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{{Weiterleitungshinweis|INOS|Zum amerikanischen Politiker siehe [[Eloy Inos]].}}
{{Infobox Protein
|Name = Stickstoffmonoxid-Synthase
|Bild = 1nsi.png
|Bild_legende = Kristallstruktur der menschlichen Stickstoffmonoxid-Synthase nach {{PDB|1nsi}}
|PDB = 
|Groesse = 1200–1400 [[Aminosäuren]]
|Kofaktor = Häm, FAD, FMN, Tetrahydrobiopterin
|Precursor =
|Struktur = Homodimer
|Isoformen = NOS1, NOS2, NOS3
|HGNCid = 7872
|Symbol = 1nsi
| AltSymbols = NOS1, NOS2, NOS3
|OMIM = 163731
|UniProt = P29475 
|MGIid = 97360
|CAS = {{CASRN|125978-95-2|KeinCASLink=1|Q0}}
|CASergänzend =
|ATC-Code = 
|DrugBank =
|Wirkstoffklasse =
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|TranspText =
|EC-Nummer = 1.14.13.39
|Kategorie = Monooxygenase
|Peptidase_fam =
|Reaktionsart = [[Dihydroxylierung]]
|Substrat = L-Arginin + n NADPH + m O2
|Produkte = L-Citrullin + NO + n NADP+ + m H2O
|Homolog_fam = NO-Synthase
|Taxon = Lebewesen
|Taxon_Ausnahme = Archaeen
|Orthologe =
}}

Das [[Enzym]] '''Stickstoffmonoxid-Synthase''', kurz '''NO-Synthase''' ('''NOS'''), [[Katalyse|katalysiert]] die Bildung von [[Stickstoffmonoxid]] (NO) aus der [[Aminosäure]] L-[[Arginin]]. Es kommt in den meisten [[Eukaryoten]], aber auch in manchen [[Bakterien]] vor. NO hat im Organismus in Abhängigkeit von Zielstruktur und Konzentration eine Vielzahl von physiologischen Aufgaben, aber nur eine Halbwertszeit von fünf Sekunden, weswegen es ständig neu hergestellt werden muss. Beim Menschen sind drei [[Isoform]]en der NO-Synthase bekannt, die von unterschiedlichen Genen [[Genetischer Code|codiert]] werden. [[Mutation]]en in einem dieser Gene (''NOS1'') können [[Pylorusstenose]] Typ 1 (IHPS1) zur Folge haben.<ref>{{UniProt|P29475}}</ref>

== Isoformen ==
Man unterscheidet -je nach Einteilung- drei oder vier [[Isoform]]en der NOS:

1. '''eNOS''' (endotheliale NO-Synthase, '''NOS 3''') in den Zellen an der Innenseite von Blutgefäßen (''Endothelzellen''): NO bewirkt indirekt, durch Erhöhung des cGMP ([[Cyclisches Guanosinmonophosphat]])-Spiegels, die [[Muskelrelaxation|Relaxation]] der [[Glatte Muskulatur|glatten Gefäßmuskulatur]], was zu einer [[Vasodilatation]] und damit zu einer Absenkung der [[Nachlast]] des Herzens und des [[Blutdruck]]s führt. Durch diese Reaktion wurde die Wirkungsweise einer ganzen Gruppe von Medikamenten verständlich, darunter [[Amylnitrit]], [[Nitroprussid]] und [[Nitroglycerin]]. Diese Medikamente setzen NO im Körper frei. Der gleiche Mechanismus liegt bei der diätetischen Behandlung von Arteriosklerose-Patienten mit [[Arginin]] selbst zugrunde. Das gasförmige NO wird im Rahmen spezieller [[Herzkatheteruntersuchung]]en verabreicht, um die Reaktion der Lungengefäße darauf zu testen.

{{Hauptartikel|Endotheliale Stickstoffmonoxid-Synthase}}

2. '''iNOS''' (induzierbare NO-Synthase, '''NOS 2''') in Makrophagen/Mikrogliazellen: Eine weitere Wirkung von NO ist der Schutz des Körpers vor Eindringlingen. So produzieren [[Makrophagen]] große Mengen von NO, das Bakterien und Zellen abtötet. Eine übermäßige Produktion von NO durch die Makrophagen kann auch Nebenwirkungen haben. So ist die gefährliche Absenkung des Blutdrucks bei einem [[Septischer Schock|septischen Schock]] zu erklären.

3. '''nNOS''' (neuronale NO-Synthase, '''NOS 1''') in Neuronen: NO ist auch im [[Gehirn]] (Kopfteil des [[Zentralnervensystem]]s, kurz ZNS) nachweisbar. Dort übernimmt es die Funktion eines [[Neurotransmitter]]s, wobei es unter anderem die Synthese von cGMP erhöht. Das kleine Molekül kann leicht in Zellen hinein- und hinaus[[Diffusion|diffundieren]], da es membrangängig ist. Man vermutet auch, dass NO, bedingt durch seine schnelle Diffusion, relativ große Areale des ZNS modulieren kann.

4. '''mtNOS''' in [[Mitochondrien]]: mtNOS ist ein Stoffwechselmodulator für Synthese, [[Zellproliferation|Proliferation]], Apoptose und Regulation des Sauerstoffverbrauchs. Die Einordnung als eigene Isoform ist fraglich, da die mtNOS eher als eine Splicing-Variante der nNOS (NOS 1) angesehen wird.

== Expression ==
eNOS und nNOS sind im menschlichen Körper konstitutiv [[Genexpression|exprimiert]] (ständig vorhanden), weshalb sie manchmal (veraltet) auch gemeinsam als cNOS (''constitutive NOS'') bezeichnet werden – im Gegensatz nur iNOS, die zwar auch konstitutiv, insbesondere jedoch nach Aktivierung durch [[Transkriptionsfaktor]]en vermehrt exprimiert wird.

Durch Bakteriengifte ([[Endotoxin]]e) oder proinflammatorische [[Cytokin]]e wird die iNOS induziert. Die bekanntesten Induktoren der iNOS in [[Makrophagen]] sind [[Interferon|IFN-γ]], [[Tumornekrosefaktor|Tumornekrosefaktor-α]], [[Interleukin|Interleukin-1β]] sowie bakterielle [[Lipopolysaccharide]].

== Katalysierte Reaktion ==
[[Datei:NOS reaction.png|mini|Reaktionsschema]]

Es handelt sich um die Fünf-Elektronen-Oxidation (siehe Reaktionsschema) eines der Guanidino-Stickstoffatome von L-Arginin, die in zwei Schritten mit dem Intermediat NOHLA abläuft.<ref>{{PROSITE|PDOC60001||2011-09-20}}</ref>

Bei der Reaktion wird L-[[Citrullin]] abgespalten, so dass man diese Reaktion auch als Kurzschluss des [[Harnstoffzyklus]] – unter Umgehung der Intermediate [[Ornithin]] und [[Argininosuccinat]] – betrachten kann.

== Regulation der Aktivität ==
=== eNOS und nNOS ===
Da beide mischfunktionellen Oxidasen ständig im Organismus vorhanden sind, muss ihre Aktivität einem strengen Regulationsmechanismus unterliegen. Es konnte jedoch beim Corpus pineale der Ratte gezeigt werden, dass die nNOS durchaus auch induzierbar ist. Bei Ratten, deren zirkadiane Rhythmik durch Dauerlicht gestört wurde, war ein fast vollständiges Verschwinden der nNOS in den Zellen des Corpus pineale zu beobachten. Hier bleibt zu vermuten, dass der Organismus der Ratte die Produktion eines für die Regulation nicht mehr nötigen Moleküls abschaltet, anstatt dessen Aktivität herabzusetzen.

==== eNOS ====
Die Aktivität der eNOS im Gefäßendothel ist zwar auch von mechanischen Kräften (Schubspannung) abhängig, überragende Bedeutung hat jedoch die Regulation über die intrazelluläre Calciumkonzentration. Die aktive Form der eNOS besteht aus einem heterogenen Tetramer aus zwei Monomeren eNOS Molekülen und zwei Ca2+/[[Calmodulin]]-Komplexen. Bei niedriger intrazellulärer Calciumionen-Konzentration bildet sich diese aktive Form nicht aus, kann aber alternativ durch Phosphorylierung auch bei Ruhe-Calciumionen-konzentrationen aktiviert werden.

=== iNOS ===
Im Gegensatz dazu ist die Aktivität der iNOS kaum reguliert, sodass es nach Exprimierung zu einer schnellen, starken und langanhaltenden NO Synthese kommt. Die von der iNOS produzierte Menge an NO kann um das 1000-fache höher sein als durch die konstitutive eNOS. In dieser hohen Konzentration wirkt NO [[zytotoxisch]] und dient damit z. B. den Makrophagen zur Immunabwehr. Bei einer Sepsis kann dies jedoch problematische Folgen haben, da NO auch eine Rolle bei der Regulation der Gefäßweite spielt.

=== Konkurrenz mit Arginase ===
Eine Hemmung der durch die iNOS vermittelten NO-Synthese kann über die Verfügbarkeit des Substrates L-[[Arginin]] erreicht werden, beispielsweise durch Erhöhung der Expression der extrahepatischen Form des kompetitiven Enzyms [[Arginase]], welche L-Arginin zu L-[[Ornithin]] und [[Harnstoff]] spaltet und durch die [[Interleukin]]e 4,10 und 13 sowie bakterielle [[Lipopolysaccharide]] induziert wird.

[[Neutrophile Granulozyten]] modulieren die Immunantwort durch Sekretion von Arginase. In [[Psoriasis]]läsionen wird Arginase überexprimiert. Dies führt zu verminderter Verfügbarkeit von [[Stickstoffoxid]] im Gewebe, da Arginase mit NO-Synthase um [[Arginin]] konkurriert. Dieselbe Konkurrenz innerhalb von [[Makrophage]]n wird von intrazellulären Pathogenen wie ''[[Mycobacterium tuberculosis]]'', ''[[Toxoplasma gondii]]'' und anderen ausgenutzt, um der Immunreaktion zu entgehen.<ref>{{cite journal |author=Jacobsen LC, Theilgaard-Mönch K, Christensen EI, Borregaard N |date=2007-03 |title=Arginase 1 is expressed in myelocytes/metamyelocytes and localized in gelatinase granules of human neutrophils |journal=Blood |volume=109 |issue=7 |pages=3084–7 |doi=10.1182/blood-2006-06-032599 |pmid=17119118 |language=en}}</ref><ref>{{cite journal |author=Bruch-Gerharz D, Schnorr O, Suschek C, ''et al.'' |date=2003-01 |title=Arginase 1 overexpression in psoriasis: limitation of inducible nitric oxide synthase activity as a molecular mechanism for keratinocyte hyperproliferation |journal=Am. J. Pathol |volume=162 |issue=1 |pages=203–11 |pmid=12507903 |pmc=1851107 |language=en}}</ref><ref>{{cite journal |author=El Kasmi KC, Qualls JE, Pesce JT, ''et al.'' |date=2008-12 |title=Toll-like receptor-induced arginase 1 in macrophages thwarts effective immunity against intracellular pathogens |journal=Nat. Immunol. |volume=9 |issue=12 |pages=1399–406 |doi=10.1038/ni.1671 |pmid=18978793 |language=en}}</ref>

== Weblinks ==
{{Commonscat|Nitric oxide synthase|NO-Synthasen}}

== Einzelnachweise ==
<references />

== Literatur ==
* Robert F. Schmidt, Florian Lang: ''Physiologie des Menschen mit Pathophysiologie''. 30. Auflage, Springer Medizin Verlag, Heidelberg 2007.
* Werner Müller-Esterl: ''Biochemie – Eine Einführung für Mediziner und Naturwissenschaftler''. Elsevier GmbH, München 2004.
* Jens Ulrich Stegmann, Uta Muth-Selbach, Holger Holthusen: ''Die Bedeutung von Stickstoffmonoxid (NO) für Nozizeption und spinale Schmerzverarbeitung.'' In: ''Anästhesiologie Intensivmedizin Notfallmedizin Schmerztherapie.'' Jahrgang 36, Nr. 5, Mai 2001, S. 276–281.

[[Kategorie:Oxygenase]]
[[Kategorie:Proteingruppe]]

NO-Synthasen - Versionsgeschichte

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