imported>Coronium: /* Einzelnachweise */ Vorlage Patent: Origanaldokument zu Patent nun bei Espacenet verfügbar

2026-04-07T17:54:54Z

Einzelnachweise: Vorlage Patent: Origanaldokument zu Patent nun bei Espacenet verfügbar

Neue Seite

{{Infobox Chemikalie
| Strukturformel = [[Datei:Mianserin Structural Formulae.png|120px|Struktur von Mianserin]]
| Strukturhinweis = 1:1-Gemisch aus (''R'')-Isomer (oben) und (''S'')-Isomer (unten)
| Freiname = Mianserin
| Andere Namen = (''RS'')-2-Methyl-1,2,3,4,10,14b-hexahydrodibenzo[''c,f'']pyrazino[1,2-''a'']azepin
| Summenformel = C18H20N2
| CAS =
* {{CASRN|24219-97-4}} (Mianserin)
* {{CASRN|21535-47-7|Q27114695}} (Mianserin·[[Hydrochlorid]])
| EG-Nummer = 246-088-6
| ECHA-ID = 100.041.884
| PubChem = 4184
| ChemSpider = 4040
| ATC-Code = {{ATC|N06|AX03}}
| DrugBank = DB06148
| Wirkstoffgruppe = [[Antidepressivum]]
| Wirkmechanismus =
| Beschreibung =
| Molare Masse = 264,36 g·[[mol]]−1
| Aggregat = fest
| Dichte =
| Schmelzpunkt = 282–284 [[Grad Celsius|°C]] (Mianserin·Hydrochlorid)<ref name="MERCK Index">''The [[Merck Index]]: An Encyclopedia of Chemicals, Drugs, and Biologicals''. 14. Auflage. Merck & Co., Whitehouse Station NJ 2006, ISBN 978-0-911910-00-1, S. 1064.</ref>
| Siedepunkt =
| Dampfdruck =
| pKs =
| Löslichkeit =
| Quelle GHS-Kz = <ref name="Sigma">{{Sigma-Aldrich|SIGMA|M2525|Name=Mianserin hydrochloride|Abruf=2011-04-10}}</ref>
| GHS-Piktogramme = {{GHS-Piktogramme-klein|07}}
| GHS-Signalwort = Achtung
| H = {{H-Sätze|302}}
| EUH = {{EUH-Sätze|-}}
| P = {{P-Sätze|-}}
| Quelle P = <ref name="Sigma" />
| MAK =
| ToxDaten = * {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=365 mg·kg−1 |Bezeichnung= |Quelle=<ref name="RÖMPP Online">{{RömppOnline|ID=RD-13-02178|Name=Mianserin|Abruf=2014-05-30}}</ref> }}
* {{ToxDaten |Typ=LD50 |Organismus=Maus |Applikationsart=oral |Wert=224 mg·kg−1 |Bezeichnung=Hydrochlorid |Quelle=<ref name="RÖMPP Online" /> }}
}}

'''Mianserin''' ist – wie das [[Analogon (Chemie)|Analogon]] [[Mirtazapin]] – ein [[Arzneistoff]] aus der Gruppe der [[Tetrazyklische Antidepressiva|tetrazyklischen Antidepressiva]].

== Geschichte ==
Während die älteren tetrazyklischen Substanzen – außer Mianserin selbst v. a. noch das [[Maprotilin]] – im Vergleich zu den [[Trizyklische Antidepressiva|Trizyklika]] keinen nennenswerten Fortschritt in Verträglichkeit und Effizienz darstellten, wurde die neuere Mianserin-Variante Mirtazapin als Vertreter eines eigenen Wirktyps ([[NaSSA]]) bezeichnet. Das sehr ähnlich wirkende Mianserin zählt inzwischen ebenfalls zu dieser Gruppe. Mianserin wurde 1967 von Organon patentiert<ref name="DE1695556" /> und wurde in Deutschland 1975 als ''Tolvin'' und in der Schweiz und Österreich als ''Tolvon'' zugelassen, es existieren zahlreiche [[Generikum|Generika]].

== Wirkung ==
Die Wirkung von Mianserin ist initial meist dämpfend. Die [[Indikation]]en entsprechen weitgehend denen der trizyklischen Antidepressiva vom [[Imipramin]]-Typ.
Die mittlere Tages[[dosis]] liegt bei 30–90 mg. Wegen der möglichen Schadeffekte sollte während der Einnahme regelmäßig das [[Blutbild]] untersucht werden. Die Halbwertszeit von Mianserin beträgt 17 Stunden.<ref>Volkhard Kurowski: ''Intoxikationen.'' In: Jörg Braun, Roland Preuss (Hrsg.): ''Klinikleitfaden Intensivmedizin.'' 9. Auflage. Elsevier, München 2016, ISBN 978-3-437-23763-8, S. 673–706, hier: S. 684 (''Tetrazyklische Antidepressiva'').</ref> Bei [[Influenza|grippeähnlichen]] [[Symptom]]en (vgl. [[Agranulozytose]]) ist das [[Medikament]] ''sofort abzusetzen''.

Bei einem Versuch, bei dem eine Vielzahl von Substanzen auf lebensverlängernde Wirkung bei Fadenwürmern getestet wurde, fiel Mianserin auf.<ref name="Petrascheck" />

== Gegenanzeigen und Warnhinweise ==
Im Gegensatz zu anderen Antidepressiva eignet sich Mianserin nicht zur Behandlung des [[Neuropathie|neuropathischen]] Schmerzes. Die [[Vegetatives Nervensystem|vegetativen]] [[Nebenwirkung]]en sind etwas geringer ausgeprägt als bei den meisten Trizyklika, allerdings hat Mianserin ein [[Risiko]] ''lebensbedrohlicher'' Störwirkungen ([[Blut]]<nowiki />bildungsstörungen, darunter [[Agranulozytose]]; weitere [[Knochenmark]]<nowiki />schäden), wodurch es in der Regel nicht zu den Erstwahlmitteln bei [[Depression]] zählt.

== Chemie ==
=== Stereoisomerie ===
Mianserin wird als [[Racemat]] [1:1-Gemisch der (''S'')-Form und der (''R'')-Form] eingesetzt, obwohl die (''S'')-Form die pharmakologisch aktivere ist.<ref name="BrJ15269" /> Eine [[Racematspaltung]] mittels (+)- oder [[P-Ditoluoylweinsäure|(–)-''p''-Ditoluoylweinsäure]]<ref>{{Substanzinfo|Name=p-Ditoluoylweinsäure |CAS=32634-66-5 |EG-Nummer=251-131-7 |ECHA-ID=100.046.468 |ZVG= |PubChem=3037000 |ChemSpider=87601 |Wikidata=Q72469493 }}</ref> wird beschrieben.<ref>{{Patent| Land=WO| V-Nr=9916769| Code=A1| Typ=Patentanmeldung| Titel=Resolution of optically-active compounds| A-Datum=1998-09-25| V-Datum=1999-04-08| Anmelder=Monash University, Polychip Pharmaceuticals Pty| Erfinder=William Roy, Kamani Rupika Subasinghe}}</ref>

=== Synthese ===
Einen Überblick der Synthese von Mianserin ist in einem Nachschlagewerk beschrieben.<ref name="Kleemann-Engel" /> Auch bei der Erstanmeldung durch die Firma Organon<ref name="DE1695556" /> wurden mehrere Synthesemöglichkeiten vorgeschlagen. Zwei Strategien zum Aufbau des tricyclischen Dibenzoazepins haben sich durchgesetzt und werden angewendet:

==== Aufbau des 7-Ringes aus 2-Benzylanilin ====
Der Weg über [[2-Benzylanilin]] (1)<ref>{{Substanzinfo|Name=2-Benzylanilin |CAS=28059-64-5 |EG-Nummer=248-806-3 |ECHA-ID=100.044.355 |ZVG= |PubChem=119805 |ChemSpider=106974 |Wikidata=Q72440687 }}</ref> wurde vom Erfinder<ref name="DE1695556" /> verfolgt und wird auch in der älteren Literatur zitiert.<ref name="JMedChem1335" /> Das Dibenzoazepin wird über ein [[Imidchloride|Imidchlorid]] (4) aus dem entsprechenden Chloracetanilid (3) mit [[Phosphoroxychlorid]] aufgebaut. Der [[Piperazin]]ring des tetracyclischen Ringsystems von Mianserin wird aus dem durch Umsetzung mit [[Methylamin]] entstandenem 1,2-[[Diamin]] (5) mittels [[Oxalsäurediethylester]] (6) und anschließender [[Reduktion (Chemie)|Reduktion]] der Piperazindion-Zwischenstufe (7) mit [[Diboran]] zum Zielmolekül (8) geschlossen. Diese aufwendige aber selektive Piperazinsynthese wird weiterhin angewandt.<ref name="CZ531820" />
<blockquote>[[Datei:Synthesis Mianserin 3.svg|rahmenlos|hochkant=2.5|Synthese von Mianserin via Benzylanilin]] Synthese von Mianserin via Benzylanilin</blockquote>
Alternativ kann der Piperazinring mittels [[Karzinogen|hochcanerogenem]] [[1,2-Dibromethan]] aufgebaut werden.<ref>{{Patent| Land=US| V-Nr=4217452| Code=A| Titel=Synthesis for the preparation of tetracyclic compounds| A-Datum=1976-12-27| V-Datum=1980-08-12| Anmelder=Akzona Inc| Erfinder=Jacques Olivie}}</ref> 2-Benzylanilin stellt auch das Ausgangsmaterial für die chirale Synthese von Mianserin dar, die 2015 veröffentlicht wurde.<ref name="BJOC111509" /> Anstelle von Methylamin wird [[Phthalimid]] eingesetzt und das erhaltene [[Dibenzazepine|Dibenzazepin]] [[Chiralität (Chemie)|chiral]] [[Hydrierung|hydriert]].
==== Aufbau des 7-Ringes durch Einführung der Methylengruppe ====
Diese Möglichkeit zum Aufbau des 7-Ringes mittels [[2-Aminobenzylalkohol]] wird in der neueren Patentliteratur beschrieben. Bereits 1975 wurde von [[Akzo]], bis 2007 das Mutterunternehmen von [[Organon (Pharma)|Organon]], ein Verfahren zum Patent angemeldet,<ref>{{Patent| Land=DE| V-Nr=2505239| Code=C2| Titel=Verfahren zur Herstellung tetracyclischer Verbindungen| A-Datum=1975-02-07| V-Datum=1988-11-03| Anmelder=Akzo N.V.| Erfinder=Jacques Olivie}}</ref> bei dem der 7-Ring mittels 2-Aminobenzylalkohol (5) aufgebaut wurde. In nur vier Stufen wird Mianserin durch Umsetzung von [[Styroloxid]] (1) mit ''N''-Methylaminoethanol (2), nach anschließender Chlorierung zur Zwischenstufe (4), Umsetzung mit 2-Aminobenzylalkohol (5) zur Diphenylpiperazin-Zwischenstufe (6) und Ringschluss mit [[Polyphosphorsäure]] zum Mianserin (7) synthetisiert.
<blockquote>[[Datei:Synthesis Mianserin 1.svg|rahmenlos|hochkant=2.38|Synthese von Mianserin aus Styroloxid (ohne Schutzgruppen)]] Synthese von Mianserin aus Styroloxid (ohne Schutzgruppen)</blockquote>
1994 wird mit kleinen Änderungen dieser Weg nochmals beansprucht,<ref>{{Patent| Land=PL| V-Nr=175287| Code=B1| Titel=Method of obtaining 1,2,3,4,10,14b-hexahydro-2-methylodibenzo(c,f)-pyrasino-(1,2-a)-azepin| A-Datum=1994-05-30| V-Datum=1998-12-31| Anmelder=Instytut Farmaceutyczny| Erfinder=Maria K. Lypacewicz et al| Kommentar=Siehe auch Chem.Abstr. 130, 296 698 (1999)}}</ref> wobei das komplexe Reaktionsgemisch eine [[Chromatographie|chromatografische]] Aufarbeitung der Endstufe erforderlich macht. Wegen dieses Umstandes wurde 1993 ein Verfahren mit [[Schutzgruppe]]ntechnik angemeldet,<ref>{{Patent| Land=EP| V-Nr=0612745| Code=B1| Titel=Verfahren zur Herstellung von 1,2,3,4,10,14b-Hexahydro-2-methyl-dibenzo[c,f]pyrazino[1,2-a]azepin und seiner Salze| A-Datum=1994-01-25| V-Datum=1998-12-09| Anmelder=Heumann Pharma GmbH & Co| Erfinder=Lothar Kisielowski-Ruppert et al}}</ref> das analog dem bisherigen Weg, aber mit Benzylaminoethanol (2) startet und das Reinigungen der Zwischenstufen über Salzbildungen vorsieht. Die Debenzylierung des Zwischenprodukts der Formel (7) gelingt mit [[Chlorameisensäure-n-butylester]] (8) zum [[Carbamate|Carbamat]] der Formel (9), das zum Nor-Mianserin (10) verseift wird. Im letzten Schritt erfolgt eine reduktive Methylierung, wodurch ein reineres Produkt (11) als bei dem direkte Weg erhalten wird. Trotz der größeren Zahl der Zwischenstufen wird dieser Weg mit einer [[Leuckart-Wallach-Reaktion]] zur Endstufe Mianserin offenbar immer noch in Fernost gewählt.<ref>{{Patent| Land=CN| V-Nr=101544644| Code=B| Titel=Preparation method of mianserin hydrochloride| A-Datum=2009-05-05| V-Datum=2011-09-28| Anmelder=Shandong Kernel and Hall Pharmaceutical Industry Co Ltd| Erfinder=Zhao Zhenqiao| Kommentar=Siehe auch Chem.Abstr. 2009: 1 216 535.}}</ref>

<blockquote>[[Datei:Synthesis Mianserin 2.svg|rahmenlos|hochkant=2.95|Synthese von Mianserin aus Styroloxid (mit Schutzgruppen)]] Synthese von Mianserin aus Styroloxid (mit Schutzgruppen)</blockquote>
1990 wurde noch ein weiteres Verfahren angemeldet,<ref>{{Patent| Land=CH| V-Nr=678623| Code=A5| Titel=Procédé de préparation d'un composeé tétracyclique| A-Datum=1989-05-17| V-Datum=1991-10-15| Anmelder=Sochinaz Societe Chimique de Vionnaz S.A.| Erfinder=Akhtar Haider, Heinrich Bollinger, Alan Fischer}}</ref> bei dem das cancerogenverdächtige Edukt [[Styroloxid]] durch 2-Chlor-2-phenylacetylchlorid ersetzt wird, das nach analoger Umsetzung mit einem ''N''-Methylamin das entsprechende [[Carbonsäureamide|Amid]] liefert, das dann aber erst nach anschließender Reduktion den äquivalenten Baustein des Phenylaminoethanols ergibt.

== Einzelnachweise ==
<references>
<ref name="DE1695556">{{Patent| Land=DE| V-Nr=1695556| Code=C3| Titel=Verfahren zur Herstellung von Piperazinderivaten| A-Datum=1967-03-09| V-Datum=1981-06-25| Anmelder=Naamloze Vennootschap Organon| Erfinder=Willem Jacob van der Burg, Jacques Delobelle}}</ref>
<ref name="Petrascheck">
M. Petrascheck et al.: ''An antidepressant that extends lifespan in adult Caenorhabditis elegans.'' In: ''Nature'', Band 450, 2007, S. 553–556, PMID 18033297, [[doi:10.1038/nature05991]].
</ref>
<ref name="BrJ15269">
R.M.Pinder, A.M.L.Van Delft: ''The Potential Therapeutic Role of the Enantiomers And Metabolites Of Mianserin''. In: ''Br.J.clin.Pharmac.'', 15, 269S(1983), {{PMC|1427891}}
</ref>
<ref name="Kleemann-Engel">
[[Axel Kleemann]], Jürgen Engel, Bernd Kutscher, Dietmar Reichert: ''Pharmaceutical Substances''. 4. Auflage. 2 Bände. Thieme-Verlag, Stuttgart 2000, ISBN 978-1-58890-031-9.
</ref>
<ref name="JMedChem1335">
W J Van der Burg, I L Bonta, J Delobelle, C Ramon, B Vargaftig: ''Novel type of substituted piperazine with high antiserotonin potency''. In: ''J.Med.Chem.'', 13, 1970, 35, {{doi|10.1021/jm00295a010}}
</ref>
<ref name="CZ531820">
Hulinska Hana, Polivka Zdenek, Jilek Jiri et al.: ''Experimental antiulcer agents: N-substituted 2-(4-methyl-1-piperazinyl)acetamides as pirenzepine models and some related compounds''. In: ''Collect.Czech.Chem.Commun.'', 53, 1988, 1820. [http://cccc.uochb.cas.cz/53/8/1820/ cccc.uochb.cas.cz] Chem.Abstr.1989: 439 321
</ref>
<ref name="BJOC111509">
Piotr Roszkowski, Jan. K. Maurin, Zbigniew Czarnocki: ''The enantioselective synthesis of (S)-(+)-mianserin and (S)-(+)-epinastine''. In: ''[[Beilstein Journal of Organic Chemistry]]'', 11, 2015, 1509, [https://www.beilstein-journals.org/bjoc/articles/11/164 beilstein-journals.org]
</ref>
</references>

{{Gesundheitshinweis}}
[[Kategorie:Alphablocker]]
[[Kategorie:Dihydroazepin]]
[[Kategorie:Piperazin]]
[[Kategorie:Anelliertes Benzol]]
[[Kategorie:Antidepressivum]]
[[Kategorie:Arzneistoff]]
[[Kategorie:Synthetische psychotrope Substanz]]
[[Kategorie:Psychotroper Wirkstoff]]

Mianserin - Versionsgeschichte

imported>Coronium: /* Einzelnachweise */ Vorlage Patent: Origanaldokument zu Patent nun bei Espacenet verfügbar