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[[Datei:Human Natural Killer Cell (29120480442).jpg|mini|Kolorierte [[Rasterelektronenmikroskop|REM-Aufnahme]] einer humanen NK-Zelle]]
'''NK-Zellen''' ('''natürliche Killerzellen''') gehören zu den [[Lymphozyt]]en (Untergruppe der weißen [[Blut]]zellen oder [[Leukozyt]]en). Sie sind in der Lage, abnormale Zellen wie [[Tumorzelle]]n und [[Viren|virusinfizierte]] Zellen zu erkennen und abzutöten. NK-Zellen besitzen keine [[Antigen]]-spezifischen Rezeptoren und gehören zum angeborenen [[Immunsystem]] (daher die historisch begründete Bezeichnung „natürlich“). Gesunde Menschen haben einen Anteil von 5–15 % NK-Zellen an peripheren mononuklearen Blutzellen.<ref>{{Literatur |Autor=Maren Claus, Johann Greil, Carsten Watzl |Titel=Comprehensive analysis of NK cell function in whole blood samples |Sammelwerk=Journal of Immunological Methods |Band=341 |Nummer=1–2 |Seiten=154–164 |Online=https://linkinghub.elsevier.com/retrieve/pii/S0022175908003530 |Abruf=2017-07-27 |DOI=10.1016/j.jim.2008.11.006}}</ref>

== Die Entwicklung der Zellen ==
NK-Zellen entwickeln sich wie die anderen Lymphozyten aus [[Lymphatische Vörläuferzelle|lymphatischen Vorläuferzellen]] im [[Knochenmark]] und zirkulieren später im Blutkreislauf. Sie sind größer als [[T-Lymphozyt]]en und [[B-Lymphozyt]]en. Zielstrukturen einer NK-Zelle sind virusinfizierte Zellen sowie Krebszellen, die sie über unveränderlich codierte Rezeptoren erkennt.<ref>L. Baggio, Á. M. Laureano, L. M. D. R. Silla, D. A. Lee: ''Natural killer cell adoptive immunotherapy: Coming of age.'' In: ''Clin Immunol.'' Band 177, Apr 2017, S. 3–11. PMID 26883680.</ref>

Ein wichtiger Marker für NK-Zellen ist der Rezeptor CD56. NK-Zellen im Blut werden als CD3-CD56+ definiert. NK-Zellen, die viel CD56 exprimieren (CD56bright), produzieren eher [[Cytokine]], während NK-Zellen, die nur wenig CD56 exprimieren, eher [[zytotoxisch]]e Funktionen ausüben.<ref>{{Literatur |Autor=Megan A Cooper, Todd A Fehniger, Michael A Caligiuri |Titel=The biology of human natural killer-cell subsets |Sammelwerk=Trends in Immunology |Band=22 |Nummer=11 |Seiten=633–640 |DOI=10.1016/s1471-4906(01)02060-9}}</ref>

== Funktion ==
NK-Zellen scheinen eine wichtige Rolle an der Schnittstelle zwischen [[Angeborene Immunantwort|angeborener]] und [[Immunantwort#Erworbene Immunantwort|erworbener Immunität]] zu spielen: offensichtlich führt die Interaktion zwischen natürlichen Killerzellen und [[Dendritische Zelle|dendritischen Zellen]] zu einer Selektion Antigen-präsentierender Zellen und fördert so die Modellierung der erworbenen Immunantwort.<ref name="PMID18508671">F. Brilot, T. Strowig, C. Munz: ''NK cells interactions with dendritic cells shape innate and adaptive immunity.'' In: ''Frontiers in bioscience : a journal and virtual library.'' Band 13, 2008, S. 6443–6454, {{ISSN|1093-4715}}. PMID 18508671. (Review).</ref><ref name="PMID17541426">A. Moretta, E. Marcenaro u. a.: ''NK cells at the interface between innate and adaptive immunity.'' In: ''Cell death and differentiation.'' Band 15, Nummer 2, Februar 2008, S. 226–233, {{ISSN|1350-9047}}. [[doi:10.1038/sj.cdd.4402170]]. PMID 17541426. (Review).</ref><ref name="PMID18336590">A. Reschner, P. Hubert u. a.: ''Innate lymphocyte and dendritic cell cross-talk: a key factor in the regulation of the immune response.'' In: ''Clinical and Experimental Immunology.'' Band 152, Nummer 2, Mai 2008, S. 219–226, {{ISSN|1365-2249}}. [[doi:10.1111/j.1365-2249.2008.03624.x]]. PMID 18336590. {{PMC|2384094}}. (Review).</ref>

NK-Zellen sind nicht in der Lage zu phagozytieren, können jedoch körperfremde, virusinfizierte oder Tumorzellen antigenunabhängig erkennen und töten.<ref name=":0">{{Literatur |Autor=Ulrich Welsch, Wolfgang Kummer, Thomas Deller |Titel=Histologie: Zytologie, Histologie und mikroskopische Anatomie: das Lehrbuch |Auflage=5. Auflage |Verlag=Elsevier |Ort=München |Datum=2018 |ISBN=978-3-437-44434-0 |Seiten=231, 291 |Abruf=2026-02-07}}</ref> Außerdem sezernieren sie Zytokine.

=== MHC-I-abhängige Zytotoxizität ===
[[Datei:NK-recognition.svg|mini|Aktivierung der NK-Zelle durch fehlenden MHC-I-Komplex an der infizierten Zelle]]Tumorzellen und Zellen, die von intrazellulären Mikroorganismen befallen sind, werden mit Hilfe spezieller Rezeptoren (u. a. [[Killer Cell Immunoglobulin-like Receptor|KIR-Moleküle]], [[NKG2A]] mit [[CD94]] und [[natürliche zytotoxische Rezeptoren]]), die mit [[Haupthistokompatibilitätskomplex|MHC-Klasse-I-Molekülen]] auf der Oberfläche der Zielzellen interagieren, voneinander unterschieden. Tumor- und infizierte Zellen werden normalerweise von den cytotoxischen T-Lymphozyten aufgrund von Fremd-Antigenen, die sie im Komplex mit den MHC-I-Molekülen auf ihrer Oberfläche präsentieren, erkannt und eliminiert. Einige Viren sind in der Lage, die Präsentation von MHC-I-Molekülen auf der Oberfläche ihrer Wirtszellen zu unterdrücken, und entgehen so der Zerstörung durch T-Lymphozyten. Die verminderte Expression der MHC-Moleküle auf Tumorzellen und von Mikroorganismen befallenen Zellen wird nun von den NK-Zellen erkannt und führt zur [[Apoptose]] der Zielzelle<ref name=":0" />, ein Prinzip, das von dem schwedischen Immunologen [[Klas Kärre]] postuliert wurde und als [[Missing-self-Hypothese]] bezeichnet wird.<ref>{{Literatur |Autor=Klas Kärre |Titel=Natural killer cell recognition of missing self |Sammelwerk=Nature Immunology |Band=9 |Nummer=5 |Datum=2008-05 |ISSN=1529-2916 |DOI=10.1038/ni0508-477 |Seiten=477–480 |Online=https://www.nature.com/articles/ni0508-477 |Abruf=2026-02-07}}</ref>

=== Antikörperabhängige Zytotoxizität ===
NK-Zellen können über ihren F<sub>cγ</sub>-Rezeptor oder den TLR mit [[Immunglobulin G|IgG]] markierte Zielzellen erkennen<ref name=":0" /> und ihre Apoptose induzieren.

== Erkenntnis aus dem Labor ==
NK-Zellen müssen nicht aktiviert werden, jedoch kann ihre Aktivität durch [[Interleukin]]e ([[Interleukin|IL-2, IL-12]]) oder [[Interferon]]e wie IFN-α und IFN-β gesteigert werden, die von [[Makrophage]]n sezerniert werden. Nach der Steigerung ihrer Aktivität können sie große Mengen IFN-γ produzieren, welches für die Eindämmung diverser Infektionen relevant ist. Sie können Zellen durch cytotoxische [[Granula]] zerstören, die an der Oberfläche der feindlichen Zelle freigesetzt werden, und deren Tod durch [[Apoptose]] bewirken. Die Aktivität der NK-Zellen lässt sich labortechnisch durch eine In-vitro-Analyse feststellen (NK-Zell-Aktivitätsanalyse).<ref name="DOI10.1038/s41590-018-0251-7">Xavier Michelet, Lydia Dyck u. a.: ''Metabolic reprogramming of natural killer cells in obesity limits antitumor responses.'' In: ''Nature Immunology.'' Bandf 19, 2018, S. 1330, [[doi:10.1038/s41590-018-0251-7]].</ref>
Im Jahr 2018 wurde über den Einsatz spezieller [[Bioreaktor]]en berichtet, in denen NK-Zellen in hoher Ausbeute und Reinheit generiert werden können.<ref>Y. Meng, J. Sun, T. Hu, Y. Ma, T. Du, C. Kong, G. Zhang, T. Yu, H. Piao: ''Rapid expansion in the WAVE bioreactor of clinical scale cells for tumor immunotherapy.'' In: ''Hum Vaccin Immunother.'' Band 14, Nr. 10, 2018, S. 2516–2526. PMID 29847223</ref><ref>K. Bröker, E. Sinelnikov, D. Gustavus, U. Schumacher, R. Pörtner, H. Hoffmeister, S. Lüth, W. Dammermann: ''Mass Production of Highly Active NK Cells for Cancer Immunotherapy in a GMP Conform Perfusion Bioreactor.'' In: ''Front Bioeng Biotechnol.'' Band 7, 13. Aug 2019, S. 194. PMID 31457007</ref><ref>[https://www.moz.de/lokales/oranienburg/corona-forschung-killerzellen-aus-oberkraemer-in-der-warteschleife-49136700.html Aktueller Zeitschriften-Bericht] (aufgerufen am 31. Oktober 2020)</ref> Die so unter [[Good Manufacturing Practice|GMP]]-Bedingungen erzeugten NK-Zellen zeigten ''[[in vitro]]'' eine hohe [[Zytotoxizität]] gegenüber Tumorzellen.

== Theorie und Praxis ==
Lange Zeit war nicht genau geklärt, wie NK-Zellen ohne inhibitorische Rezeptoren eine Selbsttoleranz erzeugen. Ein Modell zur Erklärung lieferten Arbeiten, die zeigten, dass es zusätzlich zur NK-Zellreifung einen Prozess gibt, den man als „{{lang|en|Licensing}}“ bezeichnet.
Bei diesem würden NK-Zellen, die keine inhibitorischen MHC-Klasse-I-Rezeptoren exprimieren, die zum Organismus passen, präsystemisch entweder nicht aktiviert werden ({{lang|en|''arming model''}}) oder der letzte Aktivierungsschritt würde verhindert werden ({{lang|en|''disarming model''}}).<ref>{{Literatur |Autor=Sungjin Kim u. a. |Titel=Licensing of natural killer cells by host major histocompatibility complex class I molecules |Sammelwerk=[[Nature]] |Band=436 |Nummer=7051 |Datum=2005-08-04 |Seiten=709–713 |DOI=10.1038/nature03847}}</ref>

== NK-Zell-Defizienz ==
Das Fehlen funktionaler NK-Zellen ist eine ausgesprochen seltene Erkrankung. Die klassische NK-Zell-Defizienz (CNKD) ist durch das Fehlen von natürlichen Killerzellen (NK-Zellen) und deren Funktion im peripheren Blut gekennzeichnet. Der bekannteste Fall wurde 1989 beschrieben: Ein Mädchen litt an mehreren schweren Infektionen mit [[Herpesvirales]], da sie über keine funktionsfähigen NK-Zellen verfügte.<ref name="PMID2543925">C. A. Biron, K. S. Byron, J. L. Sullivan: ''Severe herpesvirus infections in an adolescent without natural killer cells.'' In: ''[[The New England Journal of Medicine]].'' Band 320, Nummer 26, Juni 1989, S. 1731–1735, {{DOI|10.1056/NEJM198906293202605}}, PMID 2543925.</ref> Seitdem wurden mindestens 18 weitere Patienten aus 12 unabhängigen Familien identifiziert (Stand 2013). Etwa 42 % der Betroffenen starben frühzeitig, und mehr als die Hälfte erlitt schwere Herpesvirus-Infektionen, am häufigsten durch [[Varizella-Zoster-Virus|Varizella-Zoster-Viren]]. Es wurden außerdem Infektionen mit [[Cytomegalovirus]], [[Epstein-Barr-Virus]] und [[Herpes-simplex-Viren]] beschrieben. In 16 % der Fälle traten ungewöhnliche Infektionen mit [[Humane Papillomviren|Humanen Papillomviren]], in 10 % [[Mykose|Pilzinfektionen]] auf. Rund ein Fünftel der Patienten entwickelte [[Krebs (Medizin)|bösartige Tumoren]], darunter auch durch [[Onkovirus|Viren ausgelöste Krebserkrankungen]]. Die Todesursachen waren hauptsächlich Virusinfektionen, Krebserkrankungen und mykobakterielle Infektionen. Zwei Menschen konnten bisher erfolgreich mit einer hämatopoetischen [[Stammzelltransplantation]] behandelt werden, einer verstarb jedoch an den Folgen.<ref name="PMID23993353">J. S. Orange: ''Natural killer cell deficiency.'' In: ''The Journal of allergy and clinical immunology.'' Band 132, Nummer 3, September 2013, S. 515–525, {{DOI|10.1016/j.jaci.2013.07.020}}, PMID 23993353, {{PMC|3917661}} (Review).</ref><ref>Lisa R. Forbes-Satter, Jordan S. Orange: ''Natural killer cell deficiency.'' In: ''Elsevier eBooks.'' 2020, S. 949–960 {{DOI|10.1016/B978-0-12-816768-7.00043-0}}.</ref> Eine funktionale NK-Zell-Defizienz (FNKD) ist durch nicht-funktionelle NK-Zellen gekennzeichnet, obwohl die Anzahl reifer NK-Zellen im peripheren Blut im Normbereich liegt. Diese Erkrankung wurde erstmals bei zwei Patienten mit wiederkehrenden Infektionen der oberen Atemwege und Herpes-simplex-Virus-Infektionen beschrieben.<ref>Mehmet Ali Karaselek, Ercan Kurar, Sevgi Keleş, Şükrü Nail Güner, İsmail Reisli: ''Association of NK cell subsets and cytotoxicity with FCGR3A gene polymorphism in functional NK cell deficiency.'' In: ''Revista da Associação Médica Brasileira.'' 2024, Band 70, Nummer 2 {{DOI|10.1590/1806-9282.20230872}}.</ref>

== Literatur ==
* Charles A. Janeway jr. u. a.: ''Immunologie.'' 5. Auflage. Spektrum Akademischer Verlag, Heidelberg / Berlin 2002, ISBN 3-8274-1078-9.
* {{Literatur |Autor=Hans-Gustaf Ljunggren, Klas Kärre |Titel=In search of the ‘missing self’: MHC molecules and NK cell recognition |Sammelwerk=Immunology Today |Band=11 |Datum=1990 |Seiten=237–244 |DOI=10.1016/0167-5699(90)90097-S |PMID=2201309}}

== Weblinks ==
{{Commonscat|NK cells|NK-Zelle}}
* [[Carsten Watzl]]: [https://www.uni-heidelberg.de/presse/ruca/ruca05-3/watz.html ''Die Waffen des Immunsystems: Wie Killerzellen zwischen körpereigen und körperfremd unterscheiden.''] Universität Heidelberg

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Zelltyp]]
[[Kategorie:Immunologie]]

NK-Zelle - Versionsgeschichte

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