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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Mitoxantrone skeletal.svg|200px|Struktur von Mitoxantron]]
| Freiname = Mitoxantron
| Andere Namen = 1,4-Dihydroxy-5,8-bis({2-[(2-hydroxyethyl)amino]ethyl}amino)-9,10-anthrachinon ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
| Summenformel = C22H28N4O6
| CAS = * {{CASRN|65271-80-9}}
* {{CASRN|70476-82-3|Q27122209}} (Di[[hydrochlorid]])
| EG-Nummer =
| ECHA-ID =
| PubChem = 4212
| ChemSpider = 4067
| ATC-Code = {{ATC|L01|DB07}}
| DrugBank = DB01204
| Wirkstoffgruppe = [[Antibiotika]] mit [[Zytostatikum|zytostatischer]] Wirkung
| Wirkmechanismus = [[Topoisomerase II]]-[[Inhibitor]]
| Molare Masse = 444,48 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 160–162 [[Grad Celsius|°C]]<ref name="MerckIndex"> ''The [[Merck Index]]. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals''. 14. Auflage, 2006, S. 1073, ISBN 978-0-911910-00-1.</ref>; 203–205 °C (Dihydrochlorid)<ref>{{RömppOnline|ID=RD-13-02677|Name=Mitoxantron|Abruf=2019-06-25}}</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|M6545|Name=Mitoxantrone dihydrochloride|Abruf=2011-04-10}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|08}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
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| Quelle P = <ref name="Sigma" />
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=i.v. |Wert=6,6 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="ChemIDplus">{{ChemID|CAS=65271-80-9|Name=Mitoxantrone|Abruf=}}</ref> }}
}}

'''Mitoxantron''' ist ein [[Zytostatikum|zytostatisch]] wirksamer [[Arzneistoff]]. Es wird für die [[Krebs (Medizin)|Krebs]]-Therapie eingesetzt.

== Herkunft und Herstellung ==
Mitoxantron ist ein zytotoxisches Antibiotikum der Gruppe der [[Anthrachinone]].

== Wirkungsmechanismus ==
Mitoxantron lagert sich der [[Desoxyribonukleinsäure|DNA]] durch [[Wasserstoffbrücke]]nbildung an (Interkalation). Nachfolgend verursacht Mitoxantron Quervernetzungen und Strangbrüche der DNA. Zusätzlich behindert Mitoxantron die Bildung von [[RNA]] und hemmt die [[Topoisomerase II]] stark, welche für die Entspiralisierung und Reparatur beschädigter DNA verantwortlich ist. Mitoxantron wirkt durch die Mechanismen zytotoxisch (zellgiftig) auf teilende und [[ruhende Zelle]]n, was eine Wirksamkeit in Unabhängigkeit vom [[Zellzyklus]] bedeutet.

Die Wirkungen von Mitoxantron führen zu einer Hemmung des Wachstums von [[T-Lymphozyt|T-]], [[B-Lymphozyt]]en und [[Makrophage]]n. Bei letzteren wird die Präsentation von [[Antigen]]en sowie die Sekretion von [[Interferon]]-γ, [[Tumornekrosefaktor]]-α und [[Interleukin-2]] unterdrückt.

Obwohl Mitoxantron mit den [[Anthracycline|Anthracyclin]]-Antibiotika [[Doxorubicin]], [[Daunorubicin]], [[Idarubicin]] und [[Epirubicin]] strukturell verwandt ist, kann es im Gegensatz zu diesen keine Chinon-artigen freien Radikale erzeugen.

== Pharmakokinetik ==

* [[Bioverfügbarkeit]]: 100 %, da ausschließlich [[intravenös]] verabreicht
* Proteinbindung: 78 %
* Verteilungsvolumen: 1875–2248 l/m2
* [[Plasmahalbwertszeit]]: α-Phase 0,14 h; β-Phase 3,1 h; γ-Phase 36–215 h

Die Pharmakokinetik von Mitoxantron entspricht einem 3-Kompartiment-Modell (3 Phasen-Modell: alpha-, beta- und gamma-Phase).

=== Aufnahme und Bioverfügbarkeit ===
Die Gewebeverteilung von Mitoxantron nach einer einzelnen intravenösen Gabe ist sehr hoch. Das [[Verteilungsvolumen]] beträgt über 1000 L/m2. Die Gewebekonzentrationen von Mitoxantron übertreffen die Konzentrationen im Plasma während der gamma-Phase. Bei Patienten mit einer Dosis von 15–90 mg/m2 besteht ein lineares Verhältnis zwischen der Dosis und der Fläche unterhalb der Konzentrations-Zeit-Kurve (area under curve, AUC).

=== Verstoffwechselung (Metabolismus) ===
Mitoxantron wird nicht über die [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450]]-Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4 verstoffwechselt. Mitoxantron ist jedoch ein schwacher Induktor des Cytochrom-P450-Enzyms 2E1.

=== Ausscheidung (Elimination) ===
Die mittlere [[Halbwertzeit]] für Mitoxantron beträgt 6–12 Minuten in der alpha-Phase, 1,1–3,1 Stunden in der beta-Phase und 23–215 Stunden (Median 75 Stunden) in der gamma-Phase (auch terminale [[Eliminationshalbwertzeit]]). Ausgeschieden wird Mitoxantron über den Urin und Stuhl als unveränderte Substanz oder inaktive Metaboliten: 11 % einer Dosis von Mitoxantron wurden innerhalb von 5 Tagen über den Urin, 25 % über den Stuhl ausgeschieden. 65 % der im Urin nachweisbaren Substanz bestand aus unverändertem Mitoxantron, die verbleibenden 35 % bestanden aus Monocarboxyl- und Dicarboxylderivaten und Glukuronidkonjugaten.


== Anwendungsgebiete ==
Mitoxantron wird als Zytostatikum in der Behandlung von Krebserkrankungen eingesetzt. In der Behandlung der Multiplen Sklerose spielt es keine Rolle mehr.

=== Erwachsene ===
* [[Akute myeloische Leukämie]] (AML): Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfolgt die Gabe von Mitoxantron zumeist in Kombination mit [[Cytarabin]] als sogenannte HAM- oder haM-Blöcke. Diese Blöcke sind effektiv in der Bekämpfung der AML, aber auch nebenwirkungsträchtig, insbesondere die Knochenmarktoxizität ist hoch.
* [[Mammakarzinom]] (metastasiert)
* [[Prostatakarzinom]] (fortgeschritten)
* [[Non-Hodgkin-Lymphom]] (NHL)
* obsolet: [[Multiple Sklerose]]: Mitoxantron ist zur Therapie der schubförmig verlaufenden Multiplen Sklerose zugelassen. Aufgrund des Nebenwirkungsprofils, der daraus resultierenden kumulativen Gesamtdosis (Dosis, die über die Lebenszeit maximal eingenommen werden kann) und der Verfügbarkeit hochwirksamer anderer MS-Therapeutika sollte es bei der Multiplen Sklerose nicht mehr zur Anwendung kommen.<ref>{{Literatur |Autor=Heinz Wiendl et al. |Titel=Multiple Sklerose Therapie Konsensus Gruppe (MSTKG): Positionspapier zur verlaufsmodifizierenden Therapie der Multiplen Sklerose 2021 (White Paper) |Sammelwerk=Der Nervenarzt |Band=92 |Nummer=8 |Datum=2021 |Seiten=773–801 |DOI=10.1007/s00115-021-01157-2 |PMID=34297142 |PMC=8300076}}</ref><ref>{{Internetquelle|autor=Bernhard Hemmer et al. |url=https://dgn.org/leitlinie/diagnose-und-therapie-der-multiplen-sklerose-neuromyelitis-optica-spektrum-erkrankungen-und-mog-igg-assoziierten-erkrankungen |titel=Leitlinie Diagnose und Therapie der Multiplen Sklerose, Neuromyelitis-optica-Spektrum-Erkrankungen und MOG-IgG-assoziierten Erkrankungen |werk=Deutsche Gesellschaft für Neurologie (DGN) | sprache=de |datum=2023 |abruf=2023-11-05}}</ref>

=== Kinder und Jugendliche ===
* Akute myeloische Leukämie (AML): Bei der Behandlung der akuten myeloischen Leukämie erfolgt die Gabe von Mitoxantron zumeist in Kombination mit [[Cytarabin]] als sogenannte HAM- oder haM-Blöcke. Diese Blöcke sind effektiv in der Bekämpfung der AML, aber auch nebenwirkungsträchtig, insbesondere die Knochenmarktoxizität ist hoch.
* Multiple Sklerose (MS): Der Einsatz von Mitoxantron bei der Multiplen Sklerose im Kindes- und Jugendalter erfolgt nach den Erfahrungen im Erwachsenenalter. Die Anwendung von Mitoxantron bei Kindern und Jugendlichen mit Multipler Sklerose ist trotz bestehender Vorerfahrungen experimentell – eine Zulassung für diese Indikation bei Kindern und Jugendlichen besteht nicht.

== Verabreichung ==
Mitoxantron wird intravenös als Infusion verabreicht. Als Begleitmedikation gegen eventuell auftretende Übelkeit wird zuvor z. B. [[Ondansetron]] ebenfalls intravenös verabreicht.

== Nebenwirkungen ==
Unter der Gabe von Mitoxantron kommt es häufig zu
* [[Übelkeit]] und [[Erbrechen]]
* [[Appetitlosigkeit]]
* [[Haarausfall]] ([[Alopezie]])
* Schleimhautschädigung ([[Mukositis]]).
* Knochenmarktoxizität: Mitoxantron hat eine deutlich toxische Wirkung auf das Knochenmark, aus der eine [[Anämie]], [[Thrombopenie]] und [[Leukopenie]] resultieren kann. Zehn Tage nach Mitoxantron-Gabe ist der [[Nadir (Medizin)|Nadir]] (Tiefpunkt) der [[Blutkörperchen]]zahlen erreicht, nach 21 Tagen erfolgt in der Regel die Erholung des Knochenmarks (und auch des [[Blutbild]]es). In Abhängigkeit von der Kombination mit anderen Zytostatika (Beispiel [[Cytarabin]]) kann diese Nebenwirkung verstärkt vorkommen oder länger anhalten.
* [[Infektion]]en infolge der [[Leukopenie]] und [[Neutropenie]] (beispielsweise in Form von [[Atemwegsinfektion]]en, [[Harnwegsinfektion]]en)
* [[Kardiotoxizität]] ([[Herzschädigung]]): Mitoxantron besitzt wie die strukturverwandten [[Anthracycline]] eine signifikant kardiotoxische Wirkung. Zum einen können zeitweilige (umkehrbare) [[Herzrhythmusstörung]]en auftreten. Zum anderen und deutlich schwerwiegender ist das Auftreten eines Mitoxantron-bedingten toxischen [[Kardiomyopathie]] (Herzmuskelschaden). Dieser führt zumeist zu einer irreversiblen [[Herzinsuffizienz]], die bisweilen eine [[Herztransplantation]] erforderlich macht. Als Sicherheitsmaßnahme zur Früherkennung von Herzmuskelschäden ist daher die regelmäßige Durchführung von [[Echokardiographie]]n (Herzultraschall), mindestens einmal jährlich, dringend empfehlenswert. Außerdem gibt es eine kumulative Gesamtdosis, die nicht überschritten werden sollte. Bei Patienten mit bekannten [[Kardiomyopathie|Herzerkrankungen]] sollte die Substanz nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.
* Lokal reizend: Wenn Mitoxantron versehentlich neben die Vene (paravasal) appliziert wird, kommt es zu einer schmerzhaften Gewebereizung mit nur langsam verblassender blauer Hautverfärbung.
* Als Folge der Behandlung mit Mitoxantron insbesondere in Kombination mit [[Etoposid]] und [[Teniposid]] kann eine therapieassoziierte Leukämie (Sekundärleukämie als Sekundrämalignom) auftreten. Diese kommt bei 0,05–0,1 % der mit Mitoxantron behandelten Patienten vor.

== Gegenanzeigen und Vorsichtsmaßnahmen ==
;Absolute [[Kontraindikation]]en:
* [[Allergie|Überempfindlichkeit]] gegenüber Mitoxantron
* [[Schwangerschaft]]
* [[Stillen|Stillzeit]]
* Vorliegende schwere [[Myelosuppression]]
* [[Intrathekal]]e Anwendung
* Mitoxantron ist nicht angezeigt zur intraarteriellen Injektion
* Vorhofflimmern oder sonstige Herzrhythmusstörungen, das es möglicherweise eine Verstärkung verursacht

;Vorsichtsmaßnahmen für die Anwendung:
* [[Herzinsuffizienz]]
* [[Infektion]]en sollten vor der Behandlung mit Mitoxantron behandelt werden
* [[Impfung]]en mit [[Lebendimpfstoff]] wird generell nicht empfohlen, da während einer Immunsuppression kaum Antikörper gebildet werden können
* Bei Patienten mit schwerer [[Leberversagen|Leberinsuffizienz]] kann die [[Elimination (Pharmakokinetik)|Elimination]] vermindert sein, Mitoxantron soll bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.<ref>''Zusammenfassung der Merkmale des Arzneimittels (Fachinformation) von Mitoxantron-GRY® – GRY-Pharma GmbH''.</ref>

== Kosten ==
Die Kosten für eine [[Infusion]] mit Mitoxantron sind je nach Statur des Patienten und der Dosierung unterschiedlich. Die Kosten für 12 mg des Medikaments Ralenova® belaufen sich auf etwa 200 EUR.

== HandelsnamenFkle ==
;[[Monopräparat]]e
Ebexantron (A), Haemato-tron (D), Novantron (D, A, CH), Onkotrone (D), Ralenova (D), diverse Generika (D, A, CH)

== Weblinks ==
* [http://www.bccancer.bc.ca/HPI/DrugDatabase/DrugIndexPro/Mitoxantrone.htm Monographie der British Columbia Cancer Agency] Stand: 1. Dezember 2002. Frei zugänglich.
* [http://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2000/21120.pdf_Novantrone_Prntlbl.pdf US-amerikanische Packungsbeilage Mitoxantron] (PDF; 1,3 MB) Stand: 13. Oktober 2000. Frei zugänglich.

== Einzelnachweise ==
<references/>

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Dihydroxyanthrachinon]]
[[Kategorie:Hydrochinon]]
[[Kategorie:Beta-Aminoethanol]]
[[Kategorie:Diol]]
[[Kategorie:Aminoanthrachinon]]
[[Kategorie:Diamin]]
[[Kategorie:Zytostatikum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]

Mitoxantron - Versionsgeschichte

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