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{{Infobox Protein
| Name = Na+/K+-ATPase
| Bild = 3b8e.png
| Bild_legende = Bändermodell der Na+/K+-ATPase nach {{PDB2|3B8E}}
| PDB = {{PDB2|3B8E}} {{PDB2|1MO7}}
| Groesse = 1018+303+66 Aminosäuren
| Kofaktor = Mg2+
| Precursor =
| Struktur = α+β+γ, multipass Membranprotein
| Isoformen = α1/2, β1/2, γ1/2
| Symbol = {{HGNC|799|ATP1A1}}
| AltSymbols = {{HGNC|800|ATP1A2}}, {{HGNC|801|ATP1A3}}, {{HGNC|14073|ATP1A4}}
| CAS =
| CASergänzend =
| ATC-Code = 
| DrugBank =
| Wirkstoffklasse =
| TCDB = 3.A.3.1.1
| TranspText = P-ATPase
| EC-Nummer = 7.2.2.13
| Kategorie = Hydrolase
| Peptidase_fam =
| Reaktionsart = [[Hydrolyse]]
| Substrat = ATP + H2O + 3 Na+innen + 2 K+außen
| Produkte = ADP + Phosphat + 3 Na+außen + 2 K+innen
| Homolog_fam = Kationentransportierende ATPase
| Taxon = [[Lebewesen]]
| Taxon_Ausnahme =
| Orthologe =
}}

Die '''Natrium-Kalium-ATPase''' (genauer: '''Na+/K+-ATPase'''), auch als '''Natrium-Kalium-Pumpe''' oder '''Natriumpumpe''' bezeichnet, ist ein in der [[Zellmembran]] verankertes [[Transmembranprotein]]. Das [[Enzym]] katalysiert unter [[Hydrolyse]] von [[Adenosintriphosphat|ATP]] ([[ATPase]]) den Transport von [[Natrium]]-[[Ion]]en aus der [[Zelle (Biologie)|Zelle]] und den Transport von [[Kalium]]-Ionen in die Zelle gegen die [[elektrochemischer Gradient|elektrochemischen Gradienten]] und dient so ihrer Aufrechterhaltung.

== Geschichte ==
Die Na+/K+-ATPase wurde 1957 vom [[Dänemark|dänischen]] [[Medizin]]er [[Jens Christian Skou]] entdeckt.<ref>Skou, J.C. (1957): ''The influence of some cations on an adenosine triphosphatase from peripheral nerves.'' In: ''[[Biochim. Biophys. Acta]].'' Bd. 23, S. 394–401. PMID 13412736</ref> 1997 erhielt Skou den [[Nobelpreis für Chemie]] „''für die Entdeckung des ionentransportierenden Enzyms Natrium-Kalium-ATPase''“.<ref>{{Nobel-ch|1997|Jens Christian Skou}}</ref>

== Struktur des Proteins ==
Nach der [[Transporter Classification Database|TCDB-Klassifikation]] für [[Membrantransport]]-Proteine zählt die Natrium-Kalium-Pumpe zur Familie der [[Membranständige ATPasen#P-Typ-ATPasen (Typ 2)|P-Typ-ATPasen (Typ 2)]].<ref>Eintrag der Familie der P-type ATPase auf der [http://www.tcdb.org/search/result.php?tc=3.A.3 Homepage der TCDB]. Abgerufen am 4. Januar 2014.</ref>

Die Natrium-Kalium-ATPase besteht aus je einer α- und einer β-[[Protein-Untereinheit]], die zusammen ein stabiles und funktionsfähiges Enzym bilden.
Die α-Untereinheit besteht aus 10 Transmembrandurchgängen, die durch intra- und extrazelluläre Loops verbunden sind. Sie hydrolysiert während des Reaktionszykluses ATP, wird im Bereich des großen cytoplasmatischen M4-M5-Loops phosphoryliert und transportiert die Natrium- und Kalium-Ionen. Deshalb wird sie auch als die katalytische Einheit bezeichnet. Von der α-Untereinheit sind bisher vier Isoformen bekannt: α1 – α4.<ref>G. Blanco: N''a,K-ATPase subunit heterogeneity as a mechanism for tissuespecific ion regulation.'' In: ''[[Seminars in Nephrology]].'' 2005, S. 292–303.</ref>

Die β-Untereinheit ist ein [[Transmembranprotein|Typ-II-Glycoprotein]] mit einem einzelnen Membrandurchgang. Im funktionsfähigen Enzym liegt sie in der Nähe der Transmembrandurchgänge M7 und M10 der α-Untereinheit und interagiert mit deren extrazellulären M7/M8-Loop M7/M8 sowie mit ihren intrazellulären Regionen. Während der Reifung des Proteins erfüllt die β-Untereinheit die Funktion eines molekularen [[Chaperon (Protein)|Chaperons]], indem sie die korrekte Faltung und Membranintegration der α-Untereinheit unterstützt und sie vor Degradation schützt. Außerdem hat sie Einfluss auf die Affinität, mit der die α-Untereinheit Kalium- und Natriumionen bindet. Von der β-Untereinheit sind bisher vier [[Isoform]]en bekannt: β1, β2, β3 und βm.<ref>N. Pestov, N. Ahmad, T. Korneenko et al.: ''Evolution of Na,K-ATPase βm-subunit into a coregulator of transcription in placental mammals''. In: [[Proceedings of the National Academy of Sciences]]. 2007, S. 11215–11220.</ref>

Ein drittes Molekül, das sich mit der α- und der β-Untereinheit assoziiert und früher als γ-Untereinheit bezeichnet wurde, gehört zur Protein-Familie FXYD und moduliert die Affinität der Natriumpumpe für Natrium- und Kaliumionen sowie ATP. Es spielt außerdem eine Rolle bei der Stabilisation des Enzyms.<ref>D. Jones, T. Li, E. Arystarkhova et al.: ''Na,K-ATPase from mice lacking the γ-subunit (FXYD2) exhibits altered Naþ affinity and decreased thermal stability.'' In: ''Journal of Biological Chemistry.'' 2005 S. 19003–19011.</ref> Für die Ausbildung des funktionsfähigen Enzyms ist die Anwesenheit einer γ-Untereinheit nicht notwendig.<ref>G. Scheiner-Bobis, R. Farley: ''Subunit requirements for expression of functional sodium pumps in yeast cells.'' In: ''Biochimica et Biophysica Acta.'' 1994, Aug 3;1193(2), S. 226–234.</ref>

Die Natrium-Kalium-ATPase kommt in mehreren Kombinationen von [[Isoform]]en der α- und β-Untereinheiten vor, die Unterschiede in Verteilung, Affinität zu [[Herzglykoside]]n und Funktion aufweisen. Der α1-Isoenzymtyp findet sich in allen Zellen des Menschen, α2- und α3-Typen in den Nervenzellen und Herzmuskelzellen ([[Myokard]]). Seltene [[Mutation]]en in den ''ATP1A2''- und ''ATP1A3''-[[Gen]]en können zu erblicher [[Migräne]], [[Hemiplegie, alternierende, der Kindheit|Alternierender Hemiplegie der Kindheit]] (AHC) und [[Dystonie]] führen.<ref>{{Orphanet |ID=569 |Name=Migräne, hemiplegische, familiäre oder sporadische Form |Abruf= }}</ref><ref>{{Orphanet |ID=2131 |Name=Hemiplegie, alternierende, der Kindheit |Abruf= }}</ref><ref>{{Orphanet |ID=71517 |Name=Dystonie-Parkinsonismus mit rapidem Beginn |Abruf= }}</ref>

== Funktion ==
Der gegenläufige Transport ([[Membrantransport|Antiport]]) von 3 Na+ gegen 2 K+ über die [[Zellmembran]] erfolgt gegen die jeweiligen Konzentrationsgefälle und in der Summe gegen das elektrische [[Ruhemembranpotential]] ([[elektrogen]]); er ist damit gleich zweifach von extern zugeführter Energie abhängig (energieabhängiger/[[aktiver Transport]]). Jene wird in diesem Fall als [[Bindungsenergie (Chemie)|chemische Bindungsenergie]] durch die [[Hydrolyse]] von [[Adenosintriphosphat|ATP]] zur Verfügung gestellt.

Das Phänomen des ATP-getriebenen Transports ist für den Na+/K+-Transport durch die Plasmamembran am besten untersucht. Beide [[Kation]]en sind in [[Zelle (Biologie)|Zellen]] ungleich verteilt:
* Die Na+-Konzentration im Inneren der Zelle ist gering (7–11 mmol/l);
* die K+-Konzentration im Inneren ist hoch (120–150 mmol/l).

Dieser lebenswichtige Konzentrationsgradient wird einerseits durch [[Kalium-Kanal|Kalium-Kanäle]] bewirkt (siehe [[Blutzucker-Sensorsystem]]), andererseits durch die elektrogene Natrium-Kalium-ATPase.

== Mechanismus ==
[[Datei:Scheme sodium-potassium pump-de.svg|mini|hochkant=1.5|Schema]]
ATP-[[Hydrolyse]] und Na+/K+-Transport sind strikt gekoppelt (elektrogenes Prinzip):
* Je Molekül [[Adenosintriphosphat|ATP]] werden drei Na+-Ionen nach außen und zwei K+-Ionen nach innen befördert. In der Bilanz wird dem intrazellulären Raum also ein positiver Ladungsträger entzogen. Dieser Mechanismus ist die treibende Kraft für den Erhalt des insbesondere für Nerven- und Muskelzellen funktional wichtigen elektrischen [[Ruhemembranpotential]]s. Es ist jedoch nicht die Ladungsbilanz der Pumpe allein, die zur [[Ruhemembranpotential#Ursachen|Erzeugung]] des Ruhemembranpotentials führt. Die hohe Permeabilität der Zellmembran für K+-Ionen, die durch [[Kalium-Kanal|Kalium-Kanäle]] gegeben ist und die geringe Permeabilität für Na+-Ionen während des Ruhemembranpotentials sind ebenfalls für dessen Erhalt erforderlich.
* für den Pumpmechanismus sind [[Konformationsänderung]]en erforderlich, die durch [[Phosphorylierung]] eines [[Aspartat]] (Asp-) Restes der α-Untereinheit erzeugt werden.
** bei diesem Vorgang werden zunächst drei Na+-Ionen eingeschlossen;
** deren Abgabe nach außen erfolgt im Austausch gegen zwei K+-Ionen, deren Bindung eine [[Phosphatase]] aktiviert, die den Asp-Rest wieder dephosphoryliert.

== Wirkung der Herzglykoside ==
{{Hauptartikel|Herzglykoside}}
[[Datei:NaK-ATPase.png|mini|hochkant=1.2|Das Wirkprinzip der Natrium-Kalium-Pumpe (Na+/K+-ATPase). Gezeigt ist eine Funktionseinheit, bestehend aus einer α- und einer β-Kette. Der Phosphorylierungs-Dephosphorylierungszyklus eines [[Aspartat]]-Restes, d. h. die treibende Kraft des Pumpvorganges, ist schematisch ausgeführt; dieser Vorgang kann durch Vanadat blockiert und damit nachgewiesen werden. Der im oberen Abschnitt gezeigte Calcium-Transporter (Na+/Ca2+-Antiporter) benutzt die Energie des ATP indirekt, indem er einen bestehenden Na+-Gradienten abbaut. Digitalis-Derivate blockieren die (Na+/K+-ATPase), lähmen damit die gesamte Wirkungskette und lassen den intrazellulären Ca2+-Spiegel ansteigen.]]

Glykoside der Digitalis-Gruppe ([[Digoxin]], [[Digitoxin]] und dessen [[Aglykon]] [[Digitoxigenin]]) und der Gruppe der Strophanthusgewächse ([[Strophanthin|g-Strophanthin]] (engl. Synonym: [[Ouabain]]) und [[Strophanthin|k-Strophanthin]]) – letztere jedoch nur in hohen Konzentrationen – blockieren die K+-Konformation der ATPase noch im phosphorylierten Zustand. Damit hemmen sie den Ionentransport.

Indirekt steigt hierdurch die Konzentration an intrazellulärem Ca2+ und damit die Kontraktion des Herzmuskels, denn
* der Transport des Ca2+ hängt nach dem [[Antiport]]-Prinzip vom Na+-Konzentrationsgradienten ab ([[Natrium-Calcium-Austauscher]]).
* Ist dieser verringert, verbleibt Ca2+ in zunehmendem Maße in der Muskelzelle, wobei sich deren Kontraktion verstärkt.

Da die Herzmuskelzellen eines Menschen mit [[Herzinsuffizienz]] zu viel Calcium enthalten (''calcium overload'', der zur Minderung der Kontraktilität führt), war es bis vor kurzem unverständlich, wieso eine weitere Steigerung des zellulären Calcium-Gehalts zur Steigerung der Kontraktilität führen kann.
Eine mögliche erklärende Hypothese: Die α2- und α3-[[Isoform]]en der Natrium-Kalium-Pumpen sind zusammen mit den Natrium-Calcium-Austauschern direkt über den Ausläufern des Calcium-Speichers der Zelle ([[Sarkoplasmatisches Retikulum]]) lokalisiert. Diese funktionelle Einheit wird Plasmerosom genannt. Hierdurch kann die lokale Natrium- bzw. Calcium-Konzentration durch Hemmung nur relativ weniger Natrium-Kalium-Pumpen durch Herzglykoside gesteigert werden, was das Sarkoplasmatische Retikulum zur Freisetzung von wesentlich größeren Mengen an Calcium an die kontraktilen Proteine (bei zum Beispiel jedem Herzschlag) anregt, ohne dass sich die Gesamt-Konzentration der Zelle an Natrium- und Calcium wesentlich verändert. Diese wird eher durch die α1-Isoform der Natrium-Kalium-Pumpe reguliert. Die [[Plasmerosom]]e wurden für Nervenzellen und Arterien-Muskelzellen bereits nachgewiesen und sind wahrscheinlich auch in Skelett- und Herzmuskelzellen vorhanden.<ref>{{cite journal |author=Blaustein MP, Juhaszova M, Golovina VA, Church PJ, Stanley EF |date=2002-11 |title=Na/Ca exchanger and PMCA localization in neurons and astrocytes: functional implications |journal=Ann. N. Y. Acad. Sci. |volume=976 |pages=356–66 |pmid=12502582 |language=en}}</ref>

g-Strophanthin ist ein endogenes Herzglykosid, das bei Säugetieren von der Nebennierenrinde produziert wird. Die endogene Synthese, eine orale Einnahme oder eine niedrig dosierte, langsame intravenöse Verabreichung von g-Strophantin führen nur zu geringen Plasmakonzentrationen, die zunächst zu einer Stimulation der Natrium-Kalium-Pumpe mit daraus resultierender Reduzierung des zellulären Natrium- und Calcium-Gehalts führen. Dies kann zu einem negativ [[inotrop]]en Effekt wie bei einem [[Organische Nitrate|Nitro]]-Präparat oder auch zu einem positiv inotropen Effekt führen (wahrscheinlich je nach Ausgangslage der Calcium-Konzentration der Herzmuskelzellen).<ref>{{cite journal |author=Gao J, Wymore RS, Wang Y, ''et al.'' |date=2002-04 |title=Isoform-specific stimulation of cardiac Na/K pumps by nanomolar concentrations of glycosides |journal=J. Gen. Physiol. |volume=119 |issue=4 |pages=297–312 |pmid=11929882 |pmc=2238186 |language=en}}</ref><ref name="ss">{{cite journal |author=Saunders R, Scheiner-Bobis G |date=2004-03 |title=Ouabain stimulates endothelin release and expression in human endothelial cells without inhibiting the sodium pump |journal=Eur. J. Biochem. |volume=271 |issue=5 |pages=1054–62 |pmid=15009217 |language=en}}</ref><ref>{{cite journal |author=Belz GG, Matthews J, Sauer U, Stern H, Schneider B |date=1984 |title=Pharmacodynamic effects of ouabain following single sublingual and intravenous doses in normal subjects |journal=Eur. J. Clin. Pharmacol. |volume=26 |issue=3 |pages=287–92 |pmid=6428911 |language=en}}</ref>

Auch k-Strophanthin kann die Na-K-Pumpe stimulieren, jedoch nicht Digoxin.<ref name="ss" /> Dies erklärt zum Beispiel die gegensätzliche Wirkung von Strophanthin und Digoxin bei [[Angina Pectoris]], wobei Strophanthin positiv auf EKG und Anfallshäufigkeit wirkt, Digoxin bekanntlich jedoch negativ.<ref name="ss" /><ref>{{cite journal |author=Kubicek F, Reisner T |date=1973-05 |title=Hypoxietoleranz bei koronarer Herzkrankheit unter der Einwirkung von Digoxin, Beta-Methyl-Digoxin und g-Strophanthin |journal=Therapie der Gegenwart |volume=112 |issue=5 |pages=747–9 passim |pmid=4708582 |language=de}}</ref>

== Andere Substanzen mit Einfluss auf den Transporter ==
Eine Hemmung der Natrium-Kalium-ATPase kann außer durch Digitalis ebenfalls durch [[Ouabain]] stattfinden.

Umgekehrt erreicht man eine Aktivierung des Transporters durch den Einfluss von [[Insulin]] oder [[Adrenalin]]. Ersteres wird häufig im klinischen Alltag dazu genutzt, um bei einer [[Hyperkaliämie]] durch Gabe von Insulin zeitgleich mit Glucose einen Shift des extrazellulären Kaliums nach intrazellulär über Steigerung der Aktivität der Natrium-Kalium-ATPase zu erreichen. Dieser Effekt hilft bei Hyperkaliämie aber nur kurzfristig, da das Kalium nur nach intrazellulär verlagert wird und nach einer gewissen Zeit wieder ins Blut gelangt.

== Siehe auch ==
* [[Membranständige ATPasen]]

== Weblinks ==
* [http://www.zytologie-online.net/zellphysiologie.php#nakpumpe Animation der Na-K-Pumpe im Zusammenhang der Zellphysiologie]
* [http://www.zerobio.com/central/na_k.htm Na-K-ATPase und aktiver Transport] (englisch)

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Membran-ATPase]]
[[Kategorie:Zellbiologie]]
[[Kategorie:Neurophysiologie]]

Natrium-Kalium-Pumpe - Versionsgeschichte

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