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<p><b>Neue Seite</b></p><div>{{Infobox Chemikalie<br />
| Strukturformel = [[Datei:Modafinil enantiomers.svg|220px|Struktur der beiden Enantiomeren von Modafinil]]<br />
| Strukturhinweis = 1:1-Gemisch aus [[(R)-Form|(''R'')-Form]] (oben)<br /> und [[(S)-Form|(''S'')-Form]] (unten)<br />
| Freiname = Modafinil<br />
| Andere Namen = * (''RS'')-2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acet&shy;amid ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])<br />
* (±)-2-[(Diphenylmethyl)sulfinyl]acetamid<br />
* Modafinilum ([[Latein]])<br />
| Summenformel = C<sub>15</sub>H<sub>15</sub>NO<sub>2</sub>S<br />
| CAS = * {{CASRN|68693-11-8}} <small>([[Racemat]])</small><br />
* {{CASRN|112111-47-4|Q27147194}} <small>{[[Enantiomer|(''S'')-Form]]}</small><br />
* {{CASRN|112111-43-0|Q418913}} <small>{[[Enantiomer|(''R'')-Form]]}</small><br />
| EG-Nummer = 640-968-7<br />
| ECHA-ID = 100.168.719<br />
| PubChem = 4236<br />
| ChemSpider = 4088<br />
| ATC-Code = {{ATC|N06|BA07}}<br />
| DrugBank = DB00745<br />
| Wirkstoffgruppe = [[Stimulans|Psychostimulans]]<br />
| Wirkmechanismus = weitgehend unbekannt<br />
| Beschreibung = weißes bis fast weißes, kristallines, [[Polymorphie (Stoffeigenschaft)|polymorphes]] Pulver<ref name="Ph. Eur. 5">{{Literatur|Herausgeber=Europäische Arzneibuch-Kommission|Titel=Europäische Pharmakopöe 5. Ausgabe|Band=5.0–5.7|Jahr=2006}}</ref><br />
| Molare Masse = 273,35 [[Gramm|g]]·[[mol]]<sup>−1</sup><br />
| Dichte = 1,342 g·[[Meter|cm]]<sup>−3</sup> (Enantiomer)<ref name="CPB2004">Y. In, K. Tomoo, T. Ishida, Y. Sakamoto: ''Crystal and Molecular Structure of an (S)-(+)-Enantiomer of Modafinil, a Novel Wake-Promoting Agent''. In: ''Chem. Pharm. Bull.'' 52, 2004, S.&nbsp;1186–1189.</ref><br />
| Schmelzpunkt = * 164–166 [[Grad Celsius|°C]] (Racemat)<ref name="RÖMPP Online">{{RömppOnline|ID=RD-13-02761|Name=Modafinil|Abruf=2014-09-30}}</ref><br />
* 158–159 [[Grad Celsius|°C]] (Enantiomer)<ref name="Asymetry2004">A. Osorio-Lozada, T. Prisinzano, F. Olivo: ''Synthesis and determination of the absolute stereochemistry of the enantiomers of afrafinil and modafinil''. In: ''Tetrahedron:Asymmetry'', 15, 2004, S.&nbsp;3811–3815, [[doi:10.1016/j.tetasy.2004.10.019]].</ref><br />
| Siedepunkt = <br />
| Dampfdruck = <br />
| pKs = <br />
| Löslichkeit = * praktisch unlöslich in Wasser<ref name="Ph. Eur. 5" /><ref name="phDskRef_62_988">''Physicians’ Desk Reference''. 62. Auflage, Thomson Health Care Inc., Montvale NJ 2008, S.&nbsp;988.</ref><br />
* praktisch unlöslich in [[Cyclohexan]]<ref name="phDskRef_62_988" /><br />
* wenig löslich in [[Methanol]]<ref name="Ph. Eur. 5" /><ref name="phDskRef_62_988" /><br />
* wenig löslich in [[Aceton]]<ref name="phDskRef_62_988" /><br />
* schwer löslich in [[Ethanol]] (96 %)<ref name="Ph. Eur. 5" /><br />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|M6940|Name=Modafinil|Abruf=2025-04-18}}</ref><br />
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|07|08}}<br />
| GHS-Signalwort = Achtung<br />
| H = {{H-Sätze|302|361d}}<br />
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}<br />
| P = {{P-Sätze|202|264|280|301+312|308+313|405}}<br />
| Quelle P = <ref name="sigma" /><br />
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=> 800 mg·kg<sup>−1</sup> |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="RÖMPP Online" /> }}<br />
}}<br />
<br />
'''Modafinil''' ist ein [[Arzneistoff]] zur Behandlung der [[Narkolepsie]]. Es wurde zusammen mit [[Adrafinil]] in den 1980er Jahren in Frankreich entwickelt. Die Substanzen gehören zu einer Gruppe [[Stimulans|wachhaltender psychostimulierender Medikamente]], die sich in ihrer Molekülstruktur deutlich von den [[Amphetamin]]en unterscheiden.<br />
<br />
Modafinil ist der Hauptmetabolit von [[Adrafinil]]; Adrafinil stellt somit ein [[Prodrug]] von Modafinil dar.<ref>Norton W. Milgram et al. (1999): ''[https://citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.317.9461&rep=rep1&type=pdf Adrafinil: A Novel Vigilance Promoting Agent.]'' In: ''CNS Drug Reviews.'' 5, S.&nbsp;193. {{DOI|10.1111/j.1527-3458.1999.tb00100.x}}.</ref> Nicht damit zu verwechseln ist [[Armodafinil]], dem [[Enantiomer|(''R'')-Enantiomer]] des [[Racemat|racemischen]] Modafinils.<br />
<br />
Modafinil wurde bis 2011 ausschließlich von dem ehemaligen Pharmaunternehmen [[Cephalon (Unternehmen)|Cephalon]] (jetzt [[Teva]]) vertrieben, ist aber inzwischen auch als [[Generikum]] verfügbar.<br />
<br />
== Anwendungsgebiete und Verschreibungspraxis ==<br />
Modafinil ist in Deutschland zugelassen zur Behandlung exzessiver [[Müdigkeit|Schläfrigkeit]], die im Rahmen einer Narkolepsie auftritt.<br />
<br />
Die [[Europäische Arzneimittel-Agentur|Europäische Arzneimittelagentur (EMA)]] hat 2011 nach einem Sicherheitsbewertungsverfahren eine Zulassungseinschränkung empfohlen, da für folgende Erkrankungen das Nutzen/Risiko-Verhältnis von Modafinil nicht länger als günstig angesehen wird:<ref>''[https://www.bfarm.de/SharedDocs/Risikoinformationen/Pharmakovigilanz/DE/RHB/2011/rhb-vigil.html Rote-Hand-Brief zu Vigil (Modafinil): Einschränkung der Indikation und wichtige Sicherheitshinweise für die Anwendung]'', BfArM, 7. Februar 2011.</ref><br />
* Mittelschweres bis schweres obstruktives [[Schlafapnoe-Syndrom]] (OSAS) mit exzessiver Schläfrigkeit trotz adäquater [[CPAP-Therapie|nCPAP-Therapie]],<br />
* Mittelschweres bis schweres chronisches Schichtarbeiter-Syndrom mit exzessiver Schläfrigkeit bei Patienten mit Nachtschicht-Wechsel (SWSD), wenn andere [[Schlafhygiene|schlafhygienische]] Maßnahmen zu keiner Besserung geführt haben.<br />
<br />
In den USA ist Modafinil hingegen weiterhin zugelassen für die Behandlung der exzessiven Schläfrigkeit, die bei Narkolepsie, beim obstruktiven Schlafapnoe-Syndrom oder beim chronischen Schichtarbeiter-Syndrom auftritt.<ref name="fdalabelvigil">[https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2010/020717s030s034s036lbl.pdf ''Fachinformation Provigil FDA''] (PDF; 245&nbsp;kB).</ref><br />
<br />
Eine Verordnung bei anderen Krankheiten geschieht [[Off-Label Use|off-Label]] (z.&nbsp;B. [[Myalgische Enzephalomyelitis/Chronisches Fatigue-Syndrom]],<ref>{{Literatur |Autor=Stephanie L. Grach, Jaime Seltzer, Tony Y. Chon, Ravindra Ganesh |Titel=Diagnosis and Management of Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome |Sammelwerk=Mayo Clinic Proceedings |Band=98 |Nummer=10 |Datum=2023-10 |DOI=10.1016/j.mayocp.2023.07.032 |Seiten=1550 |Online= |Abruf=}}</ref> [[Multiple Sklerose]],<ref>{{Literatur |Autor=Chiara Pinarello, Julia Elmers, Hernán Inojosa, Christian Beste, Tjalf Ziemssen |Titel=Management of multiple sclerosis fatigue in the digital age: from assessment to treatment |Sammelwerk=Frontiers in Neuroscience |Band=17 |Datum=2023-10-05 |DOI=10.3389/fnins.2023.1231321 |PMC=10585158 |PMID=37869507 |Seiten=5–6 }}</ref> [[Aufmerksamkeitsdefizit-/Hyperaktivitätsstörung|ADHS]],<ref>{{cite journal| author=J. Biederman, S. R. Pliszka | title=Modafinil improves symptoms of attention-deficit/hyperactivity disorder across subtypes in children and adolescents. | journal=J Pediatr | year= 2008 | volume= 152 | issue= 3 | pages= 394–399 | pmid=18280848 | doi=10.1016/j.jpeds.2007.07.052 |language=en}}</ref> [[Depression]] oder Essstörungen<ref>B. Benedek: [https://www.deutsche-apotheker-zeitung.de/daz-az/2017/daz-8-2017/modafinil-im-off-label-einsatz ''Modafinil im Off-label-Einsatz'']. Deutsche Apothekerzeitung, 23. Februar 2017.</ref>) und wird von den Krankenkassen normalerweise nicht erstattet ([[Regress (Recht)|Regresshaftung]] der Ärzte). In Deutschland sind nur wenige Amphetamin-ähnliche bzw. stimulierende Medikamente auf dem Markt und auch eine berauschende Wirkung tritt normalerweise nicht ein. Auch wirkt Modafinil gerade im direkten Vergleich zu illegalen Stimulanzien wie Kokain oder (Meth-)Amphetamin deutlich unterschwelliger,<ref>{{Internetquelle |url=https://www.drugcom.de/drogenlexikon/buchstabe-m/modafinil/ |titel=Drugcom: Modafinil |abruf=2020-04-10}}</ref> und hat daher auch ein wesentlich geringeres Suchtpotenzial. <br />
<br />
== Gegenanzeigen und Anwendungsbeschränkungen ==<br />
Modafinil darf bei [[Anamnese|anamnestisch]] bekannten [[Abhängigkeit (Medizin)|Abhängigkeitserkrankungen]] nicht angewendet werden. Eine gleichzeitige Behandlung mit [[Prazosin]] darf nicht erfolgen.<br />
<br />
Modafinil darf nur mit Vorsicht angewendet werden, wenn der Patient an schweren [[Angst]]zuständen leidet oder [[Psychose|psychotische]] Vorerkrankungen bekannt sind. Bei schweren [[Leber]]- oder [[Niere]]nerkrankungen, [[Bluthochdruck]] und [[Kardiologie|Herz-Kreislauf-Erkrankungen]] darf Modafinil ebenfalls nur mit besonderer Vorsicht verwendet werden.<ref>{{Webarchiv | url=http://www.gelbe-liste.de/dbabfrage/WWCGI.DLL?GLWIN~BASIS~126683~63372 | wayback=20070928060935 | text=Präparateinformationen zu VIGIL®}} der [https://www.gelbe-liste.de/ Gelben Liste].</ref><br />
<br />
Als Nebenwirkung tritt eine dosisabhängige Erhöhung von Leberfunktionsindikatoren wie der [[Alkalische Phosphatase|alkalischen Phosphatase]] und der [[γ-Glutamyltransferase]] (GGT) in der Blutanalyse auf, wobei letzteres auch typisch für regelmäßigen Alkoholgenuss wäre.<ref>Beipackzettel Vigil.</ref><br />
<br />
Modafinil ist nach dem Auftreten von Hautausschlägen sofort abzusetzen, da sonst lebensbedrohliche Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten können.<ref>{{Webarchiv|url=https://www.aerzteblatt.de/nachrichten/30252 |wayback=20180205184658 |text=''Lebensgefährliche Reaktionen auf Narkolepsiemedikament'' }}. In: Deutsches Ärzteblatt, 25. Oktober 2007.</ref><br />
<br />
Aufgrund von Fallberichten besteht der Verdacht, dass die Anwendung von Modafinil in der Schwangerschaft zu schweren, angeborenen Fehlbildungen führen kann. Ein spezifisches Fehlbildungsmuster wurde nicht beobachtet, wie der Hersteller in einem [[Rote-Hand-Brief]] im Mai 2019 informierte.<ref>[https://www.akdae.de/Arzneimittelsicherheit/DSM/Archiv/2019-26.html Mögliches Risiko schwerer angeborener Fehlbildungen], Rote-Hand-Brief zu Modafinil vom 9. Mai 2019, abgerufen am 10. Mai 2019.</ref> Während der Schwangerschaft soll Modafinil daher nicht angewendet werden, Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung anwenden.<br />
<br />
== Pharmakologie ==<br />
=== Wirkungsweise ===<br />
Der genaue Wirkmechanismus von Modafinil ist nicht bekannt. Ein Teil der Wirkung wird durch einen zentral vermittelten, selektiven α<sub>1</sub>-Agonismus verursacht.<ref>Mutschler, Ernst: ''Mutschler Arzneimittelwirkungen. Pharmakologie, klinische Pharmakologie, Toxikologie. 10. Auflage.'' Stuttgart. 2013.</ref> Als gesichert gilt, dass der Wirkstoff die Konzentration bestimmter [[Neurotransmitter]] wie z.&nbsp;B. [[Dopamin]], [[Serotonin]] oder [[Noradrenalin]] erhöht.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.drugcom.de/drogenlexikon/buchstabe-m/modafinil/ |titel=Drugcom:&nbsp;Modafinil |abruf=2020-04-14}}</ref><br />
<br />
=== Verstoffwechselung ===<br />
Modafinil wird schnell resorbiert, die maximale Plasmakonzentration wird zwei bis vier Stunden nach der Einnahme erreicht. Der Wirkstoff weist eine mäßige Bindung an Plasmaproteine (ca. 60 %) auf, vor allem an [[Humanalbumin|Albumin]]. Die [[Plasmahalbwertszeit]] beträgt bei einmaliger Einnahme 10–12&nbsp;Stunden, bei fortlaufender Einnahme im [[Fließgleichgewicht|Steady-State]] 15&nbsp;Stunden. Wirksame [[Metabolit]]en sind nicht bekannt.<ref name="Fachinfo">Fachinformation Vigil, Stand Januar 2011.</ref><br />
<br />
== Synthese ==<br />
Die Synthese von racemischen Modafinil geht vom [[Benzhydrol]] aus, welches mit [[Chloressigsäure]] und [[Thioharnstoff]] zur 2-(Diphenylmethylthio)-essigsäure umgesetzt wird. Diese wird über das Säurechlorid in das entsprechende Säureamid umgewandelt. Die anschließende [[Oxidation]] mit [[Wasserstoffperoxid]] ergibt das [[Sulfoxid]].<ref>[[Axel Kleemann|A. Kleemann]], J. Engel, B. Kutscher: ''Pharmaceutical Substances''. Thieme Medical Publishers 2001, ISBN 1-58890-031-2.</ref> Dabei entsteht das Racemat, eine 1:1-Mischung von (''R'')-Enantiomer und (''S'')-Enantiomer des Arzneistoffs.<br />
<br />
[[Datei:Modafinil Synthese 01.PNG|rahmenlos|hochkant=2.8|zentriert|Synthese von Modafinil]]<br />
<br />
Die Herstellung von [[Enantiomer]]en-reinem Modafinil geht von der racemischen 2-(Diphenylmethylsulfinyl)-essigsäure aus, welche mit (''R'')-4-Phenyl-thiazolidin-2-thion in Gegenwart von [[Dicyclohexylcarbodiimid|DCC]] gekuppelt wird. Das resultierende [[Diastereomer]]enpaar kann [[Chromatografie|chromatographisch]] getrennt werden. Enantiomerenreines Modafinil ergibt sich dann durch die Umsetzung der reinen Diastereomeren mit Ammoniakwasser.<ref name="Asymetry2004" /><br />
<br />
== Rechtsstatus ==<br />
In Deutschland wurde Modafinil im März 2008 aus den [[Betäubungsmittelgesetz (Deutschland)|betäubungsmittelrechtlichen Vorschriften]] entlassen und in die normale [[Verschreibungspflicht]] (Rezeptpflicht) überführt.<ref>Einundzwanzigste Verordnung zur Änderung betäubungsmittelrechtlicher Vorschriften (21. BtMÄndV).</ref><br />
<br />
In der Schweiz ist Modafinil in die [[Abgabekategorie]] A eingestuft, ein Rezept berechtigt somit zum einmaligen Bezug in der Apotheke.<br />
<br />
Auch in vielen anderen Ländern ist Modafinil rezeptpflichtig. In den USA unterliegt Modafinil einer Verschreibungspflicht nach einem abgestuften System, das der deutschen Betäubungsmittelverschreibung entspricht. Es wird dort in die niedrigste Kategorie (Schedule) C IV eingestuft.<br />
<br />
[[Adrafinil]]-haltige Arzneimittel hingegen können in manchen Ländern rezeptfrei gekauft werden. In seiner Wirkung entspricht Adrafinil dem Modafinil, der Effekt setzt jedoch aufgrund der [[Prodrug]]wirkung verzögert ein.<br />
<br />
== Missbrauch ==<br />
Ähnlich wie [[Methylphenidat]] wird es vor Klausuren oder der Arbeit konsumiert, um die Leistungsfähigkeit zu verbessern.<ref>{{Webarchiv | url=http://www.dak.de/content/filesopen/Gesundheitsreport_2009.pdf | wayback=20110626210126 | text=dak.de}} (PDF).</ref> In einer [[placebo]]kontrollierten Studie wurden teilweise positive Effekte auf die kognitive Leistungsfähigkeit bei einer Dosierung von 100–200&nbsp;mg gefunden.<ref>D. C. Turner, T. W. Robbins, L. Clark, A. R. Aron, J. Dowson, B. J. Sahakian: ''Cognitive enhancing effects of modafinil in healthy volunteers.'' In: ''Psychopharmacology.'' Bd.&nbsp;165, Nummer 3, Januar 2003, S.&nbsp;260–269, [[doi:10.1007/s00213-002-1250-8]]. PMID 12417966.</ref><br />
<br />
In den USA stieg der Umsatz mit ''Provigil'' (amerikanischer Handelsname von Modafinil) von 196 Millionen Dollar im Jahr 2002 auf 988 Millionen Dollar im Jahr 2008. In Studien gab es Hinweise auf ein Abhängigkeitspotential. Die Langzeitwirkung von Modafinil wurde nicht untersucht; dennoch empfiehlt das US-Militär seinen Soldaten die Einnahme von Provigil vor langen Einsätzen mit hoher Stressbelastung.<br />
<br />
Im Sport gilt Modafinil als verbotene [[Doping]]substanz. Inzwischen wurden Dopingfälle bekannt. Ein prominenter Fall ist die US-Leichtathletin und Sprint-Weltmeisterin [[Kelli White]].<br />
<br />
Gerade im Vergleich zu anderen Neurostimulanzien (v. a. Amphetamin und seine Derivate, ferner auch Kokain), ist das Suchtpotenzial von Modafinil eher gering, auch da bestimmte Suchtmechanismen (wie verstärkte Euphorie) bei Einnahme eher seltener auftreten.<ref>{{Internetquelle |url=https://www.vice.com/de/article/jmnkq8/mit-der-neuen-smart-drug-modafinil-kannst-du-stundenlang-konzentriert-fuer-die-uni-lernen-462 |titel=Die Smart-Drug Modafinil lässt ihre Konsumenten stundenlang konzentriert für die Uni lernen |sprache=de |abruf=2021-11-19}}</ref><br />
<br />
== Entwicklung und Vermarktung ==<br />
Hersteller war Cephalon Frankreich (vormals Laboratoire L.Lafon), der Vertrieb in Deutschland erfolgte durch die Merckle GmbH in Blaubeuren. Von 2002 bis zur Übernahme durch [[Teva]] vertrieb die deutsche Tochtergesellschaft der amerikanischen [[Biopharmazeutikum|biopharmazeutischen]] Firma Cephalon das Medikament. <br />
<br />
In den [[Vereinigte Staaten|USA]] wurde Modafinil 1993 von [[Frank Baldino]], dem Gründer des Unternehmens [[Cephalon (Unternehmen)|Cephalon]], lizenziert. 2006 erzielte Cephalon allein mit Modafinil einen Umsatz von 727&nbsp;Millionen US-Dollar.<ref name="T-2007-10-23">Jörg Auf dem Hövel: [https://www.heise.de/tp/features/Gehirn-Doping-Augen-geradeaus-3415731.html ''Gehirn-Doping: Augen geradeaus''.] [[Telepolis]], 23. Oktober 2007.</ref> Im Februar 2007 wurde das Unternehmen von der US-Arzneimittelbehörde ([[FDA]]) offiziell abgemahnt wegen rechtswidriger Werbung für die Anwendung von Modafinil in anderen als den zugelassenen Indikationen.<ref>[https://www.fda.gov/downloads/Drugs/GuidanceComplianceRegulatoryInformation/EnforcementActivitiesbyFDA/WarningLettersandNoticeofViolationLetterstoPharmaceuticalCompanies/UCM164556.pdf Warning Letter: Provigil® (modafinil) Tablets.] (PDF; 6,3&nbsp;MB) Food and Drug Administration, 27. Februar 2007.</ref> Cephalon wurde 2011 vom israelischen Pharmaunternehmen Teva übernommen.<br />
<br />
Nach dem Ablauf der Schutzfristen kamen ab 2011 verschiedene [[Generika]]-Anbieter hinzu, wie Glenmark Arzneimittel, [[Torrent Group|Heumann Pharma]], [[Aurobindo Pharma]] und Neuraxpharm Arzneimittel.<br />
<br />
== Handelsnamen ==<br />
Vigil (D), Modasomil (A, CH), Provigil (USA), Alertec (CAN), sowie Generika<br />
<br />
== Weblinks ==<br />
* {{Erowid|smarts/modafinil|Modafinil}}<br />
* [https://www.heise.de/tp/features/Gehirn-Doping-Augen-geradeaus-3415731.html ''Gehirn-Doping: Augen geradeaus''.] [[Telepolis]]<br />
<br />
== Einzelnachweise ==<br />
<references /><br />
<br />
{{Gesundheitshinweis}}<br />
<br />
[[Kategorie:Sulfoxid]]<br />
[[Kategorie:Ethansäureamid]]<br />
[[Kategorie:Diphenylmethan]]<br />
[[Kategorie:Arzneistoff]]<br />
[[Kategorie:Stimulans]]</div>imported>ChemoBot