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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Milnacipran Enantiomers Structural Formulae V2.svg|300px]]
| Strukturhinweis = 1:1-Gemisch: (1''R'',2''S'')-Isomer (links) und (1''S'',2''R'')-Isomer (rechts)
| Freiname = Milnacipran
| Andere Namen = * (±)-''cis''-2-(Aminomethyl)-''N'',''N''-diethyl-1-phenylcyclopropancarbamid ([[IUPAC-Nomenklatur|IUPAC]])
* (1''R''*,2''S''*)-2-(Aminomethyl)-''N'',''N''-diethyl-1-phenylcyclopropancarbamid
* (1''R'',2''S'')-''rel''-2-(Aminomethyl)-''N'',''N''-diethyl-1-phenylcyclopropancarbamid
* Milnacipranum ([[Latein]])
| Summenformel = * C15H22N2O (Milnacipran)
* C15H22N2O·HCl (Milnacipran·[[Hydrochlorid]])
| CAS = * {{CASRN|92623-85-3}} (Milnacipran)
* {{CASRN|101152-94-7|Q27288221}} (Milnacipran·Hydrochlorid)
| EG-Nummer =
| ECHA-ID =
| PubChem = 65833
| ChemSpider = 59245
| ATC-Code = {{ATC|N06|AX17}}
| DrugBank = DB04896
| Wirkstoffgruppe = [[Antidepressivum]]
| Wirkmechanismus = [[Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer]]
| Beschreibung = weißes Pulver (Milnacipran·Hydrochlorid)<ref name="sigma" />
| Molare Masse = * 246,35 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1 (Milnacipran)
* 282,81 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1 (Milnacipran·Hydrochlorid)
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 179–181 [[Grad Celsius|°C]] (Milnacipran·Hydrochlorid)<ref name="Römpp">{{RömppOnline |ID=RD-13-02457 |Name=Milnacipran |Abruf=2014-11-12}}</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit = Wasser: 19 g·l−1 (HCl)<ref name="sigma" />
| Quelle GHS-Kz = <ref name="sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|M1318|Name=Milnacipran hydrochloride|Abruf=2011-04-10}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|06}}
| GHS-Signalwort = Gefahr
| H = {{H-Sätze|301}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|301+310}}
| Quelle P = <ref name="sigma" />
| ToxDaten = {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Ratte |Applikationsart=oral |Wert=237 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="MerckIndex">''The Merck Index. An Encyclopaedia of Chemicals, Drugs and Biologicals.'' 14. Auflage. 2006, ISBN 0-911910-00-X, S. 1069.</ref> }}
}}

'''Milnacipran''' ist ein [[Arzneistoff]], der in einigen Ländern der [[Europäische Union|EU]] als [[Antidepressivum]] zugelassen ist und zu den selektiven [[Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer]]n (SSNRI) gehört.

== Indikationen ==
In Österreich erfolgte die Zulassung als Antidepressivum im Jahr 1998. In Deutschland wurde Milnacipran im Jahr 2016 zugelassen. In der Schweiz hat der Hersteller [[Pierre Fabre Médicament]] bisher keine Zulassung beantragt.
Als Antidepressivum ist der Wirkstoff in über 40 Ländern zugelassen, darunter Frankreich, Russland, Japan, Finnland.

In den USA ist Milnacipran für die Indikation [[Fibromyalgie]]-[[Syndrom]] (FMS) seit 2009 zugelassen. In Europa dagegen wurde in die Zulassung hierfür wegen ''unwesentlicher Wirkung'' und ''fehlender Langzeitdaten in einer europäischen Population'' versagt.<ref>{{Internetquelle |url=http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/Summary_of_opinion_-_Initial_authorisation/human/001034/WC500089875.pdf |titel=Fragen und Antworten zur Empfehlung der Versagung der Genehmigung für das Inverkehrbringen für Milnacipran Pierre Fabre Médicament/Impulsor |werk=Dok.-Ref.: EMA/64535/2010, EMEA/H/C/1034, EMEA/H/C/1122 |hrsg=Ausschuss für Humanarzneimittel (CHMP) |datum=2010-02-03 |seiten=2 |format=41 kB; PDF |abruf=2010-08-24 |zitat=Wirkung … unwesentlich. … Langzeitwirkungen in einer europäischen Population … fehlten. … in Europa zurzeit keine klinischen Prüfungen … bei Fibromyalgie laufen}}.</ref><ref>{{Internetquelle |url=http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/human/001034/WC500089828.pdf |titel=REFUSAL ASSESSMENT REPORT FOR Milnacipran Pierre Fabre Medicament |werk=Procedure No. EMEA/H/C/001034 |hrsg=European Medicines Agency |datum=2010-04-26 |format=608 kB; PDF |sprache=en |abruf=2010-08-24 |kommentar=50 Seiten}}</ref>

2008 wurde in einer [[Metaanalyse]] festgestellt, dass in der Wirkung und Verträglichkeit von Milnacipran zu anderen Antidepressiva kein Unterschied nachweisbar ist, wobei festgestellt wurde, dass weniger Patienten aufgrund von Nebenwirkungen die Behandlung abgebrochen haben.<ref name="pmid18547127">{{Literatur |Autor=Atsuo Nakagawa et al. |Titel=Efficacy and tolerability of milnacipran in the treatment of major depression in comparison with other antidepressants : a systematic review and meta-analysis. |Sammelwerk=CNS Drugs |Band=22 |Nummer=7 |Datum=2008 |Seiten=587–602 |DOI=10.2165/00023210-200822070-00004 |PMID=18547127}}</ref> Ein [[Cochrane-Review]] aus dem Jahr 2009 kommt zu dem Schluss, dass Informationen über klinisch bedeutende Ergebnisse wie Kosteneffektivität und Fähigkeit zur Wiederaufnahme der Arbeit fehlen.<ref name="pmid 19588396">{{Literatur |Autor=Atsuo Nakagawa et al. |Titel=Milnacipran versus other antidepressive agents for depression |Sammelwerk=Cochrane Database of Systematic Reviews |Nummer=3 |Datum=2009 |Seiten=1–10 |DOI=10.1002/14651858.cd006529.pub2 |PMID=19588396}}</ref>

== Pharmakologie ==
Milnacipran hemmt im [[Zentralnervensystem]] die Wiederaufnahme (engl.: ''reuptake'') von [[Serotonin]] und von [[Noradrenalin]] aus dem [[Synapse|synaptischen Spalt]] in die präsynaptischen [[Vesikel (Biologie)|Vesikel]]. Die Substanz wird pharmakologisch den selektiven [[Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer]]n (SSNRI) zugeordnet. Zu dieser Gruppe gehören auch [[Venlafaxin]], [[Duloxetin]] und [[Desvenlafaxin]]. Während Milnacipran die Serotonin- und Noradrenalin-Wiederaufnahme ungefähr gleich stark blockiert, hat Duloxetin eine 10-fach größere Selektivität für Serotonin, Venlafaxin eine 30-fach größere Selektivität für Serotonin.<ref name="Moret">{{Literatur |Autor=C. Moret et al. |Titel=Biochemical profile of midalcipran (F 2207), 1-phenyl-1-diethyl-aminocarbonyl-2-aminomethyl-cyclopropane (Z) hydrochloride, a potential fourth generation antidepressant drug |Sammelwerk=Neuropharmacology |Band=24 |Nummer=12 |Datum=1985 |Seiten=1211–1219 |DOI=10.1016/0028-3908(85)90157-1 |PMID=3005901}}</ref> Die Substanz hat keine Affinität zu postsynaptischen Rezeptoren.<ref name="Puozzo">{{Literatur |Autor=Christian Puozzo, Simone Lens, Christian Reh, Karl Michaelis, Dominique Rosillon, Xavier Deroubaix, Dominique Deprez |Titel=Lack of Interaction of Milnacipran with the Cytochrome P450 Isoenzymes Frequently Involved in the Metabolism of Antidepressants |Sammelwerk=[[Clinical Pharmacokinetics]] |Band=44 |Nummer=9 |Datum=2005 |Seiten=977–988 |Sprache=en |PMID=16122284}}</ref>

Es gibt zudem Studien, welche eine Aktivierung von D1-Rezeptoren im [[Präfrontaler Cortex|präfrontalen Kortex]] beschreiben, was bei Ratten zu einer verbesserten Impulskontrolle führte.<ref>{{Literatur |Autor=Iku Tsutsui-Kimura, Yu Ohmura, Takeshi Izumi, Haruko Kumamoto, Taku Yamaguchi, Takayuki Yoshida, Mitsuhiro Yoshioka |Titel=Milnacipran enhances the control of impulsive action by activating D1-like receptors in the infralimbic cortex |Sammelwerk=Psychopharmacology |Band=225 |Nummer=2 |Datum=2013-01 |Seiten=495–504 |DOI=10.1007/s00213-012-2835-5}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Iku Tsutsui-Kimura, Yu Ohmura, Takayuki Yoshida, Mitsuhiro Yoshioka |Titel=Milnacipran affects mouse impulsive, aggressive, and depressive-like behaviors in a distinct dose-dependent manner |Sammelwerk=Journal of Pharmacological Sciences |Band=134 |Nummer=3 |Datum=2017-07 |Seiten=181–189 |DOI=10.1016/j.jphs.2017.06.004}}</ref>

=== Gegenanzeigen (Kontraindikationen) ===
Milnacipran darf in folgenden Fällen nicht eingesetzt werden:
* bei Verwendung von nichtselektiven [[MAO-Hemmer]]n sowie selektiven MAO-A-Hemmern: Gefahr eines [[Serotonin-Syndrom]]s
* selektiven MAO-B-Hemmern, [[Herzglykoside|Digitalis]], [[5-HT1A-Rezeptor|5-HT1D]]-Agonisten (z. B. [[Sumatriptan]]), parenteralem [[Adrenalin]] und [[Noradrenalin]] sowie [[Clonidin]] und verwandten Stoffen: Gefahr hypertoner Krisen
* fortgeschrittene Niereninsuffizienz
* bei [[Benigne Prostatahyperplasie|benigner Prostatahyperplasie]] und anderen urogenitalen Störungen
* während der Stillperiode.

Die allgemein für SSRI und SNRI ergangene Warnung der [[Europäische Arzneimittelagentur|Europäischen Arzneimittelagentur]] bezüglich der Therapie von Kindern und Jugendlichen ist zu beachten.

=== Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln ===
Milnacipran wird nicht über das [[Cytochrom P450]] der Leber abgebaut und hat mit keinem der CYP-Systeme klinisch signifikante Wechselwirkungen. Die Plasmaspiegel gleichzeitig eingenommener Medikamente werden durch Milnacipran nicht verändert. Auch Wechselwirkungen mit Alkohol sind nicht bekannt.<ref name="Puozzo" />

=== Nebenwirkungen ===
Die häufigsten Nebenwirkungen sind (wie bei anderen Antidepressiva): Übelkeit/Erbrechen, Kopfschmerzen, Verstopfung, Schwindel, Flush, Schwitzen, erhöhte Herzfrequenz ggfs. mit Extraschlägen (Palpitationen), trockener Mund und Erhöhung des Blutdrucks. Das Medikament kann bei Männern zu Hodenschmerzen und zur Erektilen Dysfunktion bzw. Ejakulationsstörungen führen. Eine Dysurie kommt bei Milnacipran signifikant häufiger als bei vergleichbaren Präparaten vor.<ref>{{Literatur |Autor=S. A. Montgomery, J. F. Prost, A. Solles, M. Briley |Titel=Efficacy and tolerability of milnacipran: an overview |Sammelwerk=International Clinical Psychopharmacology |Band=11 |Datum=1996-09 |Seiten=47 |DOI=10.1097/00004850-199609004-00007}}</ref>

Das Medikament hat im Vergleich (z. B. mit Trizyklika) eher eine geringe sedative Wirkung bzw. wirkt insgesamt eher anregend. Die Einnahme der zweiten Dosis sollte spätestens um 15 Uhr erfolgen, um Schlafstörungen zu vermeiden. Es gibt Studien, die darauf hindeuten, dass Milnacipran anders als andere Antidepressiva keinen aktivierenden Effekt im Hinblick auf ein Suizid-Risiko am Anfang der Therapie hat.<ref>{{Literatur |Autor=Avedisova |Titel=Effect of milnacipran on suicidality in patients with mild to moderate depressive disorder |Sammelwerk=Neuropsychiatric Disease and Treatment |Datum=2009-07 |Seiten=415 |Online=http://www.dovepress.com/effect-of-milnacipran-on-suicidality-in-patients-with-mild-to-moderate-peer-reviewed-article-NDT |Abruf=2024-07-25 |DOI=10.2147/NDT.S5467 |PMC=2732008 |PMID=19721721}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Mike Briley, Gitoh, Kirino E |Titel=Rapid improvement of depressive symptoms in suicide attempters following treatment with milnacipran and tricyclic antidepressants – a case series |Sammelwerk=Neuropsychiatric Disease and Treatment |Datum=2011-12 |Seiten=723 |Online=http://www.dovepress.com/rapid-improvement-of-depressive-symptoms-in-suicide-attempters-followi-peer-reviewed-article-NDT |Abruf=2024-07-25 |DOI=10.2147/NDT.S27718 |PMC=3255999 |PMID=22247614}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=S. A. Montgomery, J. F. Prost, A. Solles, M. Briley |Titel=Efficacy and tolerability of milnacipran: an overview |Sammelwerk=International Clinical Psychopharmacology |Band=11 |Datum=1996-09 |DOI=10.1097/00004850-199609004-00007}}</ref>

=== Pharmakokinetik ===
Milnacipran wird nach oraler Einnahme gut resorbiert. Die [[Bioverfügbarkeit]] beträgt circa 85 % und wird durch die Nahrungsaufnahme nicht beeinträchtigt. Die Plasmaspitzenkonzentration wird bei oraler Einnahme etwa nach zwei Stunden erreicht und beträgt ca. 120 ng/ml nach einer einmaligen Gabe von 50 mg. Die Konzentrationen steigen proportional zur Dosis bis zu 200 mg pro Gabe.
Die [[Proteinbindung|Plasmaproteinbindung]] ist gering (13 %) und ist nicht sättigbar. Das [[Verteilungsvolumen]] von Milnacipran beträgt etwa 5 l/kg mit einer Gesamtclearance von ca. 40 l/h. Renale und nichtrenale [[Clearance (Medizin)|Clearance]] sind äquivalent.
Der [[Stoffwechsel|Metabolismus]] von Milnacipran beschränkt sich im Wesentlichen auf eine Glucuronsäure-Konjugation. Sehr geringe Konzentrationen aktiver Metaboliten ohne klinische Relevanz wurden nachgewiesen. Die [[Plasmahalbwertszeit]] beträgt etwa 8 Stunden. Die Ausscheidung erfolgt im Wesentlichen über die [[Niere]] (90 % der verabreichten Dosis) mit einer tubulären Sekretion des unveränderten Produkts. Nach wiederholter Gabe ist Milnacipran zwei bis drei Tage nach Beendigung der Behandlung vollständig ausgeschieden.
Eine [[Leberinsuffizienz]] verursacht keine signifikante Änderung der pharmakokinetischen Eigenschaften des Wirkstoffes.<ref name="PuozzoC1">{{Literatur |Autor=C. Puozzo, H. Albin, G. Vinçon, D. Deprez, J. M. Raymond, M. Amouretti |Titel=Pharmacokinetics of milnacipran in liver impairment |Sammelwerk=[[European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics]] |Band=Vol. 23 |Nummer=2 |Datum=1998 |Seiten=273–279 |PMID=9725493}}</ref> Milnacipran ist bei Patienten mit [[Niereninsuffizienz]] mit Vorsicht einzusetzen – die Dosierung muss gegebenenfalls aufgrund einer verlängerten [[Eliminationshalbwertszeit]] verringert werden.<ref name="PuozzoC">{{Literatur |Autor=C. Puozzo et al. |Titel=Pharmacokinetics of milnacipran in renal impairment |Sammelwerk=European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics |Band=23 |Nummer=2 |Datum=1998 |Seiten=280–286 |DOI=10.1007/bf03189352 |PMID=9725494}}</ref>

Levomilnacipran, ein Enantiomer von Milnacipran, wird in Studien als möglicher Inhibitor von [[BACE1|BACE 1]], einem Protein, welches Vorstufen von [[Beta-Amyloid]]en spalten kann, angesehen.<ref>{{Literatur |Autor=Syed Mohd Danish Rizvi, Sibhghatulla Shaikh, Mahiuddin Khan, Deboshree Biswas, Nida Hameed, Shazi Shakil |Titel=Fetzima (levomilnacipran), a Drug for Major Depressive Disorder as a Dual Inhibitor for Human Serotonin Transporters and Beta-Site Amyloid Precursor Protein Cleaving Enzyme-1 |Sammelwerk=CNS & Neurological Disorders - Drug Targets |Band=13 |Nummer=8 |Datum=2014 |Seiten=1427–1431 |Online=https://www.eurekaselect.com/article/63003 |Abruf=2024-07-25 |DOI=10.2174/1871527313666141023145703}}</ref><ref>{{Literatur |Autor=Kelly Willemijn Menting, Jurgen A. H. R. Claassen |Titel=Î²-secretase inhibitor; a promising novel therapeutic drug in Alzheimerâ€™s disease |Sammelwerk=Frontiers in Aging Neuroscience |Band=6 |Datum=2014-07-21 |DOI=10.3389/fnagi.2014.00165 |PMC=4104928 |PMID=25100992}}</ref>

== Stereoisomerie ==
[[Datei:Milnacipran Four Stereoisomers Structural Formulae.png|mini|links|300px|Vier Isomere von 2-(Aminomethyl)-''N'',''N''-diethyl-1-phenyl-cyclopropancarbamid: (1''R'',2''S'')-Isomer (links oben), (1''S'',2''R'')-Isomer (rechts oben), (1''R'',2''R'')-Isomer (links unten) und (1''S'',2''S'')-Isomer (rechts unten)]]

2-(Aminomethyl)-''N'',''N''-diethyl-1-phenyl cyclopropancarbamid enthält zwei [[Stereozentrum|Stereozentren]]. Somit existieren die folgenden vier Formen:
* (1''R'',2''S'')-[[Isomer]]
* (1''S'',2''R'')-Isomer
* (1''R'',2''R'')-Isomer
* (1''S'',2''S'')-Isomer

Der Arzneistoff Milnacipran ist ein [[Racemat]] (1:1-Gemisch) aus dem (1''R'',2''S'')-Isomer und dem (1''S'',2''R'')-Isomer.<ref name="MerckIndex" /> Das (1''R'',2''R'')-Isomer und das (1''S'',2''S'')-Isomer besitzen keine praktische Bedeutung.

== Handelsnamen ==
; [[Monopräparat]]e
Ixel (A), Savella (USA), Toledomin (Japan), Joncia (Australien), Tivanyl (Mexiko), Dalcipran (Chile), Milna-neurax (D)

== Literatur ==
* {{Literatur
|Autor=Zofia Rogóż et al.
|Titel=Effect of repeated treatment with milnacipran on the central dopaminergic system.
|Sammelwerk=Polish Journal of Pharmacology
|Band=52
|Nummer=2
|Datum=2000
|Seiten=83–92
|Sprache=en
|PMID=10949109}}
* {{Literatur
|Autor=Stephen M. Stahl et al.
|Titel=SNRIs: their pharmacology, clinical efficacy, and tolerability in comparison with other classes of antidepressants.
|Sammelwerk=Cns Spectrums
|Band=10
|Nummer=9
|Datum=2005
|Seiten=732–747
|Sprache=en
|DOI=10.1017/s1092852900019726
|PMID=16142213}}

== Weblinks ==
* {{EPAR}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Cyclopropan]]
[[Kategorie:Carbonsäureamid]]
[[Kategorie:N,N-Dialkylamid]]
[[Kategorie:Antidepressivum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Synthetische psychotrope Substanz]]
[[Kategorie:Phenylsubstituiertes Cycloalkan]]
[[Kategorie:Psychotroper Wirkstoff]]

Milnacipran - Versionsgeschichte

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