und Serbien vorkommend
|Schulalter
|<ref>{{OMIM|609055|CLN9}}</ref>
|
|-
|CLN10
|kongenitale CLN
|style="max-width:0"| Neugeborenen-<br>Kleinkindesalter<ref>{{Orphanet|ID=168486 |Name=OBSOLET: Ceroid-Lipofuszinose, neuronale, kongenitale |Abruf=}}</ref>
|style="max-width:0"|Mutationen im CTSD/CLN10-Gen an Lokation 11p15.5 (lysosomale Protease Cathepsin D)
|Norman-Wood-Syndrom<ref>R. M. Norman, N. Wood: ''A Congenital Form of Amaurotic Family Idiocy.'' In: ''Journal of neurology and psychiatry.'' Band 4, Nummer 3–4, Juli 1941, S. 175–190, PMID 21611390, {{PMC|1089784}}.</ref>
|}

== Diagnostik ==
Die Diagnose ergibt sich aus der klinischen einschließlich der [[Augenarzt|augenärztlichen]] Untersuchung und wird durch genetische Untersuchungen gesichert.
Als [[Bildgebendes Verfahren (Medizin)|bildgebendes Verfahren]] der Wahl gilt heute die [[Kernspintomographie]]. Diese dokumentiert eine [[Atrophie]] von [[Großhirn|Groß-]] und [[Kleinhirn]], T2-Signalanhebungen der [[Weiße Substanz|weißen Substanz]] und Ausdünnung der Hirnrinde.<ref>L. D’Incerti: ''MRI in neuronal ceroid lipofuscinosis.'' In: ''Neurological sciences: official journal of the Italian Neurological Society and of the Italian Society of Clinical Neurophysiology.'' Bd. 21, Nr. 3 Suppl, 2000, S. S71–S73, PMID 11073231 (Review).</ref>

== Arzneimitteltherapie ==
Die biotechnisch hergestellte rekombinante Tripeptidyl-Peptidase-1 [[Cerliponase alfa]]<ref>pharmazeutische-zeitung.de: [https://www.pharmazeutische-zeitung.de/arzneistoffe/daten/2017/cerliponase-alfabrineurar402017/ ''Cerliponase alfa''], abgerufen am 8. Januar 2023.</ref> kann das bei CLN2 fehlende Enzym ersetzen, indem sie nach jeweils 14 Tagen über einen Katheter in den [[Liquorraum]] eingebracht wird (Lösung zur intracerebroventrikulären Infusion).<ref>{{Internetquelle |url=https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/64797/Gentherapie-des-Morbus-Batten-erzielt-erste-Erfolge-bei-Hunden |titel=Gentherapie des Morbus Batten erzielt erste Erfolge bei Hunden |werk=[[Deutsches Ärzteblatt|aerzteblatt.de]] |datum=2015-11-12 |abruf=2019-11-17 |sprache=de}}</ref> In der Europäischen Union wurde sie am 30. Mai 2017 unter dem Namen ''Brineura'' als Arzneimittel zugelassen.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/human/medicines/004065/human_med_002111.jsp&mid=WC0b01ac058001d124 |titel=Find medicine |hrsg=European Medicines Agency |sprache=en |abruf=2017-07-04}}</ref> Im Rahmen eines [[Compassionate Use|Härtefallprogramms]] hatte das [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]] bereits im Juli 2016 ein Inverkehrbringen zur Behandlung von Patienten mit neuronaler Ceroid-Lipofuszinose Typ 2 (CLN2, Tripeptidyl-Peptidase-1-(TPP 1)-Mangel) gestattet.<ref>{{Webarchiv |url=http://www.bfarm.de/DE/Arzneimittel/zul/klinPr/compUse/Tabelle/_node.html |wayback=20171108145611 |text=''Härtefallprogramme / Compassionate Use.''}} [[Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte]]. Abgerufen am 13. Dezember 2016.</ref><br />
In einer internationalen, multizentrischen Studie konnte bei rund zwei Drittel der Patienten im Kindesalter der Krankheitsverlauf vollständig aufgehalten werden.<ref name="NEJM">Angela Schulz et al.: [http://www.nejm.org/doi/10.1056/NEJMoa1712649 ''Study of Intraventricular Cerliponase Alfa for CLN2 Disease''.] In: ''[[New England Journal of Medicine]]'', 2018; abgerufen am 25. April 2018. [[doi:10.1056/NEJMoa1712649]]</ref>
Die Therapiekosten betragen zurzeit (2018) 750.000 € im Jahr.<ref>{{Internetquelle |autor=Rainer Woratschka |url=https://www.tagesspiegel.de/wirtschaft/preisschub-bei-arznei-alarmiert-krankenkassen-bis-zu-750-000-euro-pro-patient/23094996.html |titel=Bis zu 750 000 Euro pro Patient |titelerg=Preisschub bei Arznei alarmiert Krankenkassen |werk=tagesspiegel.de |hrsg=DER TAGESSPIEGEL |abruf=2018-10-30 |sprache=de}}</ref> In Großbritannien wird die Übernahme der Kosten abgelehnt mit der Begründung, sie sei im Verhältnis zum Nutzen zu kostenintensiv.<ref name="nice">{{cite web |url=https://www.nice.org.uk/guidance/gid-hst10008/documents/evaluation-consultation-document |title=Evaluation consultation document: Cerliponase alfa for treating neuronal ceroid lipofuscinosis type 2 |publisher=[[National Institute for Health and Care Excellence|NICE]] |access-date=2018-08-09 |language=en}}</ref><ref name="mckee">{{cite news |first1=Selina |last1=McKee |url=https://www.pharmatimes.com/news/nice_deems_batten_disease_therapy_too_costly_for_nhs_use_1221735 |title=NICE deems Batten disease therapy too costly for NHS use |work=Pharma Times |date=2018-02-13 |access-date=2018-08-09 |language=en}}</ref>

== Geschichte ==
Die Krankheit wurde erstmals 1826 von dem [[Norwegen|norwegischen]] Landarzt Stengel anhand von vier Geschwistern beschrieben und bis 1903 ''Stengelsche Krankheit'' genannt. Später war die Bezeichnung ''Batten-Krankheit'' (heute noch im englischen Sprachraum als ''batten disease'' geläufig) und ''Vogt-Spielmeyer-Stock-Krankheit'' (VSS, heute noch in Deutschland verwendet) üblich. Dass es sich um eine Stoffwechselerkrankung handelt, wurde 1939 nachgewiesen. Für die [[Fette]] und [[Protein]]e, die sich als Abfallstoffe in den Zellen anlagern, wurde 1963 die Bezeichnung ''Ceroid-Lipofuscin-Pigment'' geprägt. Im Jahr 1995 fand man heraus, dass ein Gendefekt – nämlich der Verlust eines [[Chromosom]]enabschnittes – ursächlich für die Erkrankung ist. Dass den Betroffenen ein [[lysosom]]ales [[Enzym]] fehlt, welches für den Abbau von Abfallstoffen in den [[Zelle (Biologie)|Zellen]] benötigt wird, ist seit 1998 bekannt.


== Siehe auch ==
* [[Tay-Sachs-Syndrom]]

== Literatur ==
* Kurt Kallenbach (Hrsg.): ''Kinder mit besonderen Bedürfnissen. Ausgewählte Krankheitsbilder und Behinderungsformen'' (ISBN 3-89166-208-4)
* Alfried Kohlschütter, [[Hans Hilmar Goebel]], Angela Schulz, Zoltan Lukacs: ''Die neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen. Demenzerkrankungen bei Kindern und Jugendlichen''. In: ''Deutsches Ärzteblatt'', Heft 5, Februar 2005
* M. N. Preising, B. Lorenz: ''Genetik der neuronalen Zeroidlipofuszinosen''. In: ''Der Ophthalmologe: Zeitschrift der Deutschen Ophthalmologischen Gesellschaft.'' Band 107, Nr. 7, Juli 2010, S. 612–615, [[doi:10.1007/s00347-009-2107-x]], PMID 20532525 (Review).

== Weblinks ==
* [https://www.ncl-stiftung.de/kinderdemenz-ncl/ ''Kinderdemenz NCL''] auf der Website der [[NCL-Stiftung]]
* [http://www.ncl-deutschland.de/nclwas.html ''NCL – Neuronale Ceroid Lipofuszinosen''] auf der Website der NCL-Gruppe Deutschland
* [http://www.ncl-netz.de/patienten_info.htm ''Die Neuronalen Ceroid-Lipofuszinosen''] auf der Website des NCL-Netzes des [[Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf|Universitätsklinikums Hamburg-Eppendorf]]

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Seltene Krankheit]]
[[Kategorie:Erbkrankheit]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Augenheilkunde]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Kinderheilkunde]]
[[Kategorie:Lysosomale Speicherkrankheit]]

Neuronale Ceroid-Lipofuszinose - Versionsgeschichte

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