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{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Mifamurtide.svg|300px|Struktur von Mifamurtid]]
| Freiname = Mifamurtid
| Summenformel = C59H109N6O19P (Mifamurtid)
| CAS = * {{CASRN|83461-56-7}} (Mifamurtid)
* {{CASRN|838853-48-8|KeinCASLink=1|Q0}} (Mifamurtid-[[Natriumsalz]]·x H2O)
| EG-Nummer =
| ECHA-ID =
| PubChem = 23725094
| ChemSpider = 9847332
| ATC-Code = {{ATC|L03|AX15}}
| DrugBank =
| Wirkstoffgruppe = [[Immunstimulans]]
| Wirkmechanismus =
| Molare Masse = 1237,50 [[Gramm|g]]·[[mol]]−1
| Dichte =
| Schmelzpunkt =
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| Dampfdruck =
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| Quelle GHS-Kz = NV
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|/}}
| GHS-Signalwort =
| H = {{H-Sätze|/}}
| EUH = {{EUH-Sätze|/}}
| P = {{P-Sätze|/}}
| Quelle P =
| MAK =
}}

'''Mifamurtid''' (Handelsname Mepact®; Hersteller [[Takeda Pharmaceutical Company]]) ist ein [[Arzneistoff]], der zur Behandlung von [[Osteosarkom]]en, einer seltenen bösartigen [[Knochentumor]]erkrankung, bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen eingesetzt werden soll.<ref>Frampton JE. ''Mifamurtide: a review of its use in the treatment of osteosarcoma.'' In: ''Paediatr Drugs'' 2010; 12: 141–153, PMID 20481644.</ref><ref>Ando K et al. ''Mifamurtide for the treatment of nonmetastatic osteosarcoma.'' In: ''[[Expert Opin Pharmacother]]''. 2011; 12: 285–292, PMID 21226638.</ref> Mifamurtid wurde als ein [[Orphan-Arzneimittel]] eingestuft und 2009 von der [[Europäische Kommission|Europäischen Kommission]] zur Therapie zugelassen.<ref name="EMEA">Zusammenfassung des Europäischen Öffentlichen Beurteilungsberichts (EPAR) für Mepact (Mifamurtid). [http://www.ema.europa.eu/docs/de_DE/document_library/EPAR_-_Summary_for_the_public/human/000802/WC500026562.pdf online] (pdf; 132 kB).</ref>

== Geschichte ==
Mifamurtid wurde in den frühen 1980er Jahren von [[Ciba-Geigy]] für die Anwendung in der Tumortherapie entwickelt. Nach ersten [[Klinische Studie|klinischen Studien]] wurden in den 1990er Jahren die Rechte an [[Jenner Biotherapies]] verkauft. Nachdem Mifamurtid 2001 den Status eines Orphan-Arzneimittels von der US-amerikanischen [[Food and Drug Administration]] (FDA) zugesprochen bekommen hatte, erwarb [[IDM Pharma]] die Rechte an Mifamurtid und entwickelte es weiter. 2004 erkannte auch die [[Europäische Arzneimittelagentur]] Mifamurtid den Orphan-Arzneimittel-Status zu.<ref name="pmid18298131">{{cite journal |date=2008 |title=Mifamurtide: CGP 19835, CGP 19835A, L-MTP-PE, liposomal MTP-PE, MLV 19835A, MTP-PE, muramyltripeptide phosphatidylethanolamine |journal=Drugs R D |volume=9 |issue=2 |pages=131–5 |pmid=18298131 |language=en}}</ref> Nach einem gescheiterten Zulassungsantrag in den USA 2007 erteilte 2009 die Europäische Kommission dem Unternehmen [[IDM Pharma SAS]] eine Genehmigung für das Inverkehrbringen von Mifamurtid (Handelsname: Mepact) in der Europäischen Union. Im gleichen Jahr wurde IDM Pharma und Mepact von dem pharmazeutischen Unternehmen Takeda übernommen.

== Klinische Angaben ==
=== Anwendungsgebiete (Indikationen) ===
Mifamurtid ist zur Behandlung von Osteosarkomen bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen zugelassen. Für Patienten mit einem Alter von über 30 Jahren liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor.<ref name="EMEA"/>

=== Klinische Studien ===
Mifamurtid wurde u. a. im Rahmen einer Phase-III-Studie untersucht, an der 678 Patienten im Alter von ein bis 31 Jahren mit hochmalignem, nicht metastasiertem Osteosarkom teilnahmen. Nach der chirurgischen Entfernung des Tumors erhielten alle Patienten eine adjuvante Chemotherapie in verschiedenen Kombinationen. Die Hälfte der Patienten wurden zusätzlich mit dem Immunmodulator Mifamurtid behandelt: Unter der Therapie mit Mifamurtid überlebten 68 % der Patienten (231 von 338), ohne dass die Krankheit wiederkehrte. Die entsprechende Zahl bei den Patienten, die kein Mifamurtid erhielten, lag bei 61 % (207 von 340). Im Vergleich zur Therapie ohne Mifamurtid verringerte die Behandlung mit Mifamurtid das Sterberisiko um 28 %.<ref name="EMEA"/>

=== Gegenanzeigen (Kontraindikationen) ===
Außer einer bekannten Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff gelten eine gleichzeitige Behandlung mit [[Ciclosporin]] und anderen [[Calcineurin-Inhibitor]]en sowie eine Behandlung mit hochdosierten [[Nichtsteroidales Antirheumatikum|nichtsteroidalen Antirheumatika]] als [[Kontraindikation]].<ref name="EMEA"/>

=== Wechselwirkungen ===
Hochdosierte nichtsteroidale Antirheumatika hemmen die Wirkung von Mifamurtid auf die [[Makrophage]]n. Auch eine längerfristige Anwendung von immunsupprimierenden [[Glucocorticoide]]n hemmt die anregende Wirkung von Mifamurtid auf das Immunsystem. Ciclosporin und andere Calcineurin-Inhibitoren können zumindest theoretisch die Funktion der Milzmakrophagen und mononukleären Phagozyten beeinflussen. Lipophile Arzneistoffe, wie beispielsweise [[Doxorubicin]], sollen zeitlich getrennt verabreicht werden. Dem gegenüber zeigt Mifamurtid keine Wechselwirkungen mit dem [[Cytochrom P450|Cytochrom-P450]]-Enzymsystem. Ebenso konnten keine Interaktionen mit [[Cisplatin]], [[Ifosfamid]] und hochdosiertem [[Methotrexat]] nachgewiesen werden.<ref name="EMEA"/>

=== Unerwünschte Arzneimittelwirkungen ===
Mifamurtid zeigt charakteristische [[Nebenwirkung]]en von Arzneistoffen in der aktiven [[Immuntherapie]]. Nahezu alle Patienten (ca. 90 %) litten unter [[Fieber]] und [[Schüttelfrost]]. Zu den häufigsten Nebenwirkungen, die etwa 50 % der Patienten betreffen, zählen Übelkeit, [[Erbrechen]], Müdigkeit, [[Tachykardie]] und [[Kopfschmerz]]en. Sehr häufig (>10 %) treten auch [[Dyspnoe]], [[Husten]], [[Schweiß|Schwitzen]], [[Hypertonie]], [[Hypotonie]], [[Vertigo|Schwindel]], Durchfall, Verstopfungen, Appetitlosigkeit, Bauchschmerzen, Rücken-, Gelenk- und Muskelschmerzen auf.<ref name="EMEA"/>

== Pharmakologie ==
=== Pharmakodynamik ===
Die tumorhemmende Wirkung von Mifamurtid beruht auf einer Aktivierung von [[Monozyt]]en und [[Makrophage]]n.<ref name="EMEA"/> Als ein vollsynthetisches Analogon des [[Muramyldipeptid]]s, dem kleinsten natürlich vorkommenden immunstimulierenden Bestandteil der Zellwand von [[Mycobakterien]], hat Mifamurtid vergleichbare [[Immunstimulans|immunstimulierende]] Eigenschaften und simuliert eine bakterielle Infektion. Seine [[Immunstimulans|immunstimulierende Wirkung]] basiert auf der Interaktion mit [[NOD2]], einem [[Rezeptor (Biochemie)|Rezeptor]], der hauptsächlich auf Monozyten, [[Dendritische Zelle|dendritischen Zellen]] und Makrophagen vorkommt. Diese Interaktion führt zu einer vermehrten Bildung und Freisetzung von [[Zytokin]]en und [[Adhäsionsmolekül]]en, wie [[TNF-α]], [[Interleukin-1]], [[Interleukin-6]], [[Interleukin-8]], [[Interleukin-12]], [[Lymphozytenfunktionsassoziiertes Antigen-1]] und [[ICAM-1]] und zu einer Aktivierung weißer Blutzellen. Diese sind in der Lage, zumindest ''in vitro'' Tumorzellen anzugreifen. Der genaue tumorhemmende Mechanismus ''in vivo'' ist noch nicht bekannt.<ref name="EMEA"/>

=== Pharmakokinetik ===
Nach Infusion des in [[liposom]]aler Form verabreichten Mifamurtids wird der Arzneistoff rasch innerhalb weniger Minuten aus dem Plasma entfernt und in der [[Leber]], der [[Milz]], dem [[Nasenrachen]] und der [[Schilddrüse]] angereichert. Seine terminale [[Halbwertzeit]] beträgt etwa 18 Stunden. Kumulationseffekte nach einer zweiten Behandlung nach 11 bis 12 Wochen konnten nicht beobachtet werden.<ref name="EMEA"/>

== Chemie ==
[[Datei:Mifamurtide synthesis.png|mini|300px|Synthese von Mifamurtid]]
=== Chemische Eigenschaften ===
Mifamurtid ist ein sehr lipophiler Arzneistoff, der kaum wasserlöslich ist. Als ein [[Phospholipid]] reichert sich in der [[Lipiddoppelschicht]] der Liposomen, die als Vehikel verwendet werden, an.<ref>{{cite journal |author=Fidler IJ ''et al.'' |date=1982 |title=Efficacy of liposomes containing a lipophilic muramyl dipeptide derivative for activating the tumoricidal properties of alveolar macrophages in vivo |journal=J. Biol. Response Modif. |volume=1 |pages=43–55 |language=en}}</ref>

=== Synthese ===
Für die Herstellung von Mifamurtid wurden zwei Methoden beschrieben. Die erste beruht auf der [[Veresterung]] von ''N''-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutaminyl-L-alanin mit [[N-Hydroxysuccinimid|''N''-Hydroxysuccinimid]] und einer anschließenden [[Kondensationsreaktion]] mit 2-Aminoethyl-2,3-dipalmitoylglycerylphosphorsäure.<ref>{{cite journal |author=Prous JR, Castaner J |date=1989 |title=ENV 2-3/MTP-PE |journal=Drugs Fut. |volume=14 |issue=3 |pages=220 |language=en}}</ref> Die zweite Synthesevariante geht von ''N''-Acetylmuramyl-L-alanyl-D-isoglutamin und einer Umsetzung mit L-Alanyl-2-aminoethyl-2,3-dipalmitoylglycerylphosphorsäure nach Aktivierung mit Hydroxysuccinylimin aus.<ref>{{cite journal |author=Brundish DE, Wade R |date=1985 |title=Synthesis of N-[2-3H]acetyl-D-muramyl-L-alanyl-D-iso-glutaminyl-L-alanyl-2-(1',2'-dipalmitoyl-sn-glycero-3'-phosphoryl)ethylamide of high specific radioactivity. |journal=J Label Compd Radiopharm |volume=22 |issue=1 |pages=29–35 |language=en}}</ref>

== Weblinks ==
* {{EPAR}}

== Einzelnachweise ==
<references />

{{Gesundheitshinweis}}

[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Orphan-Arzneimittel]]
[[Kategorie:Phosphorsäureester]]
[[Kategorie:Alkansäureester]]
[[Kategorie:Propansäureamid]]
[[Kategorie:Dihydroxyoxan]]
[[Kategorie:Acetamid]]
[[Kategorie:Alkansäureamid]]
[[Kategorie:Hydroxymethyloxan]]
[[Kategorie:Glycerinester]]

Mifamurtid - Versionsgeschichte

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