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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:(–)-Mitragynine Structural Formula V1.svg|250px|Strukturformel von Mitragynin]]
| Andere Namen = 
| Summenformel = C23H30N2O4
| CAS = {{CASRN|4098-40-2}}
| EG-Nummer =
| ECHA-ID =
| PubChem = 3034396
| ChemSpider =
| Wirkstoffgruppe = [[Opioide#Atypische Opioide|Atypisches Opioid]]-[[Analgetikum]]
| Beschreibung = weißer Feststoff<ref name="Field">{{cite journal |author=Field E |title=Mitragynine and mitraversine, two new alkaloids from species of mitragyne |journal=J Chem Soc, Transactions |volume=119 |pages=887–91 |date=1921 |url=https://pubs.rsc.org/en/content/articlelanding/1921/ct/ct9211900887#!divAbstract |language=en}}</ref>
| Molare Masse = 398,50 g·mol−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 102–106 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="Field"/>
| Siedepunkt = 230–240 °C/5 mm<ref name="Field"/>
| pKs = 8,1<ref name="pmid25793541">{{cite journal |author=Ramanathan S, Parthasarathy S, Murugaiyah V, Magosso E, Tan SC, Mansor SM |title=Understanding the physicochemical properties of mitragynine, a principal alkaloid of Mitragyna speciosa, for preclinical evaluation |journal=Molecules |volume=20 |issue=3 |pages=4915–27 |doi=10.3390/molecules20034915 |pmid=25793541 |pmc=6272646 |date=2015 |language=en}}</ref>
| Löslichkeit = wenig löslich in Wasser, löslich in [[Ethanol]], [[Chloroform]] und [[Essigsäure]] (Zers.)<ref name="Lycaeum">{{Webarchiv |url=http://www.lycaeum.org/leda/Chemicals/Mitragynine.10382.shtml |wayback=20160424182932 |text=Lycaeum Entheogen Database: ''Mitragynine''}}, abgerufen am 10. Juli 2020.</ref>
| Quelle GHS-Kz = NV
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme|/}}
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}}

'''Mitragynin''' ist ein in der [[Kratom]]-Pflanze (''Mitragyna speciosa'') vorkommender Naturstoff, der zur Gruppe der [[Mitragyna-Alkaloide]] ([[Terpenoide|Monoterpenoid]]-[[Indolalkaloide]]) zählt und dem Corynantheidin-Strukturtyp zugeordnet ist. Nach [[peroral]]er Aufnahme wirkt es im Menschen – zumindest zum Teil – als [[Prodrug]] über seine Metaboliten [[7-Hydroxymitragynin]] bzw. [[Pseudoindoxylmitragynin]] als [[Opioide#Atypische Opioide|atypisches Opioid]].

== Vorkommen ==
[[Datei:Mitragyna speciosa111.JPG|mini|links|[[Kratom]]-Pflanze (''Mitragyna speciosa'')]]

Im Jahr 1921 berichtete Ellen Field erstmals über die Isolierung von (–)-Mitragynin aus ''Mitragyna speciosa''.<ref name="Field"/> Die Molekülstruktur des Mitragynins wurde im Jahr 1964 aufgeklärt.<ref name="Zacharias">{{cite journal |author=Zacharias DE, Rosenstein RD, Jeffrey GA |title=The structure of mitragynine hydroiodide |journal=Acta Crystallographica |volume=18 |pages=1039 |doi=10.1107/S0365110X65002499 |date=1965 |language=en}}</ref> 1995 gelang Takayama die erste Totalsynthese.<ref>{{Literatur |Autor=Hiromitsu Takayama, Moriyoshi Maeda, Satoshi Ohbayashi, Mariko Kitajima, Shin-ichiro Sakai, Norio Aimi |Titel=The first total synthesis of (−)-mitragynine, an analgesic indole alkaloid in mitragyna speciosa |Sammelwerk=[[Tetrahedron Letters]] |Band=36 |Nummer=51 |Datum=1995-12 |Seiten=9337–9340 |DOI=10.1016/0040-4039(95)02022-H |Sprache=en}}</ref>

Die höchsten Konzentrationen an Mitragynin finden sich in den ausgewachsenen Blättern adulter Kratombäume, wo nach bisherigen Analyseergebnissen Mitragynin einen Anteil der Trockenmasse von typischerweise 0,5–2 % ausmacht und mit bis zu 66 % den höchsten Anteil im Gesamtalkaloidgehalt aufweist. Es wurde nur in dieser Spezies nachgewiesen.<ref name="pmid26511390">{{cite journal |author=Warner ML, Kaufman NC, Grundmann O |title=The pharmacology and toxicology of kratom: from traditional herb to drug of abuse |journal=Int J Legal Med |volume=130 |issue=1 |pages=127–38 |doi=10.1007/s00414-015-1279-y |pmid=26511390 |date=2016 |language=en}}</ref><ref name="Kikura">{{cite journal |author=Kikura-Hanajiri et al. |title=Simultaneous analysis of mitragynine, 7-hydroxymitragynine, and other alkaloids in the psychotropic plant “kratom” (Mitragyna speciosa) by LC-ESI-MS |journal=Forensic Toxicol |volume=27 |pages=67–74 |date=2009 |url=https://www.academia.edu/9269502/Simultaneous_analysis_of_mitragynine_7_hydroxymitragynine_and_other_alkaloids_in_the_psychotropic_plant_kratom_Mitragyna_speciosa_by_LC_ESI_MS |language=en}}</ref> Die Gehalte in der Pflanze hängen von mehreren Faktoren ab, etwa Standort (Klima), Baumalter, Jahreszeit und Saison. Die Gehalte in verarbeiteten Handelsprodukten weisen eine große Bandbreite auf. Eine Untersuchung aus dem Jahr 2019 fand in Produkten, die zerkleinertes Blattmaterial und Extrakte umfassten, eine Spanne von 5 % bis knapp 40 % Mitragynin.<ref name="pmid30997725">{{cite journal |author=Sharma A, Kamble SH, León F, Chear NJ, King TI, Berthold EC, Ramanathan S, McCurdy CR, Avery BA |title=Simultaneous quantification of ten key Kratom alkaloids in Mitragyna speciosa leaf extracts and commercial products by ultra-performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry |journal=Drug Test Anal |volume=11 |issue=8 |pages=1162–1171 |doi=10.1002/dta.2604 |pmid=30997725 |pmc=7927418 |date=2019 |language=en}}</ref>

(+)-Mitragynin ist in der Natur nicht nachgewiesen worden. In der Natur vorkommende [[Diastereomer]]e des (–)-Mitragynins sind Speciogynin, Speciociliatin und Mitraciliatin.

== Pharmakologie und Toxikologie ==
Das natürliche [[Cahn-Ingold-Prelog-Konvention#Doppelbindungen: (E)- oder (Z)-Notation|''E'']]-Mitragynin hat eine perorale Bioverfügbarkeit von 20–30 % in Ratten und 70 % in Hunden.<ref name="pmid32693425">{{cite journal |author=Maxwell EA, King TI, Kamble SH et al. |title=Pharmacokinetics and Safety of Mitragynine in Beagle Dogs |journal=Planta Med |volume=86 |issue=17 |pages=1278–1285 |doi=10.1055/a-1212-5475 |pmid=32693425 |pmc=7907416 |date=2020 |language=en}}</ref> Der Umstand, dass es peroral eine stärkere physiologische Wirkung zeigt als subkutan oder intravenös, wird auf einen ausgeprägten [[First-Pass-Effekt]] zurückgeführt.<ref name="pmid31263758">{{cite journal |author=Kruegel AC, Uprety R, Grinnell SG et al. |title=7-Hydroxymitragynine Is an Active Metabolite of Mitragynine and a Key Mediator of Its Analgesic Effects |journal=ACS Cent Sci |volume=5 |issue=6 |pages=992–1001 |doi=10.1021/acscentsci.9b00141 |pmid=31263758 |pmc=6598159 |date=2019 |language=en}}</ref> Die Angaben zur Plasmaproteinbindung schwanken zwischen 85 und 97 %.<ref name="pmid29076424">{{cite journal |author=Kong WM, Chik Z, Mohamed Z, Alshawsh MA |title=Physicochemical Characterization of Mitragyna speciosa Alkaloid Extract and Mitragynine using In Vitro High Throughput Assays |journal=Comb Chem High Throughput Screen |volume=20 |issue=9 |pages=796–803 |doi=10.2174/1386207320666171026121820 |pmid=29076424 |date=2017 |language=en}}</ref> Es ist sehr gut hirngängig.<ref name="pmid31263758"/> Isomeres (''Z'')-Mitragynin ist ebenfalls wirksam.<ref name="pmid27192616">{{cite journal |author=Kruegel AC, Gassaway MM, Kapoor A, Váradi A, Majumdar S, Filizola M, Javitch JA, Sames D |title=Synthetic and Receptor Signaling Explorations of the Mitragyna Alkaloids: Mitragynine as an Atypical Molecular Framework for Opioid Receptor Modulators |journal=J Am Chem Soc |volume=138 |issue=21 |pages=6754–64 |doi=10.1021/jacs.6b00360 |pmid=27192616 |pmc=5189718 |date=2016 |language=en}}</ref>

Die in-vitro Befunde zu opioidergen Eigenschaften sind Spezies- und Assay-abhängig. Gemäß Váradi ''et al''. ist Mitragynin ein mäßig [[Affinität (Biochemie)|affiner]] [[Partialagonist]] am menschlichen [[Opioidrezeptor|μ-Opioidrezeptor]] (MOR1) (Emax 65 % bezogen auf DAMGO). Es wirkt dabei [[Funktionelle Selektivität|funktionell selektiv]] über den G-Protein-Signalpfad, ohne [[β-Arrestin|β-Arrestin 2]] zu binden. Mitragynin ist ein moderat-affiner k-Opioidrezeptor (KOR) [[Antagonist (Pharmakologie)|Antagonist]].

Mitragynin ist ein potenter, reversibler Hemmer des Enzyms [[Cytochrom P450 2D6]] (IC50 2,2 μM). Obwohl CYP2D6 nur 2–5 % der [[Cytochrom P450]] Enzyme ausmacht, metabolisiert es nahezu 25 % der gebräuchlichen Arzneistoffe.<ref name="pmid31707106">{{cite journal |author=Kamble SH, Sharma A, King TI, Berthold EC, León F, Meyer PKL, Kanumuri SRR, McMahon LR, McCurdy CR, Avery BA |title=Exploration of cytochrome P450 inhibition mediated drug-drug interaction potential of kratom alkaloids |journal=Toxicol Lett |volume=319 |pages=148–154 |doi=10.1016/j.toxlet.2019.11.005 |pmid=31707106 |pmc=7902086 |date=2020 |language=en}}</ref> Diese Enzymhemmung kann zu unerwünschten [[Arzneimittelwechselwirkung|Wechselwirkungen]] mit anderen Wirkstoffen führen, weshalb ein Mischkonsum mit Kratomanteil gesundheitlich riskant sein kann.<ref name="pmid26511390"/>

Mitragynin hemmt [[Kaliumkanal|GIRK-Kanäle]] und [[HERG-Kanal|hERG-Kanäle]] (IC50 1,6 μM).<ref name="pmid27260674">{{cite journal |author=Tay YL, Teah YF, Chong YM, Jamil MFA, Kollert S, Adenan MI, Wahab HA, Döring F, Wischmeyer E, Tan ML |title=Mitragynine and its potential blocking effects on specific cardiac potassium channels |journal=Toxicol Appl Pharmacol |volume=305 |pages=22–39 |doi=10.1016/j.taap.2016.05.022 |pmid=27260674 |date=2016 |language=en}}</ref> Letzteres beruht sowohl unmittelbar auf Hemmung der Rezeptorfunktion als auch indirekt auf Verringerung der [[Genexpression|Rezeptorexpression]].<ref name="pmid31874991">{{cite journal |author=Tay YL, Amanah A, Adenan MI, Wahab HA, Tan ML |title=Mitragynine, an euphoric compound inhibits hERG1a/1b channel current and upregulates the complexation of hERG1a-Hsp90 in HEK293-hERG1a/1b cells |journal=Sci Rep |volume=9 |issue=1 |pages=19757 |doi=10.1038/s41598-019-56106-6 |pmid=31874991 |pmc=6930223 |date=2019 |language=en}}</ref> Die kardiotoxischen Risiken, die aus hERG- und GIRK-Blockade erwachsen, können sich addieren. hERG-Kanal-Hemmer können am Herzen das [[Elektrokardiogramm#QT-Intervall|QT-Intervall]] verlängern und [[Extrasystole|ventrikuläre Arrhythmien]] verursachen. Mitragynin kann daher in hohen Dosen, insbesondere in chronischer Anwendung, ein [[Torsade de pointes|Torsade-de-pointes]]-Syndrom fördern.<ref name="pmid25535742">{{cite journal |author=Lu J, Wei H, Wu J, Jamil MF, Tan ML, Adenan MI, Wong P, Shim W |title=Evaluation of the cardiotoxicity of mitragynine and its analogues using human induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes |journal=PLoS One |volume=9 |issue=12 |pages=e115648 |doi=10.1371/journal.pone.0115648 |pmid=25535742 |pmc=4275233 |date=2014 |language=en}}</ref>

In Rhesusaffen zeigten sich nach peroraler Verabreichung von 46 mg/kg Mitragynin keine Verhaltensauffälligkeiten. Die [[Opioide#Atemdepression|Atemdepression]], wie sie für herkömmliche Opioide (Morphin, Fentanyl u. ä.) typisch und bei Überdosierung lethal ist, wird durch Mitragynin, auch in höheren Dosen, nicht oder nur sehr schwach evoziert.<ref name="pmid4626477">{{cite journal |author=Macko E, Weisbach JA, Douglas B |title=Some observations on the pharmacology of mitragynine |journal=Arch Int Pharmacodyn Ther |volume=198 |issue=1 |pages=145–61 |pmid=4626477 |date=1972 |language=en}}</ref><ref name="pmid31841631">{{cite journal |author=Han C, Schmitt J, Gilliland KM |title=DARK Classics in Chemical Neuroscience: Kratom |journal=ACS Chem Neurosci |doi=10.1021/acschemneuro.9b00535 |pmid=31841631 |date=2020 |language=en}}</ref><ref name="pmid27556704">{{cite journal |author=Váradi A, Marrone GF, Palmer TC et al. |title=Mitragynine/Corynantheidine Pseudoindoxyls As Opioid Analgesics with Mu Agonism and Delta Antagonism, Which Do Not Recruit β-Arrestin-2 |journal=J Med Chem |volume=59 |issue=18 |pages=8381–97 |doi=10.1021/acs.jmedchem.6b00748 |pmid=27556704 |pmc=5344672 |date=2016 |language=en}}</ref> In präklinischer Prüfung zeigte Mitragynin kein Suchtpotential. Es reduzierte die Neigung zur Selbstverabreichung von Morphin.<ref name="pmid29949228">{{cite journal |author=Hemby SE, McIntosh S, Leon F, Cutler SJ, McCurdy CR |title=Abuse liability and therapeutic potential of the Mitragyna speciosa (kratom) alkaloids mitragynine and 7-hydroxymitragynine |journal=Addict Biol |volume=24 |issue=5 |pages=874–885 |doi=10.1111/adb.12639 |pmid=29949228 |date=2019 |language=en}}</ref>

Es gibt gegenwärtig (2020) keinen Beleg dafür, dass das günstige Nebenwirkungsprofil des Mitragynins, wie zuvor vermutet worden war, auf der funktionellen Selektivität der Reizübertragung an Opioidrezeptoren beruhen würde.<ref name="pmid32052419">{{cite journal |author=Kliewer A, Gillis A, Hill R, Schmiedel F, Bailey C, Kelly E, Henderson G, Christie MJ, Schulz S |title=Morphine-induced respiratory depression is independent of β-arrestin2 signalling |journal=Br J Pharmacol |volume=177 |issue=13 |pages=2923–2931 |doi=10.1111/bph.15004 |pmid=32052419 |pmc=7280004 |date=2020 |language=en}}</ref> Der Grund für die relative Freiheit von typischen Opioidnebenwirkungen, von denen viele als G-Protein-vermittelt gelten,<ref name="pmid30555325">{{cite journal |author=Machelska H, Celik MÖ |title=Advances in Achieving Opioid Analgesia Without Side Effects |journal=Front Pharmacol |volume=9 |pages=1388 |doi=10.3389/fphar.2018.01388 |pmid=30555325 |pmc=6282113 |date=2018 |language=en}}</ref> ist gegenwärtig unbekannt.

2024 wurde eine tödlich verlaufende Mono-Intoxikation mit Kratom berichtet.<ref>{{Literatur |Autor=Tobias Huter, Carolin Edler, Benjamin Ondruschka, Stefanie Iwersen-Bergmann, Ann Sophie Schröder |Titel=Kratom – Nahrungsergänzungsmittel oder tödliche Droge? |Sammelwerk=Rechtsmedizin |Datum=2024-03-06 |DOI=10.1007/s00194-024-00685-w |Sprache=de}}</ref> Früher dokumentierte Todesfälle, in denen Mitragynin post-mortem nachgewiesen wurde, standen meist im Zusammenhang mit weiteren Wirkstoffen, z. B. herkömmlichen Opioiden, Sedativa, oder Alkohol.<ref name="pmid26511390" /><ref name="pmid33213215">{{cite journal |author=Sharma A, McCurdy CR |title=Assessing the therapeutic potential and toxicity of Mitragyna speciosa in opioid use disorder |journal=Expert Opin Drug Metab Toxicol |pages=1–3 |doi=10.1080/17425255.2021.1853706 |pmid=33213215 |date=2020 |language=en}}</ref><ref name="pmid30973850">{{cite journal |author=Olsen EO, O'Donnell J, Mattson CL, Schier JG, Wilson N |title=Notes from the Field: Unintentional Drug Overdose Deaths with Kratom Detected - 27 States, July 2016-December 2017 |journal=MMWR Morb Mortal Wkly Rep |volume=68 |issue=14 |pages=326–327 |doi=10.15585/mmwr.mm6814a2 |pmid=30973850 |pmc=6459583 |date=2019 |language=en}}</ref>

=== Metabolisierung ===
''In vivo'' wird es durch enzymatische  Hydroxylierung u. a. zu dem analgetisch potenteren [[7-Hydroxymitragynin]] verstoffwechselt. Im Menschen entsteht daraus der Folgemetabolit [[Pseudoindoxylmitragynin]]. In der ersten Abbauphase wird Mitragynin an C9, C16 und C17 ''O''-demethyliert.<ref name="pmid30547698">{{cite journal |author=Kamble SH, Sharma A, King TI, León F, McCurdy CR, Avery BA |title=Metabolite profiling and identification of enzymes responsible for the metabolism of mitragynine, the major alkaloid of Mitragyna speciosa (kratom) |journal=Xenobiotica |volume=49 |issue=11 |pages=1279–1288 |doi=10.1080/00498254.2018.1552819 |pmid=30547698 |date=2019 |language=en}}</ref><ref name="pmid19536806">{{cite journal |author=Philipp AA, Wissenbach DK, Zoerntlein SW, Klein ON, Kanogsunthornrat J, Maurer HH |title=Studies on the metabolism of mitragynine, the main alkaloid of the herbal drug Kratom, in rat and human urine using liquid chromatography-linear ion trap mass spectrometry |journal=J Mass Spectrom |volume=44 |issue=8 |pages=1249–61 |doi=10.1002/jms.1607 |pmid=19536806 |date=2009 |language=en}}</ref>

== Biosynthese ==
Die Biosynthese ist nicht im Detail geklärt (Stand 2011), dürfte aber ähnlich verlaufen wie die verwandter Alkaloide. Dabei kondensiert das durch Decarboxylierung von Tryptophan entstandene [[Tryptamin]] in einer [[Mannich-Reaktion]] mit dem Monoterpen-Aldehyd Secologanin zu Strictosidin. Dieses reagiert zum Geissoschizin.<ref>Schneider G., Dingermann T., Hiller K., Zündorf I., Alkaloide, die sich vom L-Tryptophan ableiten, Arzneidrogen 5. Auflage (2004), S. 476–499.</ref>

== Weiterführende Literatur ==
* E. J. Shellard: ''The alkaloids of Mitragyna with special reference to those of Mitragyna speciosa, Korth.'' UNODC, Bulletin on Narcotics, 1974. S. 41–55. [https://www.unodc.org/unodc/en/data-and-analysis/bulletin/bulletin_1974-01-01_2_page005.html Online-Version]

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}
{{Rechtshinweis}}

[[Kategorie:Opioid]]
[[Kategorie:Indolalkaloid]]

[[Kategorie:Sekundärer Pflanzenstoff]]
[[Kategorie:Tetrahydropyridin]]
[[Kategorie:Alkylpiperidin]]
[[Kategorie:Enolether]]
[[Kategorie:Phenolether]]
[[Kategorie:Carbonsäuremethylester]]

Mitragynin - Versionsgeschichte

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