2003:FF:F0E:D00:2257:C9CB:33D7:F353: Typos korrigiert

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{{Infobox ICD
|01-CODE= D47.7
|01-BEZEICHNUNG= Sonstige näher bezeichnete Neubildungen unsicheren oder unbekannten Verhaltens des lymphatischen, blutbildenden und verwandten Gewebes
}}[[Datei:Castleman disease - high mag.jpg|mini|[[Mikrofoto]] eines Morbus Castleman, hyalin-vaskulärer Typ, mit der charakteristischen zwiebelschalenartigen Form. [[HE-Färbung]].]]
'''Morbus Castleman''' ('''Castleman-Krankheit''') ist eine heterogene Gruppe von [[Tumor]]en der [[Lymphknoten]], die auch als
'''angiofollikuläre Lymphknoten-[[Hyperplasie]]'''<ref name="orpha">{{Orphanet|ID=160 |Name=Castleman-Krankheit |Abruf=}}</ref> oder '''Riesenlymphknoten-Hyperplasie''' bezeichnet werden.

== Einteilung ==
Auch wenn alle Tumoren ähnliche histologische Eigenschaften teilen, gibt es doch unterschiedliche Formen mit unterschiedlicher Symptomatik, Therapie und Prognose. Klinisch lassen sich verschiedene Formen des M. Castleman unterscheiden. Neben der lokalisierten („unizentrischen“) Form mit lediglich einem vergrößerten Lymphknoten gibt es multizentrische Formen, bei der Lymphknoten in mehreren Regionen betroffen sind.<ref>D. C. Fajgenbaum, D. Shilling: ''Castleman Disease Pathogenesis.'' In: ''Hematology/oncology clinics of North America'', Band 32, Nummer 1, 02 2018, S. 11–21; [[doi:10.1016/j.hoc.2017.09.002]], PMID 29157613 (Review).</ref>

Derzeit ist folgende Klassifikation gebräuchlich:<ref>E. Oksenhendler, D. Boutboul, D. Fajgenbaum, A. Mirouse, C. Fieschi, M. Malphettes, L. Vercellino, V. Meignin, L. Gérard, L. Galicier: ''The full spectrum of Castleman disease: 273 patients studied over 20 years.'' In: ''[[British Journal of Haematology]]'', Band 180, Nummer 2, 01 2018, S. 206–216, [[doi:10.1111/bjh.15019]], PMID 29143319.</ref>
* '''Unizentrische Formen''' (UCD)
* '''HHV-8''' ([[Humanes Herpesvirus 8]]) '''assoziierte multizentrische Form'''
* '''Idiopathische multizentrische Form (iMCD)'''

=== Unizentrische Formen (UCD) ===
Der erste Fall einer solchen ''peculiar form of lymph-node hyperplasia'' wurde 1954 durch den US-amerikanischen Pathologen Benjamin Castleman auf einer klinisch-pathologischen [[Fallkonferenz]] im [[Massachusetts General Hospital]] vorgestellt.<ref>B. Castleman, V. W. Towne: ''Case records of the Massachusetts General Hospital: Case No. 40231.'' In: ''N Engl J Med.'' 250(23), 10. Jun 1954, S. 1001–1005. PMID 13165944</ref> Die weitere Beschreibung der unizentrischen Form erfolgte 1956 durch Castleman<ref>{{Literatur |Autor=B. Castleman, L. Iverson, V. P. Menendez |Titel=Localized mediastinal lymphnode hyperplasia resembling thymoma. |Sammelwerk=Cancer |Band=9 |Datum=1956 |Seiten=822–830}}</ref>, der 1972 dann zwei histologische Formen unterschied:

# hyalin-vaskulärer Typ in 91 %: meist besteht ein [[Mediastinum|mediastinaler]] Tumor ohne weitere [[Systemische Erkrankung|systemische]] [[Symptom]]e. Dieser Typ gilt als gutartiger klonaler Tumor der follikulären [[Dendritische Zelle|dendritischen Zellen]]. Es können auch Zell-Dysplasien auftreten, auch [[Cytogenetik|cytogenetische]] Veränderungen wurden gelegentlich beschrieben. Selten kann die hyalin-vaskuläre Form zu einem Dendritenzell-[[Sarkom]] entarten.
# [[Plasmazelle|Plasmazell]]-Typ in 9 %, der häufiger außerhalb des Mediastinums auftritt und öfter systemische Symptome aufweist, wie [[Anämie]] oder Hypergammaglobulinämie.

Patienten mit UCD haben ein erhöhtes Risiko für Paraneoplastischen Pemphigus, Bronchiolitis obliterans, AA-Amyloidose, vaskuläre Neoplasmen (z. B. FDC-Sarcoma) und möglicherweise Lymphome.<ref name="bloodadvances" />

=== Multizentrische Formen (MCD) ===
Bei dem multizentrischen Plasmazell-Typ kann eine idiopathische Form (iMCD) von einer Form abgegrenzt werden, die mit einer Infektion durch das [[Humanes Herpesvirus 8|Humane Herpesvirus 8]] (HHV-8) assoziiert ist (HHV-8-assoziierte MCD). Diese Form tritt besonders bei [[HIV]]-positiven Patienten auf und gilt als lymphoproliferative Erkrankung mit Gefahr einer Progression zu einem [[Lymphom]]. Dabei infizieren die HHV-8-Viren [[B-Zelle]]n und diese proliferieren als große ''[[Plasmablast]]en''.

Die multizentrische Form besteht zumeist aus dem Plasmazell-Typ. Varianten mit Eigenschaften des hyalin-vaskulären Typs kommen vor, diese sind zumeist mit dem TAFRO-Syndrom assoziiert und wird als hypervaskuläre Variante bezeichnet. Das [[TAFRO-Syndrom]] bestehend aus [[Thrombozytopenie]], [[Anasarka]], [[Fieber]], retikuläre [[Fibrose]] und [[Organomegalie]] wird als Variante der iMCD angesehen.<ref>J. M. Hawkins, V. Pillai: ''TAFRO syndrome or Castleman-Kojima syndrome: a variant of multicentric Castleman disease.'' In: ''Blood.'' 126, 2015, S. 2163, [[doi:10.1182/blood-2015-07-662122]]</ref> Darüber hinaus gibt es einen gemischten Typ.<ref>{{Literatur |Autor=David C. Fajgenbaum, Thomas S. Uldrick, Adam Bagg, Dale Frank, David Wu |Titel=International, evidence-based consensus diagnostic criteria for HHV-8–negative/idiopathic multicentric Castleman disease |Sammelwerk=Blood |Band=129 |Nummer=12 |Datum=2017-03-23 |ISSN=0006-4971 |Seiten=1646–1657 |DOI=10.1182/blood-2016-10-746933}}</ref>

Bei MCD kommt es unter anderem zu einer vermehrten Ausschüttung des proinflammatorischen [[Zytokin]]s [[Interleukin-6]]. Bei der HHV-8-assoziierten Form geschieht dies durch virale Produkte, bei der idiopathischen Form ist die Ursache der Interleukin-6-Ausschüttung nicht geklärt. Interleukin-6 ist verantwortlich für die meisten systemischen Symptome. Interleukin-6 stimuliert auch die [[B-Zelle|B-Zell]]-Proliferation, wirkt [[Angiogenese|angiogenetisch]] und induziert eine [[Akute-Phase-Reaktion]].

== Epidemiologie ==
Die Krankheit tritt unabhängig von Alter und Geschlecht auf. Es wird geschätzt, dass weniger als 1:100.000 von der Krankheit betroffen ist, wobei die lokalisierte Form deutlich häufiger auftritt. Am häufigsten sind das [[Mediastinum]], aber auch der Bauchraum, besonders der [[Retroperitonealraum]], und die oberflächlichen Lymphknoten betroffen.<ref name="orpha" /> Die einzelne Läsion kann auf mehrere Zentimeter Durchmesser anwachsen.

== Symptome ==
Die lokalisierte Form verursacht bei ungefähr der Hälfte der Patienten keine systemischen Beschwerden. Der Tumor wird oft zufällig („inzidentiell“) entdeckt oder verursacht lokale Verdrängungssymptome durch Druck auf Gefäße oder Nerven und hierdurch zum Beispiel Thorax- oder Bauchschmerzen. Bei der anderen Hälfte kann eine „[[B-Symptomatik]]“ mit Abgeschlagenheit ([[Fatigue]]), Fieber, ungewolltem Gewichtsverlust, Nachtschweiß auftreten.<ref name="orpha" /><ref name="PMID37635628">{{Literatur |Autor=Mateo Sarmiento Bustamante, Saishravan Shyamsundar, Freda R. Coren, Adam Bagg, Gordan Srkalovic, Daisy Alapat, Frits van Rhee, Megan S. Lim, Mary Jo Lechowicz, Joshua D. Brandstadter, Sheila K. Pierson, David C. Fajgenbaum |Titel=Ongoing symptoms following complete surgical excision in unicentric Castleman disease |Sammelwerk=American Journal of Hematology |Band=98 |Nummer=11 |Datum=2023-11 |ISSN=1096-8652 |Seiten=E334–E337 |DOI=10.1002/ajh.27065 |PMID=37635628}}</ref>

Multizentrische Verlaufsformen verursachen meist Symptome, die durch die vermehrte Interleukin-6-Ausschüttung verursacht werden: Gewichtsverlust (69 %), [[Fieber]] (67 %), periphere [[Lymphadenopathie]] (81 %), [[Hepatomegalie|Hepato-]] und/oder [[Splenomegalie]] (74 %), Müdigkeit, Hypoalbuminämie und Hypergammaglobulinämie.

Bei mehr als 60 % aller von HIV betroffenen M.-Castleman-Patienten konnte das HHV-8 nachgewiesen werden, während hingegen HIV-negative Castleman-Patienten nur in 20 bis 40 % der Fälle HHV-8-positiv sind.<ref name="orpha" />

Gelegentlich ist der Morbus Castleman mit anderen Erkrankungen assoziiert, auf die besonders geachtet werden sollte:

# [[Kaposi-Sarkom]], eine ebenfalls durch das [[Humanes Herpesvirus 8|Humane Herpesvirus 8]] ausgelöste Hautkrebsform bei der HHV-8-positiven Form des Plasmazell-Typs
# [[POEMS-Syndrom]] bestehend aus [[Polyneuropathie]], [[Organomegalie]], [[Endokrinopathie]], M-Gradient in der [[Serumelektrophorese]] und Hautveränderungen (''skin changes''), in bis zu 23 %, beim Plasmazell-Typ
# osteosklerotisches [[Plasmozytom]] beim Plasmazell-Typ
# [[Paraneoplastischer Pemphigus]] beim hyalin-vaskulären Typ
# [[Sarkom]] der [[Dendritische Zelle|follikulär dendritischen Zellen]] beim hyalin-vaskulären Typ

== Diagnose ==
Die Diagnose erfolgt durch eine [[Biopsie]] mit nachfolgender histologischer und immunhistochemischer Untersuchung. Diese kann bei unizentrischen Formen als kurative Exzisionsbiopsie erfolgen.

=== Histologie ===
Histologisch besteht der vergrößerte Lymphknoten aus einer deutlich vermehrten Anzahl von Lymphfollikeln, die Sinus sind durch die Expansion der Follikel vermindert oder nicht mehr erkennbar, und die Kapsel ist verdickt. In den Follikeln sind die Keimzentren atroph oder regressiv verändert. Es finden sich aber oft mehrere Keimzentren in einer Follikel-Mantelzone, sog. ''twinning''. Gelegentlich kann man senkrecht in den Follikel eintretende hyalinisierte Gefäße erkennen, sog. ''Lollipop''-Phänomen. Die Mantelzone ist verdickt und hat ein zwiebelschalenartiges Aussehen (''onion-skinning''). Dies entsteht durch eine Ansammlung von Mantelzonen-Lymphozyten entlang der follikulären dendritischen Zellen rund um die atrophen Keimzentren. In der interfollikulären Zone finden sich vermehrt endotheliale Venolen sowie kleine Lymphozyten und gelegentlich Plasmazellen.

Während alle beschriebenen histologischen Veränderungen einzeln auch bei anderen reaktiven und neoplastischen Lymphknotenveränderungen (wie Lymphomen) vorkommen können, ist ihr Zusammentreffen typisch und diagnostisch für den Morbus Castleman (ICD-10: D36.0)

== Behandlung ==
=== Unizentrische Formen ===
Im Jahr 2020 wurde die erste internationale Leitlinie zur Behandlung der Castleman-Erkrankung publiziert.<ref name="bloodadvances">{{Literatur |Autor=Frits van Rhee, Eric Oksenhendler, Gordan Srkalovic, Peter Voorhees, Megan Lim |Titel=International evidence-based consensus diagnostic and treatment guidelines for unicentric Castleman disease |Sammelwerk=Blood Advances |Band=4 |Nummer=23 |Datum=2020-12-07 |ISSN=2473-9529 |Seiten=6039–6050 |DOI=10.1182/bloodadvances.2020003334}}</ref> Darauf gründen sich die folgenden Empfehlungen:

Bei der lokalisierten unizentrischen Form besteht die Therapie sofern möglich in der vollständigen chirurgischen Entfernung. Dies war in einer Übersichtsarbeit mit 278 Fällen bei 90 % möglich und zeigte eine krankheitsfreie Fünfjahres-[[Überlebensrate]] von über 80 % mit einer Gesamtüberlebensrate von über 90 %. Weniger als 5 % der Patienten verstarb in den ersten zehn Jahren an einem unizentrischen Morbus Castleman.<ref>N. Talat, A. P. Belgaumkar, K. M. Schulte: ''Surgery in Castleman’s disease: a systematic Review of 404 published cases.'' In: ''[[Annals of Surgery]]'', Band 255, 2012, S. 677–684.</ref>

Sofern systemische Symptome vorhanden waren, bilden sich diese in der Regel nach der vollständigen chirurgischen Resektion zurück. In einigen Fällen (zwischen 3,8 und 16,2 % der Fälle,<ref name="bloodadvances" /> in einer Untersuchung aus dem Jahr 2023 sogar bei 25,6 % der Fälle<ref>{{Literatur |Autor=Mateo Sarmiento Bustamante, Saishravan Shyamsundar, Freda R. Coren, Adam Bagg, Gordan Srkalovic, Daisy Alapat, Frits van Rhee, Megan S. Lim, Mary Jo Lechowicz, Joshua D. Brandstadter, Sheila K. Pierson, David C. Fajgenbaum |Titel=Ongoing symptoms following complete surgical excision in unicentric Castleman disease |Sammelwerk=American Journal of Hematology |Band=98 |Nummer=11 |Datum=2023-11 |ISSN=1096-8652 |Seiten=E334–E337 |DOI=10.1002/ajh.27065 |PMID=37635628}}</ref>) bleiben die Symptome jedoch bestehen. Die Lebensqualität ist bei diesen Patienten weiterhin drastisch reduziert. Eine Besserung tritt durch die Resektion nicht ein, in einigen Fällen verschlechtert sich die Symptomatik womöglich sogar.<ref name="PMID37635628" /> Hier muss zunächst gründlich geprüft werden, ob eine andere Erkrankung bisher übersehen wurde, z. B. iMCD, Lymphome, Autoimmunerkrankungen. Sollte keine alternative Ursache gefunden werden, kann eine weiterführende systemische Behandlung erforderlich sein.

Ist die unizentrische Lymphknotenhyperplasie chirurgisch nicht resezierbar, ist abzuwägen, wie weiter behandelt wird. Bei asymptomatischen Patienten ohne Risikofaktoren kann ein rein abwartendes Verhalten mit regelmäßigen Kontrolluntersuchungen indiziert sein.

Andernfalls kann eine systemische Therapie oder eine Embolisierung geeignet sein, den Tumor resektierbar zu machen. Bei Symptomen die überwiegend aus Druck auf umliegende Strukturen resultieren, erscheint dazu [[Rituximab]] ggf. in Verbindung mit [[Glucocorticoide]]n geeignet. Bei systemischen Symptomen bei erhöhter Blutsenkungsgeschwindigkeit, IL6, CRP oder Anämie sollen zudem Siltuximab oder Tocilizumab vor schwerwiegenderen Eingriffen versucht werden.

Für den Einsatz von Radiotherapie gibt es wegen der Langzeitfolgen keinen Konsens. Zunächst sollten die zuvor genannten Möglichkeiten ausgeschöpft sein. Selbst dann ist gegenüber anderen Behandlungen wie Sirolimus, Glucocorticoiden und Cyclosporin A abzuwägen.<ref name="bloodadvances" />

=== Multizentrische Formen ===
Bei der multizentrischen Form erfolgt eine systemische Therapie. Da die Interleukin-6-Ausschüttung der Pathogenese und den Symptomen zugrunde liegt, wurde der gegen Interleukin-6 gerichtete [[Monoklonaler Antikörper|monoklonale Antikörper]] [[Siltuximab]] erfolgreich in einer [[Randomisierte kontrollierte Studie|randomisierten kontrollierten Studie]] eingesetzt<ref>F. van Rhee, R. S. Wong, N. Munshi u. a.: ''Siltuximab for multicentric Castleman’s disease: a randomised, double-blind, placebo-controlled trial.'' In: ''[[The Lancet]] Oncology'', Band 15, 2014, S. 966–977.</ref> und 2014 von der US-amerikanischen Zulassungsbehörde [[Food and Drug Administration|Food and Drug Administration (FDA)]] und der [[Europäische Arzneimittel-Agentur|Europäischen Arzneimittel-Agentur EMA]]<ref>[http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/003708/WC500169010.pdf EMA-Fachinformation] (PDF) </ref> zur Behandlung der HHV-8-negativen multizentrischen Form zur Standardtherapie zugelassen.<ref>[http://www.jnj.com/news/all/SYLVANT-siltuximab-Receives-FDA-Approval-to-Treat-Multicentric-Castlemans-Disease-MCD ''SYLVANT™ (siltuximab) Receives FDA Approval to Treat Multicentric Castleman’s Disease (MCD).''] J&J, Janssen, Pressemitteilung, 23. April 2014, abgerufen am 29. April 2014.</ref>

Bei multizentrischem Morbus Castleman mit Nachweis einer HHV-8-Infektion erfolgt die Produktion des Interleukins-6 durch die HHV-8-Viren selbst, weshalb der Einsatz des monoklonalen Antikörpers Siltuximab nicht sinnvoll ist. Neuere Studien wurden mit dem gegen das [[B-Lymphozytenantigen CD20]] gerichteten monoklonalen Antikörper [[Rituximab]] durchgeführt und zeigten eine erheblich höhere Remissionsrate mit länger andauernder Remission und einer relativ geringen Rate [[Nebenwirkung|unerwünschter Wirkungen]]. Rituximab ist infolgedessen die Standardtherapie. Erst bei fehlendem Ansprechen auf die Therapie oder einem sehr schweren Verlauf werden [[Chemotherapie]]n, ggf. in Verbindung mit Rituximab versucht.<ref name="Bower">{{Literatur |Autor=Mark Bower |Titel=How I treat HIV-associated multicentric Castleman disease |Sammelwerk=Blood |Band=116 |Nummer=22 |Datum=2010-11-25 |ISSN=0006-4971 |Seiten=4415–4421 |DOI=10.1182/blood-2010-07-290213}}</ref>

Eine eventuell zugrundeliegende HIV-Erkrankung wird mit [[Antiretrovirale Therapie|antiretroviralen Medikamenten]] behandelt. Die Prognose des multizentrischen HHV-8-positiven M. Castleman ist schlecht. Sie betrug 1996 in einer Studie bei HIV-infizierten Patienten im Mittel nur 14 Monate.<ref>E. Oksenhendler u. a.: ''Multicentric Castleman’s disease in HIV infection: a clinical and pathological study of 20 patients.'' In: ''AIDS'', 10/1/1996, S. 61–67. PMID 8924253</ref> Dies hat sich durch die neuen Therapiemöglichkeiten jedoch vermutlich erheblich verbessert.<ref name="Bower" />

== Literatur ==
* U.-N. Riede: ''Allgemeine und spezielle Pathologie.'' Georg Thieme, 2004, ISBN 3-13-683305-8, S. 553 ff.
* Michael L. Blute, Jeremy S. Abramson, Kevin C. Cronin, Valentina Nardi: ''Case 5-2017: A 19-year-old man with hematuria and a retroperitoneal mass''. In: ''[[New England Journal of Medicine]]'', 16. Februar 2017, Band 376, Ausgabe 7, S. 684–692; [[doi:10.1056/NEJMcpc1610100]] – Fallbeschreibung eines unizentrischen hyalin-vaskulären Castleman-Tumors im Retroperitonealraum.

== Weblinks ==
* M. Horger, R. Bares, J. Wiefels, W. Schöber, K. Müssig: ''Radiologische Befunde bei Morbus Castleman.'' In: ''RöFo – Fortschritte auf dem Gebiet der Röntgenstrahlen und der bildgebenden Verfahren'', 179, 2007, S. 991; [[doi:10.1055/s-2007-990981]].
* [http://www.hivbuch.de/maligne-lymphome.html Detaillierte Informationen zum Thema Morbus Castlemann bei HIV-Patienten.] hivbuch.de

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Krankheitsbild in der Dermatologie]]
[[Kategorie:AIDS]]
[[Kategorie:Krankheitsbild in Hämatologie und Onkologie]]
[[Kategorie:Tumor]]

Morbus Castleman - Versionsgeschichte

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