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{{Infobox ICD
| BREITE =
| 01-CODE = E75.2
| 01-BEZEICHNUNG = Sonstige Sphingolipidosen<br />Krabbe-Krankheit
}}
{{Infobox International Classification of Diseases 11
| Code-01 = 8A44.4
| Data-01 = Krabbe-Krankheit
}}
Der '''Morbus Krabbe''' oder '''Krabbe-Krankheit''' ist eine seltene [[Erbkrankheit|angeborene]] [[Stoffwechselstörung]] auf der Basis eines einzelnen veränderten ([[Mutation|mutierten]]) [[Gen]]s ([[Monogenetische Erkrankung]]). [[Synonyme]] sind ''globoidzellige Leukodystrophie'' und ''Globoidzell-Leukodystrophie''. Die Erkrankung ist nach dem dänischen Neurologen [[Knud Krabbe]] benannt, der mehrere Fälle beschrieb. Die Erkrankung gehört zu den [[Lysosomale Speicherkrankheit|lysosomalen Speicherkrankheiten]] und hier in die Untergruppe der [[Sphingolipidose]]n.

Die Erkrankung wird [[Erbkrankheit|autosomal rezessiv vererbt]]. Ursache ist ein Defekt im β-Galactocerebrosidase-Gen (GALC), das den genetischen Code für das [[Enzym]] [[Galactocerebrosidase]] liefert. Dem Defekt können über 200 verschiedene Mutationen zugrunde liegen. Der Mangel an dem Enzym Galactocerebrosidase führt zur Anreicherung des [[Cerebroside|Cerebrosids]] [[Galactosylceramid]] in Fresszellen ([[Makrophage]]n), wodurch sogenannte „Globoidzellen“ entstehen. Die Anreicherung des [[Metabolit|Zwischenprodukts]] [[Psychosin]] führt zur Schädigung der zu den [[Gliazelle]]n gehörenden [[Oligodendrozyt]]en. Die Fortsätze der Oligodendrozyten bilden die [[Myelinscheide|Markscheiden]], welche wie Isolatoren die Fortsätze ([[Axon]]e) der [[Nervenzelle]]n umgeben. Durch die Schädigung der Oligodendrozyten kommt es zur Entmarkung ([[Demyelinisierung]]) der Nervenzellfortsätze, zu einer [[Entzündung]]sreaktion und zum bindegewebigen Umbau der [[Weiße Substanz|weißen Substanz]] ([[Leukodystrophie]]).

Der Großteil der Fälle tritt im ersten Lebensjahr (infantile Verlaufsform) auf. Daneben gibt es eine Spätform (''late-onset''), die im späteren Kleinkindalter und anderen Lebensaltern auftritt. Es existiert keine kurative (heilende) Therapie. Die infantile Verlaufsform führt zum Tod im Kleinkindalter, die Prognose später auftretender Erkrankungen ist individuell unterschiedlich.

== Epidemiologie ==
Der Morbus Krabbe ist eine [[seltene Krankheit]]. Die Erkrankung tritt weltweit auf, wobei die Häufigkeit des Auftretens regional unterschiedlich ist.<ref>{{Literatur |Autor=Barbara Tappino et al. |Titel=Identification and characterization of 15 novel GALC gene mutations causing Krabbe disease |Sammelwerk=Human Mutation |Band=31 |Nummer=12 |Datum=2010 |Seiten=E1894–E1914 |DOI=10.1002/humu.21367 |PMC=3052420 |PMID=20886637}}</ref> Auf 100.000 [[Lebendgeburt]]en kommen durchschnittlich 1–2 von der ''infantilen Verlaufsform'' betroffene Kleinkinder ([[Inzidenz (Epidemiologie)|Inzidenz]]).
Die anderen Verlaufsformen des Morbus Krabbe treten seltener auf,<ref name="Kohlschütter2013">{{Literatur |Autor=Alfried Kohlschütter |Titel=Lysosomal leukodystrophies: Krabbe disease and metachromatic leukodystrophy. |Sammelwerk=Handbook of Clinical Neurology |Band=113 |Nummer= |Datum=2013 |Seiten=1611–1618 |DOI=10.1016/b978-0-444-59565-2.00029-0 |PMID=23622382}}</ref> möglicherweise wird deren Inzidenz aber auch unterschätzt.<ref name="Wasserstein2016">{{Literatur |Autor=Melissa P. Wasserstein et al. |Titel=Clinical outcomes of children with abnormal newborn screening results for Krabbe disease in New York State |Sammelwerk=Genetics in Medicine |Band=18 |Nummer=12 |Datum=2016 |Seiten=1235–1243 |DOI=10.1038/gim.2016.35 |PMID=27171547}}</ref>

== Genetik ==
[[Datei:Autorecessive 01.png|mini|Schematische Darstellung des dem Morbus Krabbe zugrunde liegenden [[autosomal-rezessiv]]en Erbgangs.]]

Morbus Krabbe ist eine Erkrankung, die auf einem Gendefekt im β-Galactocerebrosidase-[[Gen]] (GALC) beruht.<ref name="OMIM">{{OMIM|606890}}</ref> Das Gen liegt auf dem [[Chromosom 14 (Mensch)|Chromosom 14]] im Abschnitt q3.1. Das [[Genprodukt]] ist das [[Enzym]] [[Galactocerebrosidase]], das Bestandteile der [[Myelinscheide]] von [[Nervenzelle]]n abbaut.

Die durch Mutationen hervorgerufenen Defekte im GALC-Gen sind sehr heterogen. Bisher wurden über 200 verschiedene pathologische Genvarianten nachgewiesen, darunter große und kleine [[Deletion]]en, [[Frameshift]]-Mutationen und verschiedene weitere [[Punktmutation]]en. Die am häufigsten vorkommende pathologische Genvariante resultiert aus einer großen Deletion von 30 [[Basenpaar|kb]].<ref name="NBK1238">Orsini et al.: ''[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1238/ Krabbe Disease]''. In: ''[[GeneReviews]]'', 2018, abgerufen am 27. November 2019.</ref>

Die Erkrankung wird [[autosomal-rezessiv]] vererbt. Beide Eltern eines Betroffenen sind [[Heterozygotie|heterozygote]] Träger einer pathologischen GALC-Genvariante. Die Erkrankungswahrscheinlichkeit für ein Kind des Paares liegt bei 25 %.<ref name="NBK1238" />

== Pathologie ==
[[Datei:Sphingolipidoses.svg|mini|Übersicht der verschiedenen [[Sphingolipidose]]n, darunter auch Morbus Krabbe.]]

Das Enzym [[Galactocerebrosidase]] spaltet in den [[Lysosom]]en den Einfachzucker [[Galactose]] von [[Galactocerebroside]]n ab. Infolge von Defekten im β-Galactocerebrosidase-Gen ist beim Morbus Krabbe die [[Enzymaktivität|Aktivität des Enzyms]] stark vermindert oder fehlend.

Der Mangel an dem Enzym Galactocerebrosidase führt zur Anreicherung des [[Cerebroside|Cerebrosids]] Galactosylceramid in [[Makrophage]]n (Ausbildung von „Globoidzellen“). Weiterhin führt die Anreicherung von Psychosin zur Schädigung der [[Oligodendrozyt]]en. Die Fortsätze dieser Zellen bilden die [[Myelin]]-Markscheiden, welche die [[Axon]]e der [[Nervenzelle]]n umgeben. Durch die Schädigung der Oligodendrozyten kommt es zur [[Demyelinisierung]] der Nervenzell-Fortsätze, zu einer Entzündungsreaktion und dem bindegewebigen Umbau der [[Weiße Substanz|weißen Substanz]] ([[Leukodystrophie]]).

== Symptome ==
Die Symptomatik beginnt meist im Alter von drei bis sechs Monaten. Die Kinder sind leicht irritierbar und neigen zu schwer beeinflussbaren Schreiattacken. Die [[Kognition|kognitiv]]-[[Motorik|motorische]] Entwicklung kommt zum Stillstand. Auf äußere Reize hin kann es zu [[Tonus|tonischer]] Streckung der Beine kommen. Reflexe sind nicht mehr auslösbar. Bei [[Sehnerv|Optikusatrophie]] kommt es zu [[Blindheit]].

Im weiteren Verlauf entwickeln sich [[Gehörlosigkeit|Taubheit]], ein permanenter [[Opisthotonus]] mit gebeugten Armen und gestreckten Beinen sowie [[Hypersalivation]] und [[Fieber]].
Bei den ''spät beginnenden Sonderformen'' kommt es zu denselben Symptomen, nur beginnt die Krankheit später und verläuft auch langsamer.

== Diagnose ==
[[Datei:Globoid cell leukodystrophy PAS.jpg|mini|Histologisches Präparat mit sogenannten ''globoid cells'' (PAS)]]

Im Hirnwasser ([[Liquor cerebrospinalis]]) findet sich typischerweise eine erhöhte Eiweißkonzentration. Die [[Nervenleitgeschwindigkeit]] ist vermindert. In bildgebenden Verfahren zeigt sich die [[Demyelinisation]]. In [[Autopsie]]präparaten zeigen sich [[Monozyt]]en und mehrkernige [[Makrophagen]]ansammlungen (''globoid cells'') mit PAS-positiven, aber nicht [[Metachromasie|metachromatischen]] Einschlüssen in gliotisch verändertem Hirngewebe.

Um die Diagnose zu sichern, kann man die Aktivität des Enzyms Galaktocerebrosidase in [[Leukozyten]] oder [[Fibroblasten]]kulturen bestimmen oder eine [[DNA-Analyse|Genanalyse]] durchführen. Bei letzterer findet sich eine [[Mutation]] im [[Chromosom]] 14 (Abschnitt q3.1).

Da es sich um eine rezessiv vererbte Krankheit handelt, beträgt das Risiko für Geschwister ebenfalls zu erkranken 25 %. Durch [[pränatale Diagnostik]] kann man einen Morbus Krabbe schon in utero (in der Gebärmutter) diagnostizieren bzw. ausschließen. Ebenso kann man Verwandte untersuchen, ob sie Überträger der Erkrankung sind.

== Therapie ==
Die Erkrankung ist nicht heilbar. Entsprechend beschränken sich die Behandlungsmöglichkeiten von an der infantilen Verlaufsform erkrankten Kindern, die bereits Zeichen der Erkrankung zeigen, auf die [[symptomatische Therapie]] bzw. [[palliativmedizin]]ische Versorgung. Die nachfolgend beschriebenen Maßnahmen können auch bei der Late-onset-Verlaufsform notwendig sein.

Mit [[Physiotherapie|physiotherapeutischen Maßnahmen]] kann die [[Spastik]] der Muskulatur günstig beeinflusst werden.<ref name="Escolar2016">{{Literatur |Autor=Maria L. Escolar et al. |Titel=Clinical management of Krabbe disease |Sammelwerk=Journal of Neuroscience Research |Band=94 |Nummer=11 |Datum=2016 |Seiten=1118–1125 |DOI=10.1002/jnr.23891 |PMID=27638597}}</ref> Eine Verbesserung der Spastik kann weiterhin durch die Gabe von [[Clonazepam]] oder des [[Muskelrelaxans]] [[Baclofen]] erreicht werden. Auch die therapeutische Anwendung von [[Botulinumtoxin]] an ausgewählten Muskelgruppen wurde beschrieben.<ref name="Escolar2016" />

Es muss auf ausreichende Energie- und Flüssigkeitszufuhr geachtet werden. Bei und nach dem Füttern sollte eine aufrechte Körperposition beibehalten werden, um [[Gastroösophagealer Reflux|Reflux]] und Erbrechen vorzubeugen. Im weiteren Verlauf müssen Flüssigkeiten häufig angedickt werden, weiterhin kann die Anlage eines [[Gastrostoma]]s notwendig werden. Bei [[Verstopfung]] (Obstipation) sind [[Abführmittel]] (Laxanzien) indiziert. Die Darmmotilität kann durch [[Erythromycin]] unterstützt werden.<ref name="Escolar2016" />

Zur Behandlung von [[Neuropathischer Schmerz|neuropathischen Schmerzen]] und dem Schutz vor [[Krampfanfall|Krampfanfällen]] wird [[Gabapentin]] angewendet. Zum Durchbrechen von Krampfanfällen ist die [[rektal]]e Gabe von [[Diazepam]] sinnvoll.<ref name="Escolar2016" />

Bei den Betroffen sollte die Ansammlung von [[Restharn]] vermieden werden, um [[Harnwegsinfekt]]e zu vermeiden. Zur vollständigen Harnblasenentleerung kann eine vorübergehende [[Blasenkatheter|Katheterisierung]] notwendig sein. Die dauerhafte Anlage von Kathetern ist aufgrund des Infektionsrisikos nicht empfohlen.<ref name="Escolar2016" />

Wird die infantile Verlaufsform der Erkrankung vor dem Auftreten von Symptomen diagnostiziert, so kann eine [[Stammzelltransplantation]] versucht werden.<ref>{{Literatur |Autor=Maria L. Escolar et al. |Titel=Transplantation of Umbilical-Cord Blood in Babies with Infantile Krabbe's Disease |Sammelwerk=[[The New England Journal of Medicine]] |Band=352 |Nummer=20 |Datum=2005 |Seiten=2069–2081 |DOI=10.1056/nejmoa042604 |PMID=15901860}}</ref> Eine frühzeitige Therapie innerhalb der ersten Lebenswochen kann die Lebenserwartung verlängern und die funktionelle Entwicklung verbessern.<ref name="Wright2017">{{Literatur |Autor=Matthew D. Wright et al. |Titel=Developmental outcomes of cord blood transplantation for Krabbe disease |Sammelwerk=[[Neurology]] |Band=89 |Nummer=13 |Datum=2017 |Seiten=1365–1372 |DOI=10.1212/wnl.0000000000004418 |PMC=5649761 |PMID=28855403}}</ref>

== Prognose ==
Kinder mit der infantilen Verlaufsform des Morbus Krabbe versterben nach Symptombeginn meist in den ersten zwei Lebensjahren.<ref name="Kohlschütter2013" /> Eine [[Stammzelltransplantation]] vor Auftreten von Erkrankungszeichen kann sowohl die Lebenserwartung verlängern als auch die funktionelle Entwicklung verbessern.<ref name="Wright2017" />

Die Prognose der Late-onset-Verlaufsform ist sehr variabel.

== Früherkennung ==
Mehrere US-Bundesstaaten führen ein [[Neugeborenenscreening]] auf die Erkrankung durch.<ref>{{Literatur |Autor=Joseph J. Orsini et al. |Titel=Newborn screening for Krabbe's disease |Sammelwerk=Journal of Neuroscience Research |Band=94 |Nummer=11 |Datum=2016 |Seiten=1063–1075 |DOI=10.1002/jnr.23781 |PMC=5328187 |PMID=27638592}}</ref> Ziel ist dabei, betroffene Neugeborene schnellstmöglich zu identifizieren und einer Stammzelltransplantation innerhalb des ersten Lebensmonats zuzuführen. Aus den gewonnenen Erfahrungen wurden mittlerweile [[Medizinische Leitlinie|Leitlinien]]-Empfehlungen zusammengefasst.<ref>{{Literatur |Autor=Jennifer M. Kwon et al. |Titel=Consensus guidelines for newborn screening, diagnosis and treatment of infantile Krabbe disease |Sammelwerk=Orphanet Journal of Rare Diseases |Band=13 |Nummer=1 |Datum=2018 |Seiten= |DOI=10.1186/s13023-018-0766-x |PMC=5796396 |PMID=29391017}}</ref>

== Forschungsgeschichte ==
Der dänische Neurologe [[Knud Krabbe]] beschrieb 1916 in der Zeitschrift ''[[Brain (Fachzeitschrift)|Brain]]'' fünf Fälle einer fortschreitenden, tödlich verlaufenden Erkrankung bei Säuglingen, die durch eine Erhöhung des Muskeltonus, Entwicklungsrückstände, Fieberschübe und [[Opisthotonus]] gekennzeichnet ist.<ref>{{Literatur |Autor=Knud H. Krabbe |Titel=A new familial, infantile form of diffuse brain-sclerosis |Sammelwerk=Brain |Band=39 |Nummer=1–2 |Datum=1916 |Seiten=74–114 |DOI=10.1093/brain/39.1-2.74}}</ref> Dabei handelte es sich um die infantile Form der Globoidzellleukodystrophie, die ab den 1940er Jahren nach ihrem Erstbeschreiber benannt wurde.<ref>{{Literatur |Autor=David A. Wenger, Mohammad A. Rafi, Paola Luzi |Titel=Krabbe disease: One Hundred years from the bedside to the bench to the bedside |Sammelwerk=Journal of Neuroscience Research |Band=94 |Nummer=11 |Datum=2016 |Seiten=982–989 |DOI=10.1002/jnr.23743 |PMID=27638583}}</ref>

Die verminderte Aktivität des Enzyms β-Galaktozerebrosidase bei der Erkrankung wurde Anfang der 1970er Jahre entdeckt.<ref>{{Literatur |Autor=Kunihiko Suzuki, Yoshiyuki Suzuki |Titel=Globoid Cell Leucodystrophy (Krabbe's Disease): Deficiency of Galactocerebroside β-Galactosidase |Sammelwerk=Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America |Band=66 |Nummer=2 |Datum=1970 |Seiten=302–309 |DOI=10.1073/pnas.66.2.302 |PMC=283044 |PMID=5271165}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Yoshiyuki Suzuki, Kunihiko Suzuki |Titel=Krabbe's Globoid Cell Leukodystrophy: Deficiency of Galactocerebrosidase in Serum, Leukocytes, and Fibroblasts |Sammelwerk=Science |Band=171 |Nummer=3966 |Datum=1971 |Seiten=73–75 |DOI=10.1126/science.171.3966.73 |PMID=5538703}}</ref> Ab 1980 war ein [[Mausmodell]] für die Erkrankung verfügbar (''twitcher mouse'').<ref>{{Literatur |Autor=L. W. Duchen et al. |Titel=Hereditary leucodystrophy in the mouse: the new mutant twitcher. |Sammelwerk=Brain |Band=103 |Nummer=3 |Datum=1980 |Seiten=695–710 |DOI=10.1093/brain/103.3.695 |PMID=7417782}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Takuro Kobayashi et al. |Titel=The twitcher mouse: an enzymatically authentic model of human globoid cell leukodystrophy (Krabbe disease) |Sammelwerk=Brain Research |Band=202 |Nummer=2 |Datum=1980 |Seiten=479–483 |DOI=10.1016/0006-8993(80)90159-6 |PMID=7437911}}</ref> Die die β-Galaktozerebrosidase kodierende [[cDNA]] wurde 1993/1994 [[Klonierung|kloniert]],<ref>{{Literatur |Autor=Yue Qun Chen et al. |Titel=Cloning and expression cDNA encoding human galactocerebrosidase, the enzyme deficient in globoid cell leukodystrophy |Sammelwerk=Human Molecular Genetics |Band=2 |Nummer=11 |Datum=1993 |Seiten=1841–1846 |DOI=10.1093/hmg/2.11.1841 |PMID=8281145}}</ref><ref name="Sakai1994">{{Literatur |Autor=Norio Sakai et al. |Titel=Krabbe Disease: Isolation and Characterization of a Full-Length cDNA for Human Galactocerebrosidase |Sammelwerk=Biochemical and Biophysical Research Communications |Band=198 |Nummer=2 |Datum=1994 |Seiten=485–491 |DOI=10.1006/bbrc.1994.1071 |PMID=8297359}}</ref> in einer der Veröffentlichungen wurde zudem eine zum Morbus Krabbe führende Nonsense-Mutation beschrieben.<ref name="Sakai1994" /> Die Struktur des Gens wurde 1995 dargestellt.<ref>{{Literatur |Autor=Paola Luzi, Mohammad A. Rafi, David A. Wenger |Titel=Structure and organization of the human galactocerebrosidase (GALC) gene |Sammelwerk=Genomics |Band=26 |Nummer=2 |Datum=1995 |Seiten=407–409 |DOI=10.1016/0888-7543(95)80230-j |PMID=7601472}}</ref> In diesem Jahr wurde auch die 30kb-Deletion, die bei vielen Patienten vorliegt, identifiziert.<ref>{{Literatur |Autor=Mohammad A. Rafi et al. |Titel=A large deletion together with a point mutation in the GALC gene is a common mutant allele in patients with infantile Krabbe disease |Sammelwerk=Human Molecular Genetics |Band=4 |Nummer=8 |Datum=1995 |Seiten=1285–1289 |DOI=10.1093/hmg/4.8.1285 |PMID=7581365}}</ref>

== Literatur ==
* Orsini et al.: ''[https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1238/ Krabbe Disease]''. In: ''[[GeneReviews]]'', 2018.
* {{Literatur
|Autor=David A. Wenger, Mohammad A. Rafi, Paola Luzi
|Titel=Krabbe disease: One Hundred years from the bedside to the bench to the bedside
|Sammelwerk=Journal of Neuroscience Research
|Band=94
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|PMID=27638583}}
* {{Literatur
|Autor=Alfried Kohlschütter
|Titel=Lysosomal leukodystrophies: Krabbe disease and metachromatic leukodystrophy.
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* {{Literatur
|Autor=Maria L. Escolar et al.
|Titel=Clinical management of Krabbe disease
|Sammelwerk=Journal of Neuroscience Research
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|Datum=2016
|Seiten=1118–1125
|DOI=10.1002/jnr.23891
|PMID=27638597}}

== Weblinks ==
* {{Orphanet|ID=487 |Name=Krabbe-Syndrom |Abruf=}}
* {{OMIM|245200}}
* [https://elaev.de/morbus-krabbe/ Morbus Krabbe] bei der Europäischen Vereinigung gegen Leukodystrophien (ELA)

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Krankheitsbild in der Neurologie|Krabbe]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in der Kinderheilkunde|Krabbe]]
[[Kategorie:Neurodegenerative Erkrankung|Krabbe]]
[[Kategorie:Lysosomale Speicherkrankheit|Krabbe]]

Morbus Krabbe - Versionsgeschichte

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