imported>QBWSF: Wikimedia Verweise ergänzt

2023-12-29T17:26:49Z

Wikimedia Verweise ergänzt

Neue Seite

{{SEITENTITEL:''N''-End Rule}}
[[Datei:Tetrapeptide structural formulae v.1.png|mini|hochkant=1.7|Ein Tetrapeptid (wie zum Beispiel [[Valin|Val]]-[[Glycin|Gly]]-[[Serin|Ser]]-[[Alanin|Ala]]) mit '''grün''' markierter ''N-terminaler'' α-Aminosäure (im Beispiel: [[Valin|'''L-Valin''']]) und '''blau''' markierter ''C-terminaler'' α-Aminosäure (im Beispiel: [[Alanin|'''L-Alanin''']]).]]
Die '''''N''-End Rule''' beschreibt den Einfluss der [[N-Terminus|''N''-terminalen]] [[Aminosäure]] eines [[Protein]]s auf seine [[Proteolyse|Abbau]]geschwindigkeit. Dieser Zusammenhang wurde erstmals 1986 von einer Arbeitsgruppe um den [[Russland|russisch]]-[[Vereinigte Staaten|amerikanischen]] Biochemiker [[Alexander Varshavsky]] am [[Massachusetts Institute of Technology]] beschrieben.<ref name="PMID3018930">Andreas Bachmair, Daniel Finley, Alexander Varshavsky: ''In vivo half-life of a protein is a function of its amino-terminal residue.'' In: ''[[Science]].'' Band 234, Nummer 4773, Oktober 1986, S. 179–186, PMID 3018930.</ref><ref name="books-Tp0v6A18frAC-25">''Quick or slow ends for proteins.'' In: ''New Scientist.'' vom 30. Okt. 1986, {{ISSN|0262-4079}}, Band 112, Nr. 1532, S. 25 ({{Google Buch|BuchID=Tp0v6A18frAC|Seite=25}}).</ref>

== Eigenschaften ==
Die ''N''-terminale Aminosäure hat Einfluss auf den [[Proteolyse|proteolytischen]] Abbau eines Proteins. Bei der [[Proteinbiosynthese]] entstehen alle Proteine von [[Eukaryoten]] oder [[Archaeen]] mit einem [[Methionin]] als erster Aminosäure bzw. mit einem Formylmethionin bei [[Bakterien]]. Proteine mit einer anderen ''N''-terminalen Aminosäure als Methionin können im Anschluss entweder durch Proteolyse entstehen oder durch Entfernung des Methionins durch Methionin-[[Aminopeptidase]]n, sofern die darauf folgende Aminosäure [[Valin]], [[Glycin]], [[Prolin]], [[Alanin]], [[Serin]], [[Threonin]] oder [[Cystein]] ist.<ref name="PMID 19246002">S. M. Sriram, R. Banerjee, R. S. Kane, Y. T. Kwon: ''Multivalency-assisted control of intracellular signaling pathways: application for ubiquitin- dependent N-end rule pathway.'' In: ''Chem Biol.'' (2009), Band 16(2), S. 121–131. [[doi:10.1016/j.chembiol.2009.01.012]]. PMID 19246002; {{PMC|2665046}}.</ref> Von diesen sieben Aminosäuren führt jedoch nur Cystein zu einem beschleunigten Abbau.<ref name="PMID 19246002" />

Es werden zwei Typen ''N''-terminaler Aminosäuren erkannt und einer Proteolyse zugeführt. Diese beiden Typen werden als '''Degrons''' bezeichnet. Das ''Typ-1-Degron'' umfasst basische Aminosäuren ([[Arginin]], [[Lysin]] und [[Histidin]]) und das ''Typ-2-Degron'' besteht aus aromatischen und aliphatischen Aminosäuren ([[Phenylalanin]], [[Tyrosin]], [[Tryptophan]], [[Leucin]] und [[Isoleucin]]).<ref name="PMID 19246002" /> In Bakterien erfolgt die Erkennung durch das Protein ''ClpS'', welches ein Protein mit entsprechenden ''N''-terminalen Aminosäuren dem Abbau durch ''ClpAP'' zuführt.<ref>D. A. Dougan, K. N. Truscott, K. Zeth: ''The bacterial N-end rule pathway: expect the unexpected.'' In: ''Mol Microbiol.'' (2010), Band 76(3), S. 545–558. [[doi:10.1111/j.1365-2958.2010.07120.x]]. PMID 20374493.</ref> In Eukaryoten werden diese beiden ''Degron''-Typen durch vier Typen von '''Recogninen''' erkannt, die ein gebundenes Protein der E3-[[Ubiquitin-Protein-Ligase]] und somit einem Abbau im [[Ubiquitin-Proteasom-System]] zuführen.<ref name="PMID 19246002" />

Die einem Abbau vorangehende [[Arginylierung]] von ''N''-terminalen [[Aspartat]]-, [[Glutamate|Glutamat]]- und Cysteinsulfonsäureresten eines Proteins erfolgt in Eukaryoten durch die Arginin-tRNA-Protein-Transferase ''Ate1''.<ref name="PMID 19246002" /> Die Cysteinsulfonsäure ist ein [[Oxidation|oxidiertes]] Cystein und entsteht z. B. aufgrund der Oxidation durch [[Stickstoffmonoxid]] oder [[Superoxid]] während der [[Immunreaktion]].<ref>R. G. Hu, J. Sheng, X. Qi, Z. Xu, T. T. Takahashi, A. Varshavsky: ''The N-end rule pathway as a nitric oxide sensor controlling the levels of multiple regulators.'' In: ''Nature'' (2005), Band 437(7061), S. 981–986. PMID 16222293. [https://www.nature.com/articles/nature04027 PDF].</ref> [[Asparaginsäure]] und [[Glutaminsäure]] können durch zwei verschiedene [[Amidohydrolase]]n zu Aspartat bzw. Glutamat [[Desaminierung|desaminiert]] und anschließend mit Arginin versehen werden. Diese ''N''-terminal arginylierten Proteine werden aufgrund des ''Typ-1-Degrons'' (Arginin) von den ''Recogninen'' erkannt und der Ubiquitinligase zugeführt.<ref name="PMID 19246002" />

Die Oxidation des Cysteins zur Cysteinsulfonsäure ist ein Sensor für zellulären Stress. Durch den auf die Arginylierung folgenden Abbau des oxidierten Proteins im Proteasom werden [[Apoptose|proapoptotische]] Proteine und [[Peptid]]e mit oxidierten Cysteinen abgebaut, die bei übermäßiger Anhäufung den Zelltod einleiten.<ref>K. I. Piatkov, C. S. Brower, [[Alexander Varshavsky|A. Varshavsky]]: ''The N-end rule pathway counteracts cell death by destroying proapoptotic protein fragments.'' In: ''Proc Natl Acad Sci U S A'' (2012), Band 109(27), S. E1839-47. [[doi:10.1073/pnas.1207786109]]. PMID 22670058; {{PMC|3390858}}.</ref>
Bei Proteinen von [[Pathogen]]en des Menschen konnte ein verstärkter Abbau durch die ''N''-terminalen Aminosäuren gezeigt werden, z. B. bei der [[Integrase]] von [[HIV]] und beim [[Listeriolysin O]] von [[Listeria monocytogenes]].<ref name="PMID 19246002" />

== Biologische Halbwertszeiten ''N''-terminaler Aminosäuren ==
Abhängig von der Spezies und der Aminosäure in ''N''-terminaler Position besitzen diese verschiedene [[Biologische Halbwertszeit|Halbwertszeiten]]:

[[Datei:Type1-Degron Structural Formulae V.1.svg|mini|hochkant=1.7|Beispiel für ein Typ-1-Degron mit '''grün''' markierter ''N-terminaler'' α-Aminosäure L-Lysin und der '''blau''' markierten schematisch angedeuteten restlichen Proteinkette bis zur ''C-terminalen'' α-Aminosäure am Ende.]]

[[Datei:Type2-Degron Structural Formulae V.1.svg|mini|hochkant=1.7|Beispiel für ein Typ-2-Degron mit '''grün''' markierter ''N-terminaler'' α-Aminosäure L-Phenylalanin und der '''blau''' markierten schematisch angedeuteten restlichen Proteinkette bis zur ''C-terminalen'' α-Aminosäure am Ende.]]

{| class="wikitable"
|colspan="3"| Spezies
| Aminosäure
| Halbwertszeit
|-
|colspan="3"| ''[[Escherichia coli]]''<ref name="PMID 9112437">A. Varshavsky: ''The N-end rule pathway of protein degradation.'' In: ''Genes Cells.'' (1997), Band 2(1), S. 13–28. PMID 9112437. [https://s3-us-west-2.amazonaws.com/oww-files-public/c/c2/The_N-end_Rule_Pathway_of_Protein_Degradation.pdf PDF].</ref>
|
* Arg, Lys, Phe, Leu, Trp, Tyr
* alle anderen:
|
* 2 min
* > 10 h
|-
|colspan="3"| ''[[Saccharomyces cerevisiae]]'' (Backhefe)<ref name="PMID 9112437" />
|
* Met, Gly, Ala, Ser, Thr, Val, Cys
* Pro
* Ile, Glu
* Tyr, Gln
* Leu, Phe, Trp, Asp, Asn, Lys, His
* Arg
|
* > 30 h
* 5 h
* 30 min
* 10 min
* 3 min
* 2 min
|-
|colspan="3"| [[Säugetiere]]<ref>D. K. Gonda et al.: ''Universality and Structure of the N-end Rule.'' In: ''Journal of Biological Chemistry'' (1989), Band 264:28, S. 16700–16712, PMID 2506181.</ref>
|
* Val
* Met, Gly
* Pro, Ile
* Thr
* Leu
* Ala
* His
* Trp, Tyr
* Ser
* Asn
* Lys
* Cys
* Asp, Phe
* Glu, Arg
* Gln
|
* 100 h
* 30 h
* 20 h
* 7,2 h
* 5,5 h
* 4,4 h
* 3,5 h
* 2,8 h
* 1,9 h
* 1,4 h
* 1,3 h
* 1,2 h
* 1,1 h
* 1 h
* 48 min
|}

== Literatur ==
* J. H. Lee, Y. Jiang u. a.: ''Pharmacological Modulation of the N-End Rule Pathway and Its Therapeutic Implications.'' In: ''Trends in pharmacological sciences.'' Band 36, Nummer 11, November 2015, S. 782–797, [[doi:10.1016/j.tips.2015.07.004]], PMID 26434644, {{PMC|4641009}} (Review).

* A. Varshavsky: ''The N-end rule pathway and regulation by proteolysis.'' In: ''Protein science.'' Band 20, Nummer 8, August 2011, S. 1298–1345, [[doi:10.1002/pro.666]], PMID 21633985, {{PMC|3189519}} (Review).

* E. Graciet, F. Wellmer: ''The plant N-end rule pathway: structure and functions.'' In: ''Trends in plant science.'' Band 15, Nummer 8, August 2010, S. 447–453, [[doi:10.1016/j.tplants.2010.04.011]], PMID 20627801 (Review).

* D. A. Dougan, K. N. Truscott, K. Zeth: ''The bacterial N-end rule pathway: expect the unexpected.'' In: ''Molecular microbiology.'' Band 76, Nummer 3, Mai 2010, S. 545–558, [[doi:10.1111/j.1365-2958.2010.07120.x]], PMID 20374493 (Review).

* A. Varshavsky: ''The N-end rule and regulation of apoptosis.'' In: ''Nature cell biology.'' Band 5, Nummer 5, Mai 2003, S. 373–376, [[doi:10.1038/ncb0503-373]], PMID 12724766 (Review).

* A. Varshavsky: ''The N-end rule: functions, mysteries, uses.'' In: ''[[Proceedings of the National Academy of Sciences]].'' Band 93, Nummer 22, Oktober 1996, S. 12142–12149, PMID 8901547, {{PMC|37957}} (Review).
* R. T. Baker, A. Varshavsky: ''Inhibition of the N-end rule pathway in living cells.'' In: ''PNAS.'' Band 88, Nummer 4, Februar 1991, S. 1090–1094, PMID 1899923, {{PMC|50962}}.

* D. K. Gonda, A. Bachmair u. a.: ''Universality and structure of the N-end rule.'' In: ''The Journal of biological chemistry.'' Band 264, Nummer 28, Oktober 1989, S. 16700–16712, PMID 2506181.

* A. Varshavsky, A. Bachmair, D. Finley: ''The N-end rule of selective protein turnover: mechanistic aspects and functional implications.'' In: ''Biochemical Society transactions.'' Band 15, Nummer 5, Oktober 1987, S. 815–816, PMID 3691950.

* {{Literatur
|Autor=Konstantin I. Piatkov, Christopher S. Brower, Alexander Varshavsky
|Titel=The N-end rule pathway counteracts cell death by destroying proapoptotic protein fragments
|Sammelwerk=[[Proceedings of the National Academy of Sciences]]
|Band=109
|Nummer=27
|Datum=2012
|Seiten=E1839–E1847
|Kommentar=freier Volltext
|DOI=10.1073/pnas.1207786109
|PMID=22670058}}

== Einzelnachweise ==
<references />

[[Kategorie:Proteinstruktur]]

N-End Rule - Versionsgeschichte

imported>QBWSF: Wikimedia Verweise ergänzt